專利名稱：用作殺菌劑的二氫噠嗪酮、噠嗪酮及其相關(guān)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的二氫噠嗪酮、噠嗪酮及其相關(guān)化合物，含有這些化合物的組合物以及應(yīng)用殺真菌有效量的這些化合物控制真菌的方法。
雖然已知許多不同類型的化合物被用作殺菌劑，尤其是農(nóng)用殺菌劑，但一直需求新的農(nóng)用殺菌劑，尤其是對水稻菌害有效的農(nóng)用殺菌劑的需求從未中斷。因此，本發(fā)明涉及一類噠嗪酮、二氫噠嗪酮及其相關(guān)化合物在控制農(nóng)業(yè)菌害，尤其是控制水稻菌害方面的應(yīng)用。
另外，雖然已知許多不同類型的化合物被用作人體殺菌劑，但仍然需要用于控制人體真菌疾病的新的無毒的、病原學(xué)上具有選擇性的化合物。因此，本發(fā)明也涉及應(yīng)用本發(fā)明化合物控制人體的真菌疾病。
用于本發(fā)明的化合物是具有下式的與噠嗪酮相關(guān)的化合物及其農(nóng)業(yè)上適用的鹽
其中A為-(CHR2)n-CHR7-Z-;
-CF2-CF2-Z-;
-(CHR2)n-O-Z;
-(CHR2)n-S-Z-;
-O-CHR7-Z-;
-CR2＝CR7-Z-;
-CR2＝N-Z-;
CHR2-CR7＝Y(jié)-;or-CR2＝CR2-Y＝;
D為CR8或氮原子;
Q為選自以下的芳香基團(tuán)
Z為羰基(C＝O)或硫代羰基(C＝S);
Y為被鹵素、烷氧基、炔硫基或三唑基取代的碳;
R1為烷基、羥烷基、氰烷基、酰肼基及其衍生物、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、苯基、苯基烷基、苯基羰基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、苯基鏈烯基、炔基鏈烯基、炔基、鹵代炔基、苯基炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基炔基、環(huán)烷基炔基、鏈烯基炔基、羥基炔基、烷氧基炔基、烷酰氧基炔基、甲酰基炔基、三烷基甲硅烷基炔基、三烷基錫炔基、鹵代鏈烯基炔基、羧基炔基或烷氧羰基炔基;
R2和R8各自為氫、(C1-C3)烷基、苯基、氰基或鹵素;
R7可為氫、(C1-C3)烷基、苯基、氰基或鹵素、炔基、炔基鏈烯基、二炔基、鹵代炔基和鏈烯基炔基;
R3和R6各自為氫、烷氧基或鹵素;
R4為氫、鹵素、烷氧基或硝基;
R5為氫、鹵素、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、苯基、苯氧基或氰基;或R2與R3一起共同形成(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基或羰基鍵;或R2與R7共同形成稠合的苯基或(C1-C3)環(huán)烷基環(huán);
X為氧(O)或硫(S);
n為0、1或2;
鹵素指溴、氟、氯和碘。
烷基的例子有(C1-C6)直鏈或帶支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丁基或叔丁基。羥烷基的例子有羥基(C1-C6)烷基，如1-羥基丙基或3-羥基丁基。氰烷基的例子有氰基(C1-C6)烷基，如氰甲基。酰肼基的例子有末端烷基酰肼，如乙酰肼，含有該R1取代基的一個具體化合物可為6-鹵代苯基-2-乙酰肼4，5-二氫噠嗪酮。非末端烷基酰肼可帶有有機(jī)基團(tuán)，其例子有6-鹵代苯基-2-〔N-乙酰肼-(N′-2，4-戊二酮-腙)〕-4，5-噠嗪酮或6-鹵代苯基-2-〔N-乙酰肼-(N′-鹵代苯基腙)〕-4，5-二氫噠嗪酮。具體的例子還可包括環(huán)合形式的化合物，如6-鹵代苯基-2-(烷基-1-吡唑?；鶃喖谆?-4，5-二氫噠嗪酮;6-鹵代苯基-2-(1，3，4-噁二嗪-2-酮-5-基-亞甲基)-4，5-二氫噠嗪酮;或6-鹵代苯基-2-〔2，3，4-噁二嗪-2-酮-3-(2′-炔基)-5-基-亞甲基〕-4，5-二氫噠嗪酮。這些環(huán)狀化合物的炔基取代基可包括2-戊炔基、2-丁炔基和3-鹵代-2-丙炔基?；衔锏睦佑?-(4-氯苯基)-2-(1，3，4-噁二嗪-2-酮-3-(3′-碘炔丙基)-5-基-亞甲基〕-4，5-二氫噠嗪酮。
雜環(huán)烷基的例子有6-鹵代苯基-2-(烷基-4-異噁唑基烷基)-4，5-二氫噠嗪酮。
環(huán)烷基烷基的例子有(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，如環(huán)丙基甲基。雜環(huán)烷基的例子有雜環(huán)(C1-C6)烷基，如2，3-環(huán)氧丙基或烷基-2-呋喃基亞甲基。苯烷基的例子有苯基(C1-C6)烷基，如芐基或3-氯芐基、鏈烯基的例子有(C3-C6)鏈烯基，如2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基或丙二烯基。鹵代鏈烯基的例子有鹵代(C3-C6)鏈烯基，如3-溴-2-丙烯基、3，3-二溴-2-丙烯基或4-溴-2-丁烯基。苯基鏈烯基的例子有苯基(C3-C6)鏈烯基，如3-苯基-2-丙烯基。炔基鏈烯基的例子有(C3-C6)炔基(C2-C6)鏈烯基，如3-(3-甲基-2-丙炔基)-2-丙烯基或3-乙炔基-2-丙烯基。炔基的例子有(C3-C10)炔基或二炔基，如2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-乙烯基-2-丙炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、5，5-二甲基-2-戊炔基、2-己炔基、戊-2，4-二炔基、2-辛炔基或2-癸炔基。鹵代炔基的例子有鹵代(C3-C6)炔基，如3-碘-2-丙炔基、4-氯-2-丁炔基、4-溴-2-丁炔基、4-氟-2-丁炔基、4，4-二氟-2-丁炔基、5-氟-2-戊炔基或4-氟-2-戊炔基。苯基炔基的例子有苯基(C3-C6)炔基，如3-苯基-2-丙炔基或3-(4-氯代苯基)-2-丙炔基。雜環(huán)炔基的例子有雜環(huán)(C3-C6)炔基，如3-(2-噻吩基)-2-丙炔基。環(huán)烷基炔基的例子有3-環(huán)己基-2-丙炔基或4-環(huán)己基-2-丁炔基。鏈烯基炔基的例子有(C3-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基，如3-(乙烯基)-2-丙炔基、3-(2-甲基乙烯基)-2-丙炔基或3-(2-丙烯基)-2-丙炔基。羥基炔基的例子有羥基(C3-C6)炔基，如5-羥基-2-戊炔基或4-羥基-2-戊炔基。烷氧基炔基的例子有(C1-C6)烷氧基(C3-C6)炔基，如4-甲氧基-2-戊炔基或4，4-二乙氧基-2-丁炔基。烷酰氧基炔基的例子有(C1-C6)烷酰氧基(C3-C6)炔基，如4-乙酰氧基-2-戊炔基。甲酰炔基的例子有甲?；?C3-C6)炔基，如3-甲?；?2-丙炔基。三烷基甲硅烷基炔基的例子有三(C1-C6)烷基甲硅烷基(C3-C6)炔基，如3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基。三烷基錫炔基的例子有三(C1-C6)烷基錫(C3-C6)炔基，如3-(三-正丁基錫)-2-丙炔基。鹵代鏈烯基炔基的例子有鹵代(C3-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基，如3-(1，2，2-三氟乙烯基)-2-丙炔基。羧基炔基的例子有羧基(C3-C6)炔基，如3-羧基-2-丙炔基。烷氧羰基炔基的例子有(C1-C6)烷氧羰基-(C3-C6)炔基，如3-(甲氧羰基)-2-丙炔基等。
R2和R3可一起共同形成(C1-C3)烷基、(C2-C3)亞烷基或羰基鍵，該鍵可以是一種比較簡單的直鏈鍵，例如在4，4a，5，6-四氫-8-鹵代〔h〕-噌啉-2-R′-3-酮或其5，6-二氫形式中的那樣。R2和R3也可以一起共同形成不同于簡單直鏈的(C1-C3)烷基、(C2-C3)亞烷基或羰基鍵，例如以8-R′-二氫苊并-〔1，2c〕噠嗪-9-酮為例子的稠合環(huán)結(jié)構(gòu)。
R2和R7可一起共同形成稠合的苯環(huán)。
術(shù)語“雜環(huán)”包括含有選自氧、硫或氮中一個雜原子的五員和六員芳環(huán)，該芳環(huán)為部分飽和的或飽和的環(huán)，或為含有直到10個原子的雙環(huán)。其例子包括噻吩基、環(huán)氧噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基等。
另外，本發(fā)明也提供了含有以上所述的本發(fā)明化合物的組合物。而且，用于本發(fā)明的許多化合物都是新的。這類新的化合物包括其中R1為炔基或取代炔基的化合物。
在本發(fā)明的具體實施方案中，具有以下結(jié)構(gòu)的化合物及其農(nóng)業(yè)上適用的鹽是有效的，
其中A為
-(CHR2)n-CHR7-Z-;
-CR2＝CR7-Z-;
-CR2＝N-Z-;
-CHR2-CR7＝Y(jié)-;or-CR2＝CR2-Y＝;
D為CR8或氮;
Q為選自以下的芳香基團(tuán)
Z為羰基(C＝O)或硫代羰基(C＝S);
Y為被鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)炔硫基或三唑基取代的碳;
其中R1為(C1-C6)直鏈或帶支鏈烷基、羥基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基烷基、(C1-C6)烷基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、苯基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C6)鏈烯基、鹵代(C3-C6)鏈烯基、苯基(C3-C6)鏈烯基、(C3-C6)炔基(C2-C6)鏈烯基、(C3-C10)炔基、(C4-C20)二炔基、鹵代(C3-C6)炔基、苯基(C3-C6)炔基、雜環(huán)(C3-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基(C3-C6)炔基、(C3-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基、羥基(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷酰氧基(C3-C6)炔基、甲?；?C3-C6)炔基、三-(C1-C6)烷基甲硅烷基(C3-C6)炔基、三(C1-C6)烷基錫(C3-C6)炔基、鹵代(C3-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基、羧基(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧羰基(C3-C6)炔基。
R7可為氫、(C1-C3)烷基、苯基、氰基、鹵素、(C3-C10)炔基、(C3-C6)炔基(C2-C6)鏈烯基、(C4-C20)二炔基、鹵代(C3-C6)炔基或(C3-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基;
R8為氫、(C1-C3)烷基、苯基、氰基或鹵素;
R3和R6各自為氫或鹵素;
R4為氫、鹵素、(C1-C6)烷氧基或硝基;
R5為氫、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷硫基、苯基、苯氧基或氰基;或R2與R3一起共同形成(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基或羰基鍵;或R2與R7一起共同形成稠合苯環(huán);
X為氧(O)或硫(S);和n為0、1或2;
在一更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明所用的化合物具有以下結(jié)構(gòu)式及其農(nóng)業(yè)上適用的鹽，
其中R1為(C1-C6)直鏈或帶支鏈的烷基、羥基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、苯基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C6)鏈烯基、鹵代(C3-C6)鏈烯基、苯基(C3-C6)鏈烯基、(C3-C6)炔基(C2-C6)鏈烯基、(C3-C10)炔基、(C4-C20)二炔基、鹵代(C3-C6)炔基、苯基(C3-C6)炔基、雜環(huán)(C3-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基(C3-C6)炔基、(C3-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基、羥基(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷酰氧基(C3-C6)炔基、甲?；?C3-C6)炔基、三(C1-C6)烷基甲硅烷基(C3-C6)炔基、三(C1-C6)烷基錫(C3-C6)炔基、鹵代(C3-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基、羧基(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧羰基(C3-C6)炔基。R2為氫或(C1-C6)烷基;
R3為氫、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;或R2與R3一起共同形成(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基或羰基鍵;
R4為氫、(C1-C6)烷基、鹵素或硝基;
R5為氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯氧基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、氰基、苯基、鹵代(C1-C6)烷氧基或鹵素;
R6為氫或鹵素;和R7為氫、(C1-C6)烷基、苯基或鹵素、(C3-C10)炔基、(C3-C6)炔基(C2-C6)鏈烯基、(C4-C20)二炔基、鹵代(C3-C6)炔基或(C3-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基。
更優(yōu)選的是其中各基團(tuán)定義如下的化合物R1為(C3-C10)炔基、(C3-C6)鏈烯基、(C3-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基或(C3-C6)炔基(C3-C6)鏈烯基;
R2為氫或(C1-C6)烷基;
R3為氫、鹵素或(C1-C6)烷氧基;
R2與R3一起共同形成(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基或羰基鍵;
R4為氫、鹵素或(C1-C6)烷基;
R5為氫、鹵素或鹵代(C1-C6)烷氧基;
R6為氫或氟;和R7為氫。
比前者更優(yōu)選的化合物是其中各基團(tuán)定義如下的化合物R1為2-戊炔基、2-己炔基、3-乙烯基-2-丙炔基、4-氟-2-戊炔基、5-氟-2-戊炔基或3-(1-丙烯基)-2-丙炔基，R2為氫，R3為氫，R2與R3一起共同形成(C1-C3)烷基鍵;R4為氫、甲基、氯或氟，R5為氯、氟、溴或三氟甲氧基，R6為氫或氟，R7為氫。
其中R1為2-戊炔基的優(yōu)選化合物是其中R2、R3、R6和R7為氫、R5為氯和R4為氫或氟的化合物。
另一優(yōu)選的化合物為下式化合物及其農(nóng)業(yè)上適用的鹽
其中R1為(C3-C6)炔基、(C2-C6)炔基(C3-C6)炔基、鹵代(C3-C6)炔基、(C2-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基或三-((C1-C6)烷基)(C3-C6)炔基;
R2為氫或鹵素;
R3為氫或(C1-C6)烷基;或R2與R3一起共同形成(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基或羰基鍵;
R4為氫、鹵素或(C1-C6)烷基;
R5為氫、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
R6為氫或鹵素，且R7為氫或鹵素。
該實施方案中更優(yōu)選的是各基團(tuán)如下的化合物R1為(C3-C6)炔基;
R2為氫或鹵素;
R2與R3一起共同形成(C1-C3)烷基鍵;
R3為氫或(C1-C6)烷基;
R4為氫、鹵素或(C1-C6)烷基;
R5為氫、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
R6為氫或氟;且R7為氫或氟。
比前者更優(yōu)選的是各基團(tuán)如下的化合物R1為2-戊炔基、4-氟-2-戊炔基、3-乙烯基-2-丙炔基或5-氟-2-戊炔基，R2為氫，R3為氫，R2與R3一起共同形成(C1-C3)烷基鍵;R4為氫、氟或氯，R5為氟、氯或溴，R6為氫，R7為氫。
優(yōu)選的是其中各基團(tuán)如下的化合物R1為戊炔基;R2、R3、R6和R7為氫;R4為氫或氟，R5為氯。
本發(fā)明方法中應(yīng)用的某些化合物是已知的并且是市售的。但是，以前并未公開它們對稻瘟病菌是有效的，因此也就沒有公開它們在本發(fā)明的方法中是有效的。這些化合物包括下面表Ⅰ中所列的化合物1-5。
本發(fā)明的二氫噠嗪酮化合物可通過兩步法由下式的芳基酮酸或酯制備
其中Q的定義同上述式Ⅰ，Ra為氫或烷基。將化合物Ⅱ與約相當(dāng)量的式Ⅱ肼或取代肼反應(yīng)，得到式Ⅳ化合物
Ⅲ
其中Rb為氫，
該反應(yīng)中適用的溶劑的例子包括醇類，如乙醇、正丙醇或正丁醇。該反應(yīng)通常在約大氣壓下于約-10℃至200℃進(jìn)行。溫度在約25℃-150℃較好，約50℃-125℃更好。
然后利用合適的烷基化劑(如甲磺酸炔基酯或鹵化炔)，通過常規(guī)的N-烷基化方法，例如在極性非質(zhì)子傳遞溶劑(如二甲基甲酰胺，DMF)中應(yīng)用氫化鈉或應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化劑(如四丁基硫酸氫銨)，使其中Rb為氫的式Ⅳ化合物烷基化，得到本發(fā)明所需的二氫噠嗪酮(其中Rb不是氫的式Ⅳ化合物)。該反應(yīng)通常在約-10℃至250℃范圍內(nèi)進(jìn)行，在約20℃至100℃進(jìn)行最好。
通過例如溴氧化法可將其中Rb為氫的式Ⅳ二氫噠嗪酮轉(zhuǎn)化為本發(fā)明相應(yīng)的噠嗪酮。該反應(yīng)通常在有機(jī)酸性溶劑(如乙酸)中于約0℃-150℃進(jìn)行。溫度范圍在約20℃-100℃較好，在約50℃-75℃最好。
起始芳基酮酸可從市場買到或通過文獻(xiàn)中已知的方法制備，如1)用琥珀酐對芳族化合物進(jìn)行弗瑞德-克來福特?；磻?yīng)，2)丙二酸酯縮合反應(yīng)(由丙二酸二-叔丁酯制備雙-(二-叔丁基-羧基)乙羧基乙烷，用芳族酰氯進(jìn)行酰化以及酮三酯的脫羧基反應(yīng))或3)克萊森縮合反應(yīng)。
該方法烷基化步驟中所用的甲磺酸炔酯和鹵化炔通常按照現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備，例如a)由市售醇制得
b)由市售醇制得
c)由炔丙基氯制得
其中R7為烷基、環(huán)烷基等，R為例如烷基。
另外，在烷基化步驟之后，可對炔基進(jìn)行修飾，例如通過用三氟化二乙氨基硫(DAST)、乙酸酐、醇/氯化氫處理而將氟、乙?；蛲檠趸拥饺不摩?碳原子上，或在二氯化雙(三苯膦)鈀、碘化銅(Ⅰ)和三乙胺存在下用鹵代烯烴進(jìn)行處理，將烯基加到炔基的α-碳原子上
可通過如下方法制備吡啶酮在堿存在下使2-芳基二烷基氨基丙烯醛(Ⅴ)和氰乙酰胺(Ⅵ)進(jìn)行環(huán)合，產(chǎn)生相應(yīng)的3-氰基-5-芳基-吡啶酮(Ⅶ)
然后將該產(chǎn)物水解和脫羧，得到吡啶酮(Ⅷ)
按照前面二氫噠嗪酮所述的方法將吡啶酮進(jìn)行烷基化，得到本發(fā)明的化合物。
適用于環(huán)合反應(yīng)的溶劑的例子包括醇類，如甲醇或乙醇。合適堿的例子包括甲醇鈉和乙醇鈉。該反應(yīng)通常在約大氣壓下于約25℃-250℃進(jìn)行，所使用的溫度范圍在約50℃-200℃較好，約100℃-150℃最好。
水解和脫羧步驟通常在大氣壓下于50℃-200℃(優(yōu)選100-150℃)在強(qiáng)酸(如85%H3PO4或濃硫酸)中進(jìn)行。
在酸存在下使2-芳基二烷基氨基丙烯醛(Ⅴ)與尿素環(huán)合，可制備本發(fā)明起始的嘧啶酮(Ⅸ)
優(yōu)選的酸是無機(jī)酸，如鹽酸。優(yōu)選的溶劑是極性溶劑，如乙醇等醇類。該反應(yīng)通常在大氣壓下于20-200℃，優(yōu)選50-150℃進(jìn)行。然后按照上述二氫噠嗪酮的方法進(jìn)行烷基化。
可按如下方法制備本發(fā)明起始的噁二嗪-2-酮(Ⅹ)，
K于0-150℃、優(yōu)選15-70℃，將α-羥基乙酰苯(Ⅺ)與肼基甲酸乙酯(Ⅻ)在極性溶劑(如乙醇等醇類)中反應(yīng)，得到化合物ⅩⅢ
然后在堿(如氫化鈉)存在下在極性溶劑(如乙醇等醇類)中使化合物ⅩⅢ環(huán)合，得到噁二嗪-2-酮(Ⅹ)。按照前面二氫噠嗪酮所述方法進(jìn)行烷基化，得到本發(fā)明的化合物。
起始噁二嗪-5-酮(ⅩⅣ)可按如下方法制備，
于0-150℃，優(yōu)選50-100℃，在非質(zhì)子傳遞溶劑(如二噁烷、四氫呋喃、甘醇二甲醚或其它聚醚)中，使取代苯甲酰肼(ⅩⅤ)與鹵代乙酰氯(ⅩⅥ)反應(yīng)，得到化合物ⅩⅦ，
然后將其在堿(如氫氧化鈉)存在下進(jìn)行環(huán)合，產(chǎn)生噁二嗪-5-酮(ⅩⅣ)。再按照前面二氫噠嗪酮所述方法進(jìn)行烷基化，得到本發(fā)明化合物。
起始的噻二嗪-2-酮(ⅩⅧ)可按下法制備，
于0-150℃，優(yōu)選50-100℃溫度下，在極性溶劑(如乙腈、二甲基甲酰胺或醇，優(yōu)選乙腈)中，使苯甲酰甲基鹵(ⅩⅨ)(優(yōu)選苯甲酰甲基溴)與烷氧基硫代羰基肼(ⅩⅩ)(如硫代肼甲酸甲酯)反應(yīng)，得到化合物ⅩⅧ，
按前面二氫噠嗪酮所述方法進(jìn)行烷基化，得到本發(fā)明化合物。
其中R8為氫或(C1-C6)烷基的起始的茚并噠嗪酮(ⅩⅪ)可按下法制備，
在堿(如氫化鈉)和非質(zhì)子傳遞溶劑(如二甲氧基乙烷)存在下，利用碳酸二甲酯等試劑使合適的2，3-二氫-1-茚酮(ⅩⅫ)羧甲基化，接著在堿(如氫化鈉)和非質(zhì)子傳遞溶劑(如二甲基甲酰胺)存在下用溴代乙酸乙酯等試劑進(jìn)行烷基化，得到二酯(ⅩⅩⅢ)，
然后按照常規(guī)方法，(在酸性水溶液中加熱較好，在鹽酸水溶液中回流最好)使二酯進(jìn)行脫羧和水解，得到相應(yīng)的酮酸(ⅩⅩⅣ)，
再按照前面二氫噠嗪酮所述方法使化合物ⅩⅩⅣ進(jìn)行環(huán)合和烷基化，得到本發(fā)明的化合物。
以下實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但無論如何不應(yīng)理解為是對本發(fā)明的限制。表Ⅰ-Ⅲ中列出了本發(fā)明化合物的例子。對于新的化合物，表Ⅳ列出了其元素分析結(jié)果，表Ⅴ列出了其質(zhì)子NMR數(shù)據(jù)。表Ⅴ之后敘述了用于說明的具體制備方法。
表Ⅰ
化合物號 R1R2R3R4R5R6R71. CH2C≡CCH3H H H Cl H H2. (CH2)3OH H H H OCH3H H3. CH2CH(OH)CH2CH3H H Cl Cl H H4. CH2CH(OH)CH2CH3H H H Cl H H5. (CH2)3OH H H Cl Cl H H6. CH2C≡CH H H H Cl H H7. (CH2)3CH3H H H Cl H H8. CH2CH=CHCH3H H H Cl H H9. CH2C≡CCH3H H H H H H10. CH2C6H5H H H Cl H H11. CH2C≡CCH3H H H OCH3H H12. CH2C≡CCH2CH3H H H Cl H H13. CH2C≡CCH3H H H F H H14. C6H5H H H Cl H H15. C(CH3)3H H H Cl H H16. C(=O)C6H5H H H Cl H H17. CH2C≡CC6H5H H H Cl H H18. CH2C≡CCH3H H H CH3H H19. CH2C≡CCH3H Cl H Cl H H20. CH2C≡CCH3H H F OCH3H H21. CH2CH2C≡CCH3H H H Cl H H22. CH(CH3)C≡CCH3H H H Cl H H23. CH2C≡CCH3H H Cl Cl H H25.
H H H Cl H H26. CH2C≡CCH3CH3H H Cl H H27. CH2C≡CCH3H H H Cl H CH328. CH2C≡CCH2CH3H H Cl Cl H H29. CH2C≡CCH2CH2CH3H H H Cl H H30. CH2C≡CCH3H H H H H C6H5
化合物號 R1R2R3R4R5R6R731. CH2C≡CCH3H H H Br H H32. CH2CH=C(CH3)2H H H Cl H H33. CH2C≡CCH3H H H OC6H5H H34. CH2C≡CCH(CH3)2H H H Cl H H35. CH2CN H H H Cl H H36.
H H H Cl H H37. CH2C≡CCH3H H Cl H H H38. CH2C≡CCH3H H Cl H Cl H39. CH2C≡CCH3H H NO2Cl H H40. CH2C≡CCH2CH3H H NO2Cl H H41. CH2C≡CCH2CH3H H H CF3H H42. CH2C≡CCH3H H H CF3H H43. CH2C≡CCH2CH3H Cl Cl CH3Cl H44. CH2C≡CCH2CH3H H Cl CH3Cl H45. CH2C≡CC(CH3)=CH2H H H Cl H H46. CH2C≡CC(CH3)3H H H Cl H H47. CH2C≡CCH(CH3)OH H H H Cl H H48. CH2C≡CCH(CH3)OCH3H H H Cl H H49. CH2C≡CCH(CH3)OC(=O)CH3H H H Cl H H50. CH2C≡CCH2CH2OH H H H Cl H H51. CH2C≡CCH2CH2F H H H F H H52. CH=C=CH2H H H Cl H H53. CH2C≡CCHFCH3H H H Cl H H54. CH2C≡CCOOH H H H Cl H H55. CH2C≡CCOOCH3H H H Cl H H56. CH2C≡CCH=CH2H H H Cl H H57. CH2C≡CCH2CH3H H H C(CH3)3H H58. CH2C≡CCH3H H H CH2CH3H H59. CH2C≡CCH2CH3H H H CH2CH3H H60. CH2C≡Cl H H H Cl H H61. CH2C≡CCH2CH3H H H SCH3H H62. CH2C≡CCH2CH3H H CH3Cl H H63. CH2C≡CCH3H H CH3Cl H H64. CH2C≡CCH2CH3H H H CN H H65. CH2C≡CCH2CH3H H H NO2H H66. CH2C≡CCH2CH3H H H OCH2CH3H H
化合物號 R1R2R3R4R5R6R767.
H H H Cl H H68. CH2C≡CC6H4-4-Cl H H H Cl H H69. CH2CH≡CHBr H H H Cl H H70. CH2CH=CHC≡CCH(CH3)2H H H Cl H H71. CH2C≡CCH2Br H H H Cl H H72. CH2C≡CCH2Cl H H H Cl H H73. CH2C≡CCH2CH3H F H Cl H H74. CH2C≡CCH2CH3H H F Cl H H75. CH2CH=C(Br)CH2Br H H H Cl H H76. CH2C≡CCH2F H H H Cl H H77.
H H H Cl H H78. CH2C≡CCF=CF2H H H Cl H H79. CH2C≡CCH2CH3H H H C6H5H H80. CH2C≡CCH2CH3H H H CH3H H81. CH2C≡CCH2CH3H H H OCH3H H82. CH2C≡CCH2CH3H H H F H H83. CH2C≡CCH3H H F Cl H H84. CH2CH=CHC≡CH H H H Cl H H85. CH2C≡C(CH2)6CH3H H H Cl H H86. CH2C≡CCSi(CH3)3H H H Cl H H87. CH2C≡CCH(OCH2CH3)2H H H Cl H H88. CH2C≡CCHO H H H Cl H H89. CH2C≡CCHF2H H H Cl H H90. CH2C≡CCH2CH3H H F Cl F H91. CH2C≡CCH2CH3H H H Br H H92. CH2C≡CCH2CH3H H F OCF3H H93. CH2C≡CC≡CH H H H Cl H H94.
H H H Cl H H95.
H H H Cl H H96. CH2C≡C(CH2)4CH3H H H Cl H H
化合物號 R1R2R3R4R5R6R797. CH2C≡CCH2CH3H H F Br H H98. CH2C≡CCH2CH3H H F H F H99. CH2C≡CCH2CH3H OCH3H Cl H H100. CH2C≡CCH=CH2H H F Cl H H101. CH2C≡CCH=CHCH3H H H Cl H H102. CH2C≡CCH=CHCH3(cis) H H H Cl H H103. CH2C≡CCH=CHCH3(trans) H H H Cl H H104. CH2C≡CCH2CH3H H Cl F H H105. CH2C6H5-3Cl H H H Cl H H201 CH3H H H Cl H H203 CH3H H H Cl H CH2C≡CH2CH3207 CH2C≡CCH2CH3H H H O…CH2…O H208 CH(CH3)C≡CCH2CH3H H H Cl H H H209 CH2C≡CCH2CH3H F H H H H210 CH2C≡CCH2CH3H CH3H H H H211 CH2C≡CCH2CH3H Cl H H H H212 CH2C≡CCH2CH3H OCH3H H H H213 CH2C≡CCH2CH3H H CF3H H H214 CH2C≡CCH2CH3H H F H H H215 CH2C≡CCH2CH3H H CH3H H H216 CH2C≡CCH2CH3H H Cl H H H217 CH2C≡CCH2CH3H H CN H H H218 CH2C≡CCH2CH3H H CF3H H H219 CH2C≡CCH2CH3H H OCH3H H H220 CH2C≡CCH2CH3H H OCH3CH3H H221 CH2C≡CCH2CH3H H Cl OCH3H H222 CH2C≡CCH2CH3H H Br F H H223 CH2C≡CCH2CH3H H NO2 OCH3H H224 CH2C≡CCH2CH3H H F F H H225 CH2C≡CCH2CH3H H F CH3H H226 CH2C≡CCH2CH3H H CH3OCH3H H231
H H H Cl H H233 CH2CONHNH2H H H Cl H H
化合物號 R1R2R3R4R5R6R7234
H H H Cl H H237
H H H Cl H H238
H H H Cl H H239
H H H Cl H H
化合物號 R1R2R3R4R5R6R7240
H H H Cl H H241
H H H Cl H H表Ⅱ
R1R2R3R4R5R6R7108. CH2C≡CCH3H H H Cl H H109. CH2C≡CCH2CH3H H H Cl H H110. CH2C≡CCH2CH3H H H CH2CH3H H111. CH2C≡CCH2CH3H H H C(CH3)3H H112. CH2C≡CCH2CH3H H Cl Cl H H113. CH2C≡CCH2CH3H H CH3Cl H H114. CH2C≡CCH3H H CH3Cl H H115. CH2C≡CCH2CH3H CH3H Cl H H116. CH2C≡CCH3H CH3H Cl H H117. CH2C≡CCH2CH3H H H OCH2CH3H H118. CH2C≡CH H H H Cl H H119. CH2CH≡CCH=CH2H H H Cl H H
120. CH2C≡CCH2CH3H H F Cl H H121. CH2C≡CCH2CH3H H H Br H H122. CH2C≡CCH2CH3F H H Cl H F123. CH2C≡CCH2CH3F H H Cl H H124. CH2C≡CSn(C4H9-n)3H H H Cl H H125. CH2C≡CC≡CH H H H Cl H H126. CH2C≡CCH2CH3H H F H F H127. CH2C≡CCH2CH3H H F Br H H128. CH2C≡CCH=CH2H H F Cl H H129. CH2C≡CCH2CH3H H Cl F H H130. CH2C≡CCHFCH3H H H Cl H H131. CH2C≡CCH2CH2F H H H Cl H H204
H H H Cl H H228 CH2C≡CCH2CH3
H H H H CN表Ⅲ
化合 理論值 實測值物號 %C %H %N %C %H %N43. 53.71 4.20 7.83 52.45 4.11 7.5644. 59.44 4.95 8.67 57.67 4.82 7.9445. 67.01 5.27 9.76 67.32 5.37 8.9446. 67.43 6.32 9.25 67.26 6.52 9.1947. 61.96 5.20 9.63 61.93 5.56 8.6748. 63.05 5.62 9.19 59.33 5.40 8.3349. 64.45 5.41 8.84 59.73 5.27 7.7352. 63.81 3.71 11.44 60.31 4.04 10.6654. 57.84 3.81 9.63 56.10 3.90 8.4256. 66.06 4.80 10.27 64.52 4.79 10.1557. 77.03 8.11 9.46 76.30 8.12 9.5958. 75.59 7.09 11.02 70.90 6.86 10.6059. 76.12 7.46 10.45 75.89 8.07 8.7860. 41.88 2.68 7.52 32.86 2.39 6.2561. 67.13 6.29 9.79 66.96 6.39 9.5163. 65.57 5.46 10.20 67.67 6.35 9.1164. 72.45 5.66 15.85 72.68 5.92 15.5565. 71.83 7.04 9.86 64.59 6.20 12.9866. 71.83 7.04 9.86 71.56 7.01 9.8167. 62.09 3.98 8.52 61.21 3.95 8.4768. 63.81 3.95 7.84 63.70 3.88 7.5569. 47.66 3.69 8.55 48.89 3.89 8.3370. 68.67 6.08 8.89 63.30 5.56 8.0371. 49.51 3.56 8.24 48.20 3.35 7.5072. 56.96 4.10 9.49 54.00 3.89 8.5373. 61.54 4.79 9.57 63.47 5.59 8.5475. 39.99 3.11 6.66 40.18 2.91 6.7476. 60.33 4.34 10.00 59.18 4.13 9.6177..39 4.53 9.70 61.43 4.26 9.3678. 55.14 3.08 8.57 53.96 2.90 8.3580. 75.56 7.13 11.02 75.18 7.68 10.5881. 71.09 6.71 10.37 67.47 6.31 9.6482. 69.75 5.85 10.85 70.53 6.22 10.0984. 66.06 4.80 10.27 64.48 4.69 9.7685. 69.65 7.30 8.12 69.77 7.26 8.0486. 60.26 6.00 8.78 60.15 5.95 8.7087. 61.98 6.07 8.03 61.81 5.78 8.1988. 61.21 4.03 10.19 60.73 4.06 9.70
化合 理論值 實測值物號 %C %H %N %C %H %N89. 56.67 3.74 9.44 55.02 3.77 8.8091. 56.44 4.80 8.78 58.76 5.39 7.5594. 69.34 6.43 8.51 65.38 6.08 7.9695. 70.00 6.76 7.81 67.27 6.56 7.8096. 68.23 6.68 8.84 67.96 6.48 8.63100. 61.97 4.16 9.63 61.19 3.99 9.48106. 51.96 3.19 8.08 53.49 3.43 7.63107. 67.01 5.27 9.76 64.76 5.20 9.27108. 64.99 4.26 10.83 64.72 4.17 10.68109. 62.83 4.54 9.77 65.73 4.82 10.21110. 76.79 6.77 10.53 75.75 6.92 9.50111. 77.55 7.48 9.52 72.95 7.68 7.66112. 58.63 3.91 9.12 58.44 4.04 8.97113. 67.02 5.24 9.77 69.13 6.38 8.21114. 66.06 4.77 10.28 64.29 5.04 9.92115. 67.02 5.24 9.77 66.91 5.30 9.77116. 66.09 4.77 10.28 65.85 4.94 9.99117. 72.36 6.43 9.92 66.42 5.51 6.52118. 63.81 3.70 11.45 63.81 3.62 11.39119. 66.55 4.09 10.34 64.70 3.84 10.13125. 67.04 3.37 10.42 63.56 3.31 9.20128. 62.40 3.49 7.70 62.36 3.29 9.51132. 68.70 5.77 18.79 68.12 5.98 17.84136. 78.62 6.21 9.66 78.54 6.12 9.43137. 71.41 5.98 8.32 70.25 5.88 8.04139. 74.96 6.71 11.65 72.83 6.68 10.70140. 62.04 5.21 12.06 61.01 5.04 12.28141. 82.26 5.18 7.99 77.90 5.27 7.02142. 76.26 6.39 11.10 74.32 6.45 11.49143. 67.01 5.27 9.76 64.82 4.99 9.72144. 69.74 5.47 9.57 68.27 5.48 8.92145. 70.72 5.16 5.16 69.34 5.21 4.86146. 68.80 4.30 9.44 64.41 4.12 9.16147. 45.03 2.87 6.18 55.13 3.54 7.20148. 69.39 4.76 9.52 64.21 4.61 8.37149. 66.07 4.77 10.28 67.34 5.51 5.57150. 68.45 4.89 5.70 66.62 4.87 5.46151. 71.89 5.46 7.98 70.88 4.94 7.83
化合 理論值 實測值物號 %C %H %N %C %H %N152. 62.38 4.53 9.70 61.00 4.41 9.12153. 61.95 5.20 9.63 60.77 5.06 9.10154. 70.70 4.68 8.68 70.27 4.36 8.54155. 67.88 5.70 9.31 68.06 5.50 8.83156. 67.49 4.60 9.83 68.27 4.48 9.17
表ⅤNMR數(shù)據(jù)實施 溶劑 (200MHz,δ以ppm例號 表示,用四甲基硅(TMS)為標(biāo)準(zhǔn))9. CDCl31.9(s,3H);2.6(t,2H);3.0(t,2H);4.6(s,2H);
7.4(m,3H);7.8(m,2H)30. CDCl30.9(d,2H);4.7(s,2H);7-8(m,10H)50. CDCl32.5(t,2H);2.65(t,2H);2.95(t,2H);
4.6(s,2H);7.4(d,2H);7.75(d,2H)51. CDCl32.5(t,2H);2.65(t,2H);2.95(t,2H);3.69(m,1H);
4.4(m,1H);4.6(s,2H);7.75(d,2H)53. CDCl31.6(dd,3H);2.65(t,2H);2.95(t,2H);4.7(s,2H);
5.75(m,1H);7.4(d,2H);7.75(d,2H)55. CDCl32.65(t,2H);2.95(t,2H);3.75(s,3H);4.7(s,2H);
7.4(d,2H);7.7(d,2H)62. CDCl31.1(t,3H);2.2(q,2H);2.4(s,3H);2.6(t.3H);
2.95(t,3H);4.6(s,2H);7.4(d,1H);7.55(d,1H);
7.7(s,1H)74. CDCl31.1(t,H3);2.2(q,2H);2.5(t,2H);2.95(t,2H);
4.55(s,2H);7.3-7.7(m,3H)79. CDCl31.1(m,3H);2.2(m,2H);2.65(t,2H);3.05(t,2H);
4.65(bs,2H);7.4-8(m,9H)90. CDCl31.1(t,3H);2.2(q,2H);2.6(t,2H);3.0(t,2H);
4.6(s,2H);7.4(d,2H)
表Ⅴ(續(xù))實施 (200MHz,δ以ppm表示,溶劑例號 用四甲基硅(TMS)為標(biāo)準(zhǔn))92. CDCl31.1(t,3H);2.15(q,2H);2.6(t,2H);2.95(t,2H);
4.6(s,2H);6.6(t,1H);7.3(t,1H);7.5(d,1H);
7.7(d,1H)93. CDCl32.0(s,1H);2.6(t,2H);2.9(t,2H);4.6(s,2H);
7.4(d,2H);7.8(d,2H)97. CDCl31.1(t,3H);2.2(q,2H);2.6(t,2H);2.95(t,2H);
4.5(s,2H);7.4-7.8(m,3H)98. CDCl31.1(t,3H);2.2(q,2H);2.65(t,2H),2.95(s,2H);
4.5(s,2H);6.8-7.3(m,3H)99. CDCl31.1(t,3H);2.2(q,2H);2.5(t,2H);2.9(t,2H);
3.9(s,3H);4.6(s,2H);7.0(d,2H);7.45(d,2H)101. CDCl31.8(dd3H);2.6(t,2H);2.9(t,2H);4.8(d,2H);
5.5(m,1H);6.1(m,1H);7.4(d,2H);7.7(d,2H)102. CDCl31.9(d,3H);2.6(t,2H);2.9(t,2H);4.8(s,2H);
5.5(d,1H);6.0(m,1H);7.4(d,2H);7.7(d,2H)103. CDCl31.8(d,3);2.6(t,2);2.9(t,2);4.7(s,2);5.5(d,2);
6.2(m,1);7.4(d,2);7.7(d,2)104. acetone-d61.1(t,3H);2.1(q,2H);2.65(t,2H);3.0(t,2H);
4.5(s,2H);7.2-7.8(m,3H)105. CDCl32.6(t,2H);3.0(t,2H);5.0(s,2H);7.4(m,6H);
7.9(d,2H)115. CDCl31.0(t,2H);1.2(t,2H);1.5(t,2H);2.2(m,3H);
3.0(m,3H);4.2(q,3H);6.0(m,2H);7-7.6(m,4H)120. CDCl31.1(t,3H);2.2(q,2H);5.0(s,2H);7.05(d,1H);
7.5(d,1H);7.55(s,1H);7.6(d,1H);7.65(d,1H)
表Ⅴ(續(xù))實施 (200MHz,δ以ppm表示,溶劑例號 用四甲基硅(TMS)為標(biāo)準(zhǔn))121. CDCl31.1(t,3H);2.2(q,2H);4.95(s,2H);7.05(d,1H);
7.5-7.8(m,5H)122. CDCl31.2(t,3H);2.2(q,2H);5.0(s,2H);7.5(d,2H);
7.8(d,2H)123. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);4.9(s,2H);7.1(s,1H);
7.4(d,2H);7.8(d,2H)124. CDCl30.9(t,9H);1.0(q,6H);1.2(q,6H);1.5(q,6H);
5.0(s,2H);7.0(d,1H);7.4(d,2H);7.7(d,2H)7.8(d,2H)126. CDCl31.1(t,3H);2.2(q,2H);5.0(s,2H);6.8-7.0(m,1H);
7.37.5(m,2H);7.7(d,1H)127. acetone-d61.1(t,3H),2.2(q,2H),4.9(s,2H),7.0(d,1H),7.7-7.9(m,3H),8.1(d,1H)129. CDCl31.1(t,3H);2.2(q,2H);5.0(s,2H);7.0(d,1H);
7.25(t,1H);7.7(dd,2H);8.0(d,1H)130. CDCl31.6(dd,3H),5.1(m,2H),5.15(m,1/2H),5.4(m,1/2H),7.1(d,1H),7.5(d,2H),7.7(d,1H),7.8(d,2H)131. CDCl32.65(m,2H),4.4(t,1H),4.6(t,1H),5(m,2H),7.0(d,1H),7.5(d,2H),7.7(d,1H),7.8(d,2H)133. CDCl31.8(t,3H);2.7(t,2H);3.15(t,2H);4.6(s,2H);
8.45(d,2H);9.3(d,2H)134. CDCl31.9(s,3H);2.78(t,2H);3.18(t,2H);4.65(d,2H);
7-8.3(m,7H)135. CDCl31.9(s,3H);2.6(t,2H);3.25(t,2H);4.65(s,2H);
7.8(m,7H)
表Ⅴ(續(xù))實施 (200MHz,δ以ppm表示,溶劑例號 用四甲基硅(TMS)為標(biāo)準(zhǔn))138. CDCl31.8(t,3H),2.8(t,2H),3.25(t,2H),3.9(s,2H),3.95(s,3H),4.7(s,2H),7.1(m,3H),7.7(m,2H)157. CDCl31.1(1,3H);2.2(m,2H);3.5(s,2H);4.7(s,2H);
7.3(d,2H)7.8(d,2H);9.9(s,1H)158. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);3.5(s,2H);4.1(s,3H);
4.6(s,2H);7.4(d,2H);7.8(d,2H);9.8(s,2H)159. CDCl31.1(t,3H);2.1(m,2H);3.5(s,2H);4.4(s,2H);
7.4(d,2H);7.8(d,2H);8.3(s,1H);8.5(s,1H)160. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);3.5(s,2H);4.7(s,2H);
7.4(d,2H);7.8(d,2H);9.8(s,1H)161. CDCl31.1(t,3H);2.2(q,2H);4.5(s,2H);4.8(s,2H);
7.4(d,2H);7.8(d,2H)162. CDCl31.1(t,3H);2.2(q,2H);4.5(s,2H);5.2(s,2H);
7.4(d,2H);7.6(d,2H)163. CDCl31.6(t,3H);4.5(s,2H);5.2(s,2H);7.5(d,2H);
7.7(d,2H)164. CDCl31.1(t,3H);2.2(q,2H);4.6(s,2H);5.2(s,2H);
7.5(bs,3H);7.7(d,2H)165. CDCl31.1(t,3H);2.2(c,2H);3.95(s,2H);4.65(s,2H);
7.45(d,2H),7.8(d,2H)200. CDCl31.1(t,3H);1.6(m,1H);2.2(m,3H);2.8(m,3H);
4.6(t,2H);7.2(m,2H);8.1(d,1H)201. CDCl32.6(t,2H);2.9(t,2H);3.5(s,3H);7.4(d,2H);
7.7(d,2H)
表Ⅴ(續(xù))實施 (200MHz,δ以ppm表示,溶劑例號 用四甲基硅(TMS)為標(biāo)準(zhǔn))202. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.9(s,4H);4.9(t,2H);
6.8(s,1H);7.3(m,2H);8.0(d,1H)203. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.4-3.4(m,5H);3.5(s,3H);
7.4(d,2H);7.8(d,2H)204. CDCl32.3(s,3H);5.4(s,2H);5.9(m,1H);63(m,1H);
7.0(d,1H);7.4(d,2H);7.6(d,1H);7.7(d,2H)205. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.6(t,2H);2.8(t,2H);
4.6(s,2H);6.9(dd,2H);7.5(dd,4H)206. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.4(s,4H);2.65(t,2H);
2.9(t,2H);4.5(s,2H);7.2(d,2H);7.3(d,2H)207. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.6(t,2H);2.9(t,2H);
4.6(s,2H);6.0(s,2H);6.9(d,1H);7.3(dd,1H);
7.5(d,1H)208. CDCl31.1(t,3H);1.5(d,1H)2.2(m,2H);2.6(t,2H);
2.9(t,2H);5.7(m,1H);7.4(d,2H);7.8(d,2H)209. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.6(t,2H);3.0(t,2H);
4.6(m,2H);7.2(m,2H);7.4(m,1H);7.8(m,1H)210. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.45(s,3H);2.6(t,2H);
2.9(t,2H);4.6(m,2H);7.3(m,4H)211. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.6(t,2H);2.9(t,2H);
4.6(m,2H);7.4(m,4H)212. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.5(t,2H);2.9(t,2H);
3.8(s,3H);4.6(m,2H);7.0(m,2H);7.4(m,1H);
7.6(m,1H)213. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.6(t,2H);3.0(t,2H);
4.6(m,2H);7.6(m,2H);8.0(m,2H)
表Ⅴ(續(xù))實施 (200MHz,δ以ppm表示,溶劑例號 用四甲基硅(TMS)為標(biāo)準(zhǔn))214. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.6(t,2H);2.9(t,2H);
4.6(m,2H);7.1(m,1H);7.4(m,1H);7.6(m,2H)215. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.4(s,3H);2.6(t,2H);
2.9(t,2H);4.6(m,2H);7.3(m,2H);7.6(m,2H)216. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.6(t,2H);3.0(t,2H);
4.6(m,2H);7.4(m,2H);7.7(m,1H);7.9(s,2H)217. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.6(t,2H);2.9(t,2H);
4.6(m,2H);7.6(t,1H);7.7(d,1H);8.0(d,1H);
8.1(s,1H)218. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.7(t,2H);3.0(t,2H);
4.6(m,2H);7.6(t,1H);8.3(dd,2H);8.7(s,1H)219. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.6(t,2H);2.9(t,2H);
3.8(s,3H);4.6(m,2H);6.9(m,1H);7.4(m,3H)220. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.3(s,3H);2.6(t,2H);
2.9(t.2H);3.9(s,3H);4.6(m,2H);7.2(s,2H);
7.4(s,1H)221. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.6(t,2H);2.9(t,2H);
3.9(s,3H);4.6(m,2H);6.9(d,1H);7.6(dd,1H);
7.9(s,1H)222. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.6(t,2H);2.9(t,2H);
4.6(m,2H);4.6(m,2H);7.2(t,1H);7.7(m,1H);
8.1(dd,1H)223. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.6(t,2H);2.9(t,2H);
4.0(s,3H);4.6(m,2H);7.2(d,1H);8.0(dd,1H);
8.3(d,1H)224. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.6(t,2H);2.9(t,2H);
4.6(m,2H);7.2(q,1H);7.5(m,1H);7.7(m,1H)
表Ⅴ(續(xù))實施 (200MHz,δ以ppm表示,溶劑例號 用四甲基硅(TMS)為標(biāo)準(zhǔn))225. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.3(s,3H);2.6(t,2H);
2.9(t,2H);4.6(m,2H);7.2(m,1H);7.5(m,2H)226. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.3(s,3H);2.6(t,2H);
2.9(t,2H);3.9(s,3H);4.6(m,2H);6.9(d,1H);
7.6(m,2H)227. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.6(t,2H);2.8(s,4H);
2.9(t,2H);4.6(m,2H);7.3(m,3H);7.8(m,4H)228. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);5.0(m,2H);7.0-7.5(m,10H)229. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.6(t,2H);3.4(t,2H);
4.7(m,2H);7.5-8.4(m,6H)230. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.7(t,2H);3.4(t,2H);
4.7(m,2H);7.8(m,2H);8.1(m,2H);9.7(s,1H)231. DMSOd6 2.2(s,3H);2.4(s,3H);2.5(t,2H);2.9(t,2H);
4.7(s,2H);7.6(d,2H);7.8(d,2H)232. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);5.0(m,2H);7.2(s,1H);
7.7(m,2H);8.0(m,4H)233. DMSOd6 2.6(t,2H);2.9(t,2H);4.2(s,2H);4.3(s,2H);
7.5(d,2H);7.8(d,2H);9.1(bs,1H)234. CDCl31.8(s,3H);2.0(s,3H);2.2-2.4(m,2H);2.6(t,2H);
3.0(t,2H);4.5(bs,1H);4.9(q,2H);7.3(d,2H);
7.8(d,2H)235. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.6(t,2H);2.9(t,2H);
4.7(m,2H);7.4(m,2H);7.6(s,1H);7.9(d,1H);
9.0(d,1H)236. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);5.0(m,2H);7.0(d,1H);
7.4(m,2H);7.5(d,1H);7.7(s,1H);7.9(d,1H);
8.8(d,1H)
表Ⅴ(續(xù))實施 (200MHz,δ以ppm表示,溶劑例號 用四甲基硅(TMS)為標(biāo)準(zhǔn))237. CDCl32.3(s,3H);2.5(s,3H);2.7(t,2H);3.0(t,2H);
5.4(s,2H);6.0(s,1H);7.4(d,2H);7.7(d,2H)238. DMSOd6 2.7(t,2H);3.0(t,2H);5.0(s,2H);7.5(d,2H);
7.8(d,2H);12.4(s,1H)239. CDCl31.1(t,3H);2.2(m,2H);2.7(t,2H);3.0(t,2H);
4.4(m,2H);5.0(s.2H);7.4(d,2H);7.8(d,2H)240. DMSOd6 2.6(m,2H);3.0(m,2H);4.6(s,2H);7.6(m,6H);
8.4(s,1H);12.2(bs,1H)241. CDCl32.7(t,2H);3.0(t,2H);4.6(s,2H);5.0(s,2H);
7.4(d,2H);7.8(d,2H)
實施例66-(4-氯苯基)-2-炔丙基-4，5-二氫噠嗪酮a.6-(4-氯苯基)-4，5-二氫噠嗪酮在攪拌下將2.4g-水合肼分批加到10g3-(4-氯苯甲酰)丙酸與100ml乙醇的混合物中，并將該反應(yīng)液回流2小時。冷卻后形成白色晶狀固體，將其過濾和干燥，得到9.7g(99%)二氫噠嗪酮。
b.6-(4-氯苯基)-2-炔丙基-4，5-二氫噠嗪酮將0.17g氫化鈉(60%，于油中)和50ml無水二甲基甲酰胺(DMF)的混合物冷卻至5℃，然后滴加得自a的0.8g二氫噠嗪酮的25ml無水DMF溶液。將該反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?0分鐘，再冷卻至5℃。滴加炔丙基氯(0.31g)，并將該反應(yīng)液于室溫下攪拌過夜。加入100ml水，然后用乙醚(3×100ml)萃取。合并有機(jī)相，用水(2×100ml)和飽和鹽水(1×100ml)洗滌。乙醚萃取液經(jīng)無水MgSO4干燥、過濾和真空蒸發(fā)，得到0.68g(91%)化合物6，為褐色固體。
基本上按照實施例6b所述相同的方法，用合適的起始物質(zhì)二氫噠嗪酮并且用合適的烷基鹵代替炔丙基氯，可制備化合物7-10、13、16、18、19、20、35、69、71、80、81、133、141、142和154。合適的烷基鹵可選自丁基氯、丁烯基溴、芐基溴、苯甲酰氯、氯甲基環(huán)丙烷、溴乙腈、2-氯甲基噻吩、溴丁炔、1，3-二溴-1-丙烯、或1，4-二溴-2-丁炔或其甲磺酸酯(如2-丁炔-1-基-甲磺酸酯或2-戊炔-1-基-甲磺酸酯)。
化合物52用炔丙基氯烷基化后通過層析(硅膠，30∶70乙酸乙酯/己烷)分離。
化合物75是在化合物71的制備過程中作為雜質(zhì)分離出來。
實施例116-(4-甲氧基苯基)-2-(2′-丁炔基)-4，5-二氫噠嗪酮a.2-丁炔-1-基-甲磺酸酯將72g三乙胺一次加到25g2-丁炔-1-醇的200ml無水乙醚溶液中，并將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。然后在溫度維持低于5℃的情況下滴加甲磺酰氯(40.8g)。將該反應(yīng)液于0-5℃攪拌2小時后過濾出三乙胺鹽，并用100ml乙醚洗滌。合并醚相，依次用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，MgSO4干燥和真空蒸發(fā)，得到39.6g黃色液體狀的甲磺酸酯。
b.6-(4-甲氧基苯基)-2-(2′-丁炔基)-4，5-二氫噠嗪酮基本上按照實施例6a所述的方法制備起始物質(zhì)6-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫噠嗪酮，然后基本上按照6b所述的方法用得自11a的甲磺酸酯進(jìn)行烷基化。
基本上按照相同的方法，使用合適的取代二氫噠嗪酮，并用合適的醇制備的合適的甲磺酸酯，可制得化合物17、21、22、24、25、29、84、85、107、132和137。合適醇系選自3-苯基-2-丙炔-1-醇、3-戊炔-1-醇、2-己炔-1-醇、3-甲基-2-丁炔-1-醇、3-叔丁基丙炔-1-醇、2-戊-4-炔-1-醇-2-癸炔-1-醇或2-丁炔-1-醇。
在制備化合物137的過程中從反應(yīng)混合物中分離得到化合物138。
實施例126-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮a.3-雙(二-叔丁基羧基)丙酸乙酯于室溫下，將20g丙二酸二-叔丁基酯滴加到12.5g(0.11mole)叔丁醇鉀的120ml叔丁醇溶液中。所產(chǎn)生的固體糊狀物使得攪拌難以進(jìn)行。于室溫下放置15分鐘后，滴加16.7g溴代乙酸乙酯，并將所產(chǎn)生的混合物于室溫下攪拌過夜。真空除去醇后將殘余物溶于150ml水中，并用乙醚(3×80ml)萃取。合并的乙醚層，經(jīng)干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。殘余物通過一短的Vigreux柱蒸餾。收集沸點在125-135℃/1mm的餾分，得到14.2g(51%)三酯，為澄清的油狀物。
b.3-(4-氯苯基)-雙(二-叔丁基羧基)丙酸乙酯將氫化鈉(60%，于礦物油中，240mg，5mmol)懸浮于無水二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)中，并冷卻至0℃。向所產(chǎn)生的混合物中滴加3-雙(二-叔丁基羧基)-丙酸乙酯(1.51g，5mmol)。10分鐘后，于0℃滴加4-氯苯甲酰氯(0.88g，5mmol)，并將所得的懸浮液于0℃攪拌半小時。然后將反應(yīng)混合物倒入氯化銨飽和水溶液(100ml)中，用乙醚(3×80ml)萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)鹽水(3×100ml)洗滌、干燥和蒸發(fā)，得到3-(4-氯苯基)-3-雙-(二-叔丁基羧基)丙酸乙酯。
c.3-(4-氯苯甲酰)丙酸將步驟b獲得的化合物溶于50ml甲苯，并加入100mg對-甲苯磺酸，所得溶液于80-85℃加熱過夜。在室溫下冷卻后，用2%碳酸氫鈉水溶液萃取反應(yīng)混合物，再經(jīng)干燥和蒸發(fā)，得到3-(4-氯苯甲酰)丙酸。
d.6-(4-氯苯基)-4，5-二氫噠嗪酮將5g-水合肼加到3-(4-氯苯甲酰)丙酸(20g)的無水乙醇(200ml)溶液中，得到粘稠的固體，該固體在加熱后溶解。將所產(chǎn)生的溶液回流3小時，冷卻并過濾所形成的固體，干燥后得到16g(80%)6-(4-氯苯基)-4，5-二氫噠嗪酮。
e.6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮方法ⅰ于0℃將6-(4-氯苯基)-4，5-二氫噠嗪酮(1.0g)的DMF(30ml)溶液滴加到氫化鈉(NaH)(210mg，60%，于礦物油中)的無水DMF懸浮液中。于0℃攪拌黃色混合物直至停止放出氣體。再于0℃向混合物中加入1-溴戊-2-炔(0.8g)，并在該溫度下保持半小時。將反應(yīng)混合物倒入氯化銨飽和水溶液(100ml)中，用乙醚(3×100ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(2×50ml)洗滌、干燥并蒸發(fā)。油狀殘余物與己烷一起研磨，得到淺黃色固體產(chǎn)物。
方法ⅱ在攪拌下將50%NaOH(1.9g)水溶液滴加到1-溴戊-2-炔(1.4g)、6-(4-氯苯基)-4，5-二氫噠嗪酮(1.0g)、甲苯(150ml)和四丁基硫酸氫銨(100mg)的混合物中。加熱反應(yīng)混合物，并于50℃連續(xù)攪拌4小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并分離出有機(jī)相。有機(jī)相用水洗滌數(shù)次、干燥和蒸發(fā)，得到1.2g(91%)6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮，為白色固體。
按照與該實施例所述相同的方法，以合適的苯甲酰氯為起始物質(zhì)，并用合適的烷基鹵或甲磺酸酯進(jìn)行烷基化，可制備化合物32，40，41，42，57-66，73，78，79，82，90，91，96-99，103，104，144，147和148。
實施例156-(4-氯苯基)-4，5-二氫-2-叔丁基噠嗪酮于室溫下將無水乙酸鈉(1.54g)和叔丁基肼鹽酸鹽(2.75g)分批加到4-氯苯甲酰丙酸(4.24g)的正丁醇(150ml)溶液中。所得混合物回流9小時，并在此過程中蒸餾出65ml正丁醇。然后冷卻所得混合物，倒入水(500ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)萃取。合并后的有機(jī)層依次用2%氫氧化鈉水溶液(3×100ml)、水(2×100ml)、2%鹽酸(3×100ml)和水(1×100ml)洗滌，再經(jīng)干燥和真空蒸發(fā)，得到1.71g所需產(chǎn)物。
基本上按相同的方法并且用苯基肼鹽酸鹽代替叔丁基肼鹽酸鹽，制備化合物14。
實施例266-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2′-丁炔基)-4，5-二氫噠嗪酮a.2-甲基-3-(4-氯苯甲酰)丙酸于35℃以下將30g氯化鋁加到11.4g甲基琥珀酐與38.7g氯苯的混合物中。然后將反應(yīng)混合物于60-70℃溫?zé)?小時，冷卻后細(xì)心倒入500g冰中。用乙醚(4×100ml)萃取混合物。合并有機(jī)層，依次用水(2×100ml)和鹽水(2×100ml)洗滌，再經(jīng)MgSO4干燥和真空蒸發(fā)，得到粘性油狀物，該油狀物放置中析出結(jié)晶。過濾出固體，得到12.1g1-甲基-3-(4-氯苯甲酰)丙酸。剩余的非晶體物質(zhì)經(jīng)鑒定為2-甲基-3-(4-氯苯甲酰)丙酸。
b.6-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2′-丁炔基)-4，5-二氫噠嗪酮將得自步驟a的1-甲基-3-(4-氯苯甲酰)丙酸基本上按照實例6的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物26。
基本上按照相同的方法，用得自上面a的2-甲基-3-(4-氯苯甲酰)丙酸制得化合物27。
基本上按照相同的方法，并用全氟琥珀酐代替a中的甲基琥珀酐，可制備化合物106。
實施例286-(3，4-二氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮a.3，4-二氯苯甲酰丙酸在攪拌和室溫下將無水氯化鋁(28.0g)分批加到1，2-二氯苯(29.4g)與琥珀酐(10g)的混合物中。所得混合物于80℃加熱6小時，冷卻至室溫，并倒入冰-水(600g)中。用乙醚(4×150ml)萃取水懸浮液。合并后的有機(jī)層用水(2×150ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)。加己烷-乙醚(8∶2)研磨油狀固體殘渣，得到黃色固體產(chǎn)物。
b.6-(3，4-二氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮基本上按照與實施例12d、e相同的方法，將3，4-二氯苯甲酰丙酸轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物。
按基本相同的方法，用合適的起始物質(zhì)制備化合物23、135和136。
實施例306-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4-苯基-4，5-二氫噠嗪酮將10ml濃H2SO4細(xì)心加入3-(4-氯苯甲酰)-2-苯基丙腈(0.037mol)與100ml無水乙醇的混合物中，并將混合物回流過夜。真空除去乙醇后將殘渣溶于200ml乙醚。該醚溶液依次用H2O(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌、經(jīng)無水MgSO4干燥和蒸發(fā)，得到9.2g(79%)黃色油狀物。將該酮酯按實例11b-e(i)所述方法反應(yīng)后得到所需化合物。
實施例336-(4-苯氧基苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮a.1-溴-2-丁炔按照實施例11a所述方法制備2-丁炔-1-醇的甲磺酸酯。于室溫下將70g無水溴化鋰分批加到27g該甲磺酸酯的200ml無水四氫呋喃溶液中。該混合物于室溫下攪拌過夜，然后倒入250ml無水乙醚中，依次用水(2×100ml)和鹽水(2×100ml)洗滌。乙醚萃取液經(jīng)無水MgSO4干燥和蒸發(fā)，得到21g1-溴-2-丁炔，為黃色液體。
b.6-(4-苯氧基苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮用相應(yīng)的酮酸制備苯氧基二氫噠嗪酮，并按實例6所述方法進(jìn)行烷基化，得到0.7g化合物33，為褐色固體。
實施例346-(4-氯苯基)-2-(3′-甲基-2′-丁炔基)-4，5-二氫噠嗪酮a.3-甲基-2-丁炔-1-醇將3-甲基-1-丁炔的200ml無水THF溶液冷卻至-78℃，并在60℃以下滴加正丁基鋰(0.160mol)。于-78℃攪拌1小時后，通過將仲甲醛(7g)加熱熔融并給該系統(tǒng)施加一個正壓力以產(chǎn)生甲醛氣流，從而將氣態(tài)甲醛通入該反應(yīng)液中。攪拌反應(yīng)混合物1小時后，將其溫?zé)嶂潦覝兀尤?00ml氯化銨飽和水溶液并用乙醚(3×100ml)萃取。合并有機(jī)相，用鹽水(3×100ml)洗滌、經(jīng)MgSO4干燥和真空蒸發(fā)，得到3-甲基-2-丁炔-1-醇，產(chǎn)率為60%。
b.6-(4-氯苯基)-2-(3′-甲基-2′-丁炔基)-4，5-二氫噠嗪酮基本上按照實例11a所述的方法使醇進(jìn)行甲磺酰化，并基本上按照實例66b的方法進(jìn)行烷基化，得到1.1g化合物34。
按照基本相同的方法，并且用異丙基乙炔或3，3-二甲基-1-丁炔代替步驟a中的2-甲基-1-丁炔，可制備化合物45和46。
由炔丙基氯和環(huán)氧乙烷制備1-氯-5-羥基-2-戊炔，并且按照基本相同的方法可制得化合物50。
實施例366-(4-氯苯基)-2-(2′-噻吩基甲基)-4，5-二氫噠嗪酮a.2-氯甲基噻吩將10g2-噻吩甲醇、9.3g三乙胺和250ml乙醚的混合溶液冷卻至5℃，并滴加11g亞硫酰氯。反應(yīng)混合物于5-10℃攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。濾除析出的固體，醚溶液依次用100ml0.1M鹽酸及100ml鹽水洗滌，醚萃取液經(jīng)MgSO4干燥和真空蒸發(fā)，得到所需的氯化物，產(chǎn)率為75%。
b.6-(4-氯苯基)-2-(2′-噻吩基甲基)-4，5-二氫噠嗪酮基本上按照實例6b所述的方法，用氯化物使6-(4-氯苯基)-4，5-二氫噠嗪酮烷基化，得到化合物36。
實施例376-(3-氯苯基)-2-(2′-丁炔基)-4，5-二氫噠嗪酮a.3-(3-氯苯甲酰)丙酸在攪拌下將鈉(11g，球狀)加到200ml乙醇中。當(dāng)無氣體逸出時迅速加入3-氯苯甲酸甲酯(10g，0.057mol)和琥珀酸二甲酯(9.0g，0.615mol)，并將該混合物于室溫下攪拌5分鐘。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上緩慢濃縮該混合物，得到淺綠色糊狀物，將其與100ml乙醚調(diào)成漿狀，并另外加入2ml琥珀酸二甲酯。將反應(yīng)物蒸發(fā)成糊狀物，加入水并用乙醚萃取。萃取液依次用水和鹽水洗滌，干燥并真空蒸發(fā)。
從殘余物中蒸餾出起始物質(zhì)，剩余物質(zhì)于6N鹽酸中回流2天，得到1.6g所需酮酸，并將其濾出。
b.6-(3-氯苯基)-2-(2′-丁炔基)-4，5-二氫噠嗪酮基本上按照實例6a和6b所述的方法將得自a的酮酸進(jìn)行反應(yīng)，得到0.75g化合物37，為褐色固體。
用3，5-二氯苯甲酸乙酯或2-噻吩羧酸乙酯代替3-氯苯甲酸甲酯，并且按照基本相同的方法制得化合物38和140。
實施例396-(4-氯-3-硝基苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮a.4-氯-3-硝基苯甲酰丙酸于0℃將對-氯苯甲酰丙酸(20.0g)分批地慢慢加到發(fā)煙硝酸(150ml)中。加完之后，將所得的混合物于0℃攪拌30分鐘，并將得到的白色固體抽濾出，用水洗滌至洗滌液的PH值呈中性為止。干燥后得到3-(4-氯-3-硝基苯甲酰)丙酸(13.0g)，為白色固體。
b.6-(4-氯-3-硝基苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮基本上按照實例6a-b的方法，將得自步驟a的4-氯-3-硝基苯甲酰丙酸轉(zhuǎn)變成最終產(chǎn)物。
實施例446-(3，5-二氯-4-甲基苯基-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮a.3-(3，5-二氯-4-甲基苯甲酰)丙酸于0℃將氯化鋁(15g)緩慢地分批加到3-(4-甲基苯甲酰)丙酸(7.5g)與二氯甲烷(250ml)的混合物中。加入完畢之后，于0℃將氯氣以泡狀緩慢通入。6小時后反應(yīng)混合物倒入鹽酸與冰的混合液中，并用二氯甲烷(3×150ml)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)水洗、干燥和真空蒸發(fā)，得到4.5g3-(3，5-二氯-4-甲基苯甲酰)丙酸，為黃色固體。
b.6-(3，5-二氯苯基)-4-甲基苯基-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮基本上按照實例6a-b所述的方法，將得自步驟a的3-(3，5-二氯-4-甲基苯甲酰)丙酸轉(zhuǎn)變成最終產(chǎn)物。
基本上按照相同的方法制備化合物43。
實施例476-(4-氯苯基)-2-(4′-羥基-2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮a.2-羥基-5-碘-3-戊炔按照實例34a所述的方法，用乙醛和正丁基鋰使炔丙基氯羥乙基化。
于室溫下將2-羥基-5-氯-3-戊炔(2.0g)和無水碘化鈉(12.6g)的100ml無水丙酮溶液攪拌過夜。然后真空蒸發(fā)掉丙酮，殘余物用乙醚(2×100ml)萃取。醚萃取液依次用水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌、經(jīng)干燥和真空蒸發(fā)，得到紅色液體狀碘化物。
b.6-(4-氯苯基)-2-(4′羥基-2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮除使用2相當(dāng)量氫化鈉和在萃取前將反應(yīng)混合物酸化至PH5外，基本上按照實施例6b所述的方法用碘化物制得所需產(chǎn)物。
實施例486-(4-氯苯基)-2-(4′甲氧基-2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮將4ml亞硫酰氯在25分鐘內(nèi)滴加到100mg化合物47和20ml無水甲醇的溶液中。加完之后，將甲醇溶液蒸發(fā)至干，殘余物溶于100ml乙醚中，依次用100ml水和100ml鹽水洗滌、經(jīng)MgSO4干燥和真空蒸發(fā)，得到100mg化合物時，為黃色油狀物。
基本上按照相同的方法由化合物54制備化合物55。
實施例496-(4-氯苯基)-2-(4′乙酰氧基-2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮將54mg吡啶與69mg乙酸酐加到100mg化合物47的50ml二氯甲烷溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過夜，并蒸發(fā)至干。殘余物溶于200ml乙醚，依次用100ml水和100ml鹽水洗滌、經(jīng)MgSO4干燥和蒸發(fā)，得到100mg化合物49，為無色油狀物。
實施例516-(4-氯苯基)-2-(5′-氟-2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮將120mg化合物50與50ml二氯甲烷的溶液冷卻至0℃，并滴加130mg三氟化二乙基氨基硫(DAST)的15ml二氯甲烷溶液，反應(yīng)混合物于0-5℃攪拌1小時后，再于室溫下攪拌過夜，然后加入100ml鹽水，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(100ml)洗滌并蒸發(fā)，得到淡黃色油狀物，再經(jīng)50g硅膠層析(50/50乙酸乙酯/己烷)，得到60mg化合物51。
基本上按相同的方法，由化合物47和48起始制備化合物53和89。
實施例546-(4-氯苯基)-2-(3′-羧基-2′-丙炔基)-4，5-二氫噠嗪酮a.3-羧基炔丙基氯將10g炔丙基氯的200ml無水乙醚溶液冷卻至-70℃，并在30分鐘內(nèi)滴加100ml甲基鋰(于己烷中的1.4mol溶液)。于-60℃將反應(yīng)混合物在CO2氣流下攪拌45分鐘，然后緩慢溫?zé)嶂潦覝兀尤?00ml鹽水，酸化至PH5，用乙醚(3×100ml)萃取。合并醚層，依次用100ml水和100ml鹽水洗滌、經(jīng)MgSO4干燥和蒸發(fā)，得到深棕色液體，將該液體分級蒸餾(0.4mmHg，187-190℃)，得到2.6g酸。
b.6-(4-氯苯基)-2-(3′-羧基-2′-丙炔基)-4，5-二氫噠嗪酮基本上按照制備化合物47所述的方法，用步驟a的酸制備化合物54，為褐色固體。
實施例566-(4-氯苯基)-2-(3′-乙烯基-2′-丙炔基)-4，5-二氫噠嗪酮1.0g化合物6、0.62g乙烯基碘和100ml三乙胺的溶液用氮氣排氣，并加入50mg碘化酮(Ⅰ)和50mg雙-三苯膦二氯化鈀。于50℃攪拌過夜后，蒸除三乙胺，殘余物溶于150ml乙醚，通過10g硅膠并蒸發(fā)，得到1.0g化合物56，為黃色油狀物。
按照基本相同的方法，用合適的起始物質(zhì)并在需要時用取代的2-碘噻吩、1-氯-4-碘苯或碘氟乙烯替代乙烯基碘，制備化合物67，68，78和119。
按照基本相同的方法，用化合物69和3-甲基丁炔制備化合物70。
實施例726-(4-氯苯基)-2-(4′-氯-2′-丁炔基)-4，5-二氫噠嗪酮將100mg四丁基硫酸氫銨加到2.5g6-(4-氯苯基)-4，5-二氫噠嗪酮的100ml甲苯溶液中，并在快速攪拌下加入4.7g50%氫氧化鈉水溶液。然后滴加1，4-二氯-2-丁炔(7.4g)的50ml甲苯溶液，反應(yīng)混合物于50-60℃加熱4小時。將反應(yīng)混合物冷卻并倒入200ml水中。分出有機(jī)相，用乙醚(2×100ml)萃取水相。合并的有機(jī)相依次用100ml水和100ml鹽水洗滌、經(jīng)MgSO4干燥和蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，再經(jīng)層析后得到1.9g化合物72。
按照類似的方法并且用粉末狀的氫氧化鉀代替氫氧化鈉，由6-(4-氯-3-氟苯基)噠嗪酮制備化合物128。
按照類似的方法，并且應(yīng)用按實例33所述由1-溴-2-戊炔-4-烯制備的甲磺酸酯，制備化合物100。
實施例746-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮方法Aa.4-氯-3-氟苯甲酸方法ⅰ0.7克原子(17.0g)的鎂屑用100ml無水乙醚覆蓋，沿?zé)勘诩尤?.05mol(0.95g)1，2-二溴乙烷，使其與鎂接觸但不與乙醚混合。將混合物靜置不攪動，直至鎂屑周圍產(chǎn)生氣泡，且乙醚變渾濁。然后攪拌混合物，并溫?zé)嶂辆徍突亓鳎⒃诒３志徍突亓鞯臈l件下向燒瓶中加入0.62mol(130.0g)4-氯-3-氟溴苯的500ml無水乙醚溶液。加完鹵化物之后繼續(xù)回流和攪拌30分鐘。
然后將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃，并于-2℃以下通入干燥的CO2氣泡。當(dāng)溫度降至-10℃以下并且提高CO2流速而溫度也不升高時反應(yīng)即完成。于0℃向冷冷的混合物中加入150ml25%HCl。溶液分層，并用乙醚(3×150ml)洗滌水層。合并的有機(jī)層經(jīng)水(2×200ml)洗滌、干燥和蒸發(fā)，得到98g白色固體產(chǎn)物(產(chǎn)率為91%)。
方法ⅱ將110g98%H2SO4與192g(0.97mol)4-氯-3-氟三氟甲苯的混合物攪拌，然后小心加熱至開始產(chǎn)生氟化氫(約130℃)。反應(yīng)混合物于130-135℃加熱17小時，將其倒入1kg冰中。濾出所產(chǎn)生的白色沉淀，用水洗滌至洗滌液的PH值呈中性為止。干燥該沉淀物，得到165g(98%)所需的酸，為白色固體。
b.6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按常規(guī)方法將4-氯-3-氟苯甲酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰氯。按照與實例11b-e相似的方法制備所需產(chǎn)物。
方法Ba.4-氯-3-氟苯甲酰丙酸按照步驟a的方法由1.5g(0.062mol)鎂屑和10.5g(0.05mol)1-溴-4-氯-3-氟苯制備Grignard試劑，然后將它滴加到琥珀酐(6.0g)的四氫呋喃(60ml)溶液中。加畢，將所得懸浮液于45℃攪拌2小時，然后緩慢地加入水(100ml)，并用濃鹽酸酸化所得混合物至PH＝1。分離出醚層，并用5%氫氧化鈉水溶液(3×100ml)萃取。合并的水溶液用乙醚(1×100ml)洗滌。合并的堿性水層用濃鹽酸酸化至PH＝1，并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有機(jī)相依次用水(1×150ml)和鹽水(1×150ml)洗滌、經(jīng)無水MgSO4干燥和真空蒸發(fā)，得到7.1g(62%)桔黃色固體產(chǎn)物。
用實施例11d-e的方法將制得的酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗璁a(chǎn)物。
按照類似的方法制備化合物83。
實施例766-(4-氯苯基)-2-(4′-氟-2′-丁炔基)4，5-二氫噠嗪酮a.4-四氫吡喃氧基-2-丁炔-1-醇于室溫及攪拌下，將4.9g3，4-二氫-2H-吡喃滴加到5.0g2-丁炔-1，4-二醇、10mg對-甲苯磺酸及150ml無水乙醚的混合物中。于室溫下攪拌過夜后蒸除乙醚，并將殘余物倒入200ml水中。水溶液用己烷(2×100ml)萃取，再用乙醚(3×100ml)萃取。合并的醚萃取液用100ml鹽水洗滌、經(jīng)MgSO4干燥和蒸發(fā)，得到6.8g4-四氫吡喃氧基-2-丁炔-1-醇。
b.6-(4-氯苯基)-2-(4′-羥基-2′-丁炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似實施例11a的方法將該醇轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆撬狨?，然后按照實?b的方法用甲磺酸酯進(jìn)行烷基化。所得的化合物溶于100ml甲醇。Amberlite IR20 (2g)樹脂用10ml甲醇洗滌后加到反應(yīng)混合物中。攪拌1小時，然后濾出樹脂，蒸除甲醇。加己烷研磨油狀殘渣，得到1.3g所需的醇，為褐色固體。
c.6-(4-氯苯基)-2-(4′-氟-2′-丁炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似實施例51的方法，用DAST處理由步驟b獲得的醇，所得粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(50∶50己烷/乙酸乙酯)，得到300mg化合物76，為淺黃色固體。
實施例776-(4-氯苯基)-2-環(huán)氧甲基-4，5-二氫噠嗪酮將1.3g間-氯過苯甲酸于室溫下分批加到1.0g化合物56與50ml二氯甲烷的混合物中。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜，然后將其倒入100ml二氯甲烷中，依次用飽和亞硫酸氫鈉(2×100ml)、鹽水(100ml)洗滌、經(jīng)MgSO4干燥和蒸發(fā)后得到殘余物，將其通過硅膠層析(50∶50乙酸乙酯/己烷)，得到350mg化合物77，為白色固體。
實施例866-(4-氯苯基)-2-(4′-三甲基甲硅烷基-2′-丁炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實例11a和33a所述的方法，制備三甲基甲硅烷基炔丙基醇的溴化物。將溶于200ml四氫呋喃的25g6-(4-氯苯基)-4，5-二氫噠嗪酮加到300ml無水四氫呋喃與4.8g氫化鈉(60%，于油中)的混合物中。停止逸出氫氣后，真空除去溶劑。所得固體在己烷中淤漿化，過濾后得到27.4g鈉鹽，為白色非吸濕的固體。
將1.0g鈉鹽的50ml二甲基甲酰胺溶液冷卻至5℃，并滴加0.9g1-溴-3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔。于5℃攪拌30分鐘后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，加?00ml水后用乙醚(3×100ml)萃取。合并醚萃取物，依次用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌、經(jīng)MgSO4干燥和蒸發(fā)后得到粗品，再將該粗品通過硅膠層析(30∶70乙酸乙酯/己烷)，得到0.5g化合物86，為白色固體。
按照類似的烷基化方法，用2-辛炔-1-醇或2，4-戊二炔-1-醇(實施例93)的甲磺酸酯制備化合物96和124。
按照類似的方法制備6-(4-氯苯基)噠嗪酮的鈉鹽，然后用3-氯芐基溴進(jìn)行烷基化制得化合物105。
按照類似實施例56的方法，用炔丙基醇和1-溴-1-丙烯制備2-己炔-4-烯-1-醇的甲磺酸酯，然后按照類似的方法用該甲磺酸酯制備化合物101。
由化合物101通過HPLC制備性硅膠柱進(jìn)行層析，并用1∶3乙酸乙酯/庚烷洗脫，制得化合物102和103。
實施例876-(4-氯苯基)-2-(4′-醛基-2′-丁炔基)-4，5-二氫噠嗪酮縮二乙醇a.4-羥基-2-丁炔基醛縮二乙醇于50℃以下將溴乙烷(83g)滴加到鎂屑(18.5g)和350ml無水四氫呋喃的混合物中。所有的鎂反應(yīng)完后，滴加炔丙基醇(20g，0.356mol)的100ml四氫呋喃溶液。該混合物回流1小時后，盡可能快地滴加原甲酸乙酯(53g，0.356mol)的50ml四氫呋喃溶液。混合物回流8小時，于室溫下攪拌過夜。然后將其小心倒入500ml用冰冷卻的20%乙酸銨水溶液中，并用乙醚(3×100ml)萃取。乙醚萃取液依次用水(2×100ml)和100ml鹽水洗滌、經(jīng)無水MgSO4干燥和蒸發(fā)，得到42g粗品，再經(jīng)115-120℃(3mmHg)蒸餾，分離出31g純產(chǎn)物(產(chǎn)率為56%)。
b.6-(4-氯苯基)-2-(4-醛基-2′-丁炔基)-4，5-二氫噠嗪酮縮二乙醇分別按照實例11a和6b(ⅰ)所述的方法，將羥基化合物轉(zhuǎn)的目的，適應(yīng)了廣大業(yè)余攝影愛好者的消費水平。
對本實用新型


如下圖1是本實用新型的結(jié)構(gòu)示意2是構(gòu)成控制部件的比較放大器電子原理3是電熱控溫管構(gòu)造中(1)控制部件(2)電熱及測溫部件(3)電熱體導(dǎo)線(4)溫度傳感器導(dǎo)線(5)硬質(zhì)玻璃管體(6)溫度傳感器(7)電熱體圖1中的控制部件就是由圖2所示的比較放大器構(gòu)成，它是一個由運算放大器F007組成的恒溫電路，采用電容降壓，并由一個雙向可控硅控制負(fù)載，這一部分元件可置于一個小型塑料合中，設(shè)有發(fā)光二極管指示工作狀態(tài)。圖3中的電熱控溫管內(nèi)，溫度傳感器(6)與電熱體(7)相互隔離絕緣安置，確保溫度傳感器接受的溫度為被加熱液體的實際溫度(誤差∠±0.5℃)。管內(nèi)用填充物(如石膏粉、水泥或環(huán)氧樹脂)塞實固定。溫度傳感器(6)和電熱體(7)引出線分別按圖導(dǎo)2中的
和“負(fù)載”兩端。
實際應(yīng)用時，將電熱控溫管置于盛有液體的顯影盤內(nèi)一側(cè)(用夾具或膠紙稍加固定)然后將插頭接220V電源就進(jìn)入自動工作狀態(tài)。隨著照片顯影操作，液體處于攪動狀態(tài)促使熱量的均勻擴(kuò)散，從而確保顯影效果。
按照類似于實例11a的方法將所得醇轉(zhuǎn)變成甲磺酸酯。再將該甲磺酸酯按照實例86的方法進(jìn)行烷基化，得到所需產(chǎn)物。
按照相似的方法并用合適的噠嗪酮制備化合物125。
實施例946-(4-氯苯基)-2-(3′-環(huán)己基-2′-丙烯基)噠嗪酮a.3-環(huán)己基-2-丙炔基-1-醇將10.2g環(huán)己基乙炔的乙醚溶液滴加到溴化乙基鎂(由2.5g鎂屑和11.3g溴乙烷制得)的乙醚溶液中，并將該混合物回流2小時。冷卻至室溫后向反應(yīng)混合物中通入無水甲醛氣泡(由50g仲甲醛熱分解20分鐘制得)。冷卻后加入飽和氯化銨，并用乙醚(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)鹽水洗滌、MgSO4干燥和蒸發(fā)，得到粗品，再于68-74℃通過高真空蒸餾得到6.4g無色液體。
b.6-(4-氯苯基)-2-(3′-環(huán)己基-2′-丙烯基)噠嗪酮使用步驟a制得的醇并按照類似于實施例11和8所述的方法制備化合物94。
按照類似的方法，用1-環(huán)己基-2-丙炔制備化合物95。
實施例1096-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)噠嗪酮a.6-(4-氯苯基)噠嗪酮向6-(4-氯苯基)-4，5-二氫噠嗪酮(11.75g)及冰醋酸(100ml)的溶液中滴加3ml溴，并將該混合物于60-70℃加熱3小時。冷卻后將所得混合物緩慢地倒入400ml冷水中。過濾所產(chǎn)生的白色固體并干燥，得到10.83g(89%)6-(4-氯苯基)噠嗪酮。
b.6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)噠嗪酮按照實施例6所述的方法，使得自步驟a的噠嗪酮烷基化，得到6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-噠嗪酮。
按照類似的方法，使用合適的二氫噠嗪酮及烷化劑制備化合物108，110-118，120，121，127和129-131。
實施例1226-(4-氯苯基)-4，5-二氟-2-(2′-戊炔基)噠嗪酮a.1，4-二氯-1，2，2-三氟環(huán)丁-3-烯于室溫下將三乙胺(40ml)在30分鐘內(nèi)滴加到1，1，2-三氯-2，3，3-三氟環(huán)丁烷(55.5g)的100ml無水乙醚溶液中，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。然后將該混合物與120mlH2O和7.5ml濃HCl一起攪拌。乙醚層依次用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌、經(jīng)無水MgSO4干燥和真空蒸發(fā)。于64-68℃和大氣壓下分級蒸餾殘余物，得到36g(79%)無色液體狀的純產(chǎn)物。
b.2-氯-2，3，3-三氟琥珀酸將高錳酸鉀(56g)一次加到氫氧化鉀(11.3g)的250ml水溶液中，可攪拌混合物至完全溶解為止。于15-20℃在30分鐘內(nèi)加入1，4-二氯-1，2，2-三氟環(huán)丁烯-3-烯(31.1g)。混合物于室溫下攪拌12小時，用Celite 過濾，并用水洗滌。用23ml濃H2SO4(4×100ml)酸化水溶液。酸性溶液用乙醚萃取并用無水MgSO4干燥。蒸發(fā)醚層后得到26g(71%)無色液體產(chǎn)物。
c.2，2，3-三氟琥珀酸在攪拌下將金屬鋅(85g)分批加到氯代三氟琥珀酸(步驟b)(24.5g)的200ml二噁烷溶液中，該混合物于室溫下攪拌10小時，得到粘稠的液體，并將其從未反應(yīng)的鋅中傾析出來。真空蒸除大部分的二噁烷，將殘余物溶于100mlH2O，并加入7.7ml濃H2SO4的25ml水溶液。用乙醚(3×100ml)萃取該溶液并用無水MgSO4干燥。有機(jī)層蒸發(fā)后得到8.3g(32%)結(jié)晶狀固體產(chǎn)物。
d.2，2，3-三氟琥珀酐將琥珀酸(步驟c)(8.0g)和五氧化二磷(14.7g)的漿狀物加熱，于15mmHg壓力下通過6″Vigreux柱蒸除酐。于60-68℃收集無色液體，分離出3.0g(53%)產(chǎn)物。
e.6-(4-氯苯基)-4，5-二氟-2-(2′-戊炔基)-噠嗪酮按照實例26a所述的方法，將酐與氯苯反應(yīng)得到氟化酮酸的混合物。用肼環(huán)化后得到單一的二氟二氫噠嗪酮。再用1-溴-2-戊炔烷基化，得到6-(4-氯苯基)-4，5-二氟-2-(2′-戊炔基)-噠嗪酮。
實施例1246-(4-氯苯基)-2-(3′-三-正丁基錫-2′-丙炔基)-4，5-二氫噠嗪酮將6.0g化合物118的50ml無水四氫呋喃溶液冷卻至-78℃，并滴加17.4ml1.6M正丁基鋰的己烷溶液。于-78℃攪拌溶液30分鐘后，向其中滴加8.0g氯化三丁基錫的30ml無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜，然后加入100ml鹽水，用乙醚(3×100ml)萃取。合并乙醚萃取液，依次用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌、干燥和蒸發(fā)，得到殘余物，再經(jīng)硅膠層析(50∶50乙酸乙酯/己烷)，得到2.1g化合物124，為黃色油狀物。
實施例1346-(1-萘基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮a.3-(1-萘酰)丙酸將萘(40g)與琥珀酐(20g)的混合物加到充分?jǐn)嚢璧娜然X(55g)的硝基苯(140ml)懸浮液中，所得混合物于室溫下攪拌過夜。然后將其慢慢倒入冰-水(600g)中，并用6N鹽酸酸化。過濾粗酸，用水洗滌至洗液呈中性為止。用乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物(m.p.170-172℃)。
b.6-(1-萘基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮將得自步驟a的丙酸基本按實例6a-b所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物實施例1392-(2-丁炔基)-7-苯基-1，2-二氮雜
-3-酮a.7-苯基-1，2-二氮雜
-3-酮將肼一次加到10g(0.052mol)4-苯甲酰丁酸與300ml甲苯的混合物中，并加熱回流反應(yīng)混合物直至所有水分停止共沸，冷卻反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)甲苯，殘余物溶于200Et2O中，并依次用H2O(100ml，和鹽水(100ml)洗滌。萃取液經(jīng)無水MgSO4干燥、過濾和蒸發(fā)，得到橙色半固體，將其與乙醚一起研磨，得到3.8g(39%)所需產(chǎn)物，為黃色固體。
b.2-(2-丁炔基)-7-苯基-1，2-二氮雜
-3-酮基本上按實例6b所述方法使步驟a的產(chǎn)物烷基化，得到1.1g所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。
實施例1437-氯-2，4，4a，5-四氫-2-(2-戊炔-1基)-茚并〔1，2-C〕-噠嗪-3-酮a.2-甲酯基-5-氯茚滿酮于室溫下將5-氯茚滿酮(50g，0.03mol)的50ml二甲氧基乙烷溶液滴加到氫化鈉(2.4g，60%，于礦物油中，0.06mol)與50ml無水二甲氧基乙烷的混合物中。于室溫下攪拌混合物直至氫氣停止逸出。然后于室溫下滴加碳酸二甲酯(27g，0.3mol)，并將反應(yīng)液加熱至60℃保持1小時。冷卻至室溫后，加入100mlH2O，用濃HCl酸化至pH＝5，并用乙醚(3×100ml)萃取。乙醚萃取液經(jīng)鹽水(100ml)洗滌、無水MgSO4干燥和蒸發(fā)，得到3.0g(45%)所需產(chǎn)物，為褐色固體。
b.2-甲酯基-2-甲酯基甲基-5-氯茚滿酮在冷卻下將茚滿酮酯(步驟a)(2.5g，0.0111mol)的50mlDMF溶液滴加到氫化鈉(0.44g，60%于礦物油中，0.0111mol)與50ml無水二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中，于10℃攪拌反應(yīng)混合物，直至H2停止逸出為止。然后于10℃滴加溴乙酸甲酯(1.9g，0.0122mol)的25mlDMF溶液。該反應(yīng)液于5-10℃攪拌1小時再在室溫下攪拌過夜，然后加入H2O(100ml)，并用乙醚(3×100ml)萃取。合并有機(jī)層，依次用H2O(100ml)和鹽水(100ml)洗滌、經(jīng)無水MgSO4干燥和蒸發(fā)，得到3.0g褐色固體。
c.7-氯-2，4，4a，5-四氫-茚并〔1，2-C〕-噠嗪-3-酮將步驟b的二酯(2.5g，0.0084mol)與100ml6NHCl的混合物回流2小時，直至通過薄層層析檢測不出起始物為止。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后將其倒入200ml冰/水中。通過真空過濾收集所形成的沉淀，并用200mlH2O洗滌。于40℃將該沉淀物真空干燥過夜，得到1.8g(95%)白色固體。
d.7-氯-2，4，4a，5-四氫-2-(2-戊炔-1-基)-茚并〔1，2-C〕噠嗪-3-酮將酮酸按實施例6a-b所述的方法反應(yīng)，得到化合物143?；衔?55是按照相似的方法用5-氯-3-甲基茚滿酮為起始物質(zhì)制得。
實施例145和1465-(4-氯苯基)-1-(2-戊炔-1-基)-2-吡啶酮和5-(4-氯苯基)-3-氰基)-1-(2-戊炔-1-基)-2-吡啶酮a.2-(4-氯苯基)-3-二甲氨基丙烯醛于10-15℃在攪拌下將磷酰氯(92g)滴加至DMF(78ml)中。向所得漿狀物中加入4-氯苯基乙酸(34.12g)。將所得混合物于室溫攪拌半小時，然后加熱至70-80℃并保持5.5小時。在此期間混合物開始泡騰。冷卻反應(yīng)混合物后將其緩慢倒入碎冰中。用固體碳酸鉀調(diào)節(jié)所得懸浮液的PH至10。在加入碳酸鉀的過程中也不時地加入冰塊以維持溫度在15℃以下。加入甲苯(150ml)后所得混合物于100℃加熱1小時。將混合物冷卻并放置過夜。分開兩層，并用甲苯(2×100ml)萃取水層。合并的有機(jī)層用水(5×200ml)洗滌并用無水MgSO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑并加入己烷研磨所產(chǎn)生的黃色固體，得到26g2-(4-氯苯基)-3-二甲氨基丙烯醛(m.p.120-125℃)，為褐色固體。
b.3-氰基-5-(4-氯苯基)-2-吡啶酮向甲醇鈉(7.52g)的甲醇(130ml)溶液中加入氰基乙酰胺(5.84g)，接著加入2-(4-氯苯基)-3-二甲氨基丙烯醛，并將所得懸浮液回流過夜。在此期間有黃色固體產(chǎn)生?；旌衔锢鋮s至室溫，加入冰醋酸(500ml)，接著加入水(100ml)。濾出產(chǎn)生的桔黃色固體，用水洗滌數(shù)次并干燥，得到8.1g3-氰基-5-(4-氯苯基)-2-吡啶酮c.5-(4-氯苯基)-2-吡啶酮將3-氰基-5-(4-氯苯基)-2-吡啶酮(4.6g)與85%H3PO4(60ml)的混合物加熱回流16小時。冷卻至室溫后將所得混合物倒入冰/水中并過濾，得到3.1g5-氯苯基)-2-吡啶酮，為黃色固體。
d.5-(4-氯苯基)-1-(2-戊炔-1-基)-2-吡啶酮于0℃將上述吡啶酮加到NaH(60%，于礦物油中，200mg)的無水DMF(50ml)懸浮液中，并將該混合物于0℃攪拌半小時。向所得懸浮液中滴加1-溴-2-戊炔，于0℃保持半小時后倒入氯化銨飽和水溶液(200ml)中。用乙醚(3×100ml)萃取水懸浮液，將所合并的醚層用鹽水洗滌并干燥，得到粗品。再經(jīng)柱層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯＝8∶2)后得到白色無定形固體產(chǎn)物。
e.5-(4-氯苯基)-3-氰基-1-(2-戊-炔1-基)-2-吡啶酮按類似方法使3-氰基-5-(4-氯苯基)-2-吡啶酮烷基化，得到5-(4-氯苯基)-3-氰基-1-(2-戊炔-1-基)-2-吡啶酮(化合物146)。
實施例1495-氯-1-(2-戊炔-1-基)-2-喹啉酮a.N-(4-氯苯基)肉桂酰胺將肉桂酰氯(20.0g)的120ml甲苯溶液于0℃滴加到4-氯苯胺(16.2g)、甲苯(120ml)及吡啶(11ml)的混合物中。于0℃攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯與水(250ml∶250ml)的混合液中。分離出有機(jī)層，依次用5%鹽酸水溶液(3×250ml)、水(1×250ml)5%碳酸氫鈉水溶液(3×250ml)萃取，再用無水MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到白色固體狀的酰胺。
b.5-氯-喹啉酮于室溫及氮氣下將氯化鋁(21.4g)分批加到N-(4-氯苯基)肉桂酰胺(8.3g)與氯苯(60ml)的混合物中，將反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂?25℃，并維持該溫度3小時。然后冷卻，倒入400g冰中。過濾并干燥析出的結(jié)晶，得到桃紅色固體產(chǎn)物。
c.5-氯-1-(2-戊炔-1-基)-2-喹啉酮于0℃將上述喹啉酮(2.05g)加到NaH(60%于礦物油中，700mg)的無水DMF(100ml)懸浮液中。于0℃攪拌半小時后，向新得懸浮液中滴加1-溴-2-戊炔(1.6g)。所得混合物于0℃保持半小時后倒入氯化銨飽和水溶液(200ml)中。用乙醚(3×100ml)萃取水懸浮液。合并的乙醚層經(jīng)鹽水洗滌并干燥，得到粗產(chǎn)物。再加己烷研磨后得到黃色固體產(chǎn)物(1g)。
實施例1505-(4-氯苯基)-1-(2-戊炔-1-基)-2-嘧啶酮
a.5-(4-氯苯基)-2-嘧啶酮將2-(4-氯苯基)二甲氨基丙烯醛(實例145a)(5.13g)、尿素(2.4g)、濃HCl(10ml)、水(4ml)和乙醇(150ml)的混合物回流4小時。冷卻至室溫后加入濃氯化銨，直至PH＝7為止。過濾并干燥所產(chǎn)生的黃色固體，得到1.5g5-(4-氯苯基)-2-嘧啶酮。
b.5-(4-氯苯基)-1-(2-戊炔-1-基)-2-嘧啶酮于0℃將上述嘧啶酮(1.09)加到NaH(60%，于礦物油中，340mg)的無水DMF(75ml)懸浮液中，并于0℃攪拌半小時。向所得懸浮液中滴加1-溴-2-戊炔(75mg)。所得混合物于0℃保持半小時后倒入氯化銨和水溶液(200ml)中。用乙醚(3×100ml)萃取水懸浮液。合并的乙醚層經(jīng)鹽水洗滌和干燥后得到粗產(chǎn)物。再加乙烷研磨得到黃色固體產(chǎn)物。
實施例1515，5′-〔雙(戊-2-炔-1-基)〕-7-氯-2，5-二氫茚并-〔1，2-c〕-(2H)-噠嗪-3-酮a.7-氯-2，5-二氫茚并-〔1，2-c〕-(2H)-噠嗪-3-酮于室溫及攪拌下，將溴(3.3g)分批加到2，4，4a，5-四氫茚并-〔1，2-c〕-噠嗪-3-酮(4.5g，實例143c)與100ml冰醋酸的混合物中，并將反應(yīng)混合物回流3小時。冷卻至室溫后將其倒入200ml水中，產(chǎn)生白色沉淀。通過真空過濾收集沉淀，經(jīng)水洗和40℃干燥后得到3.3g褐色固體。
b.5，5′-〔雙(戊-2-炔-1-基)〕-7-氯-2，5-二氫茚并-〔1，2-c〕-(2H)-噠嗪-3-酮按照實例6b的方法用1-溴-2-戊炔使步驟a的產(chǎn)物烷基化，得到產(chǎn)物與起始物的混合物，再用柱層析(硅膠;60%乙酸乙酯/40%己烷)純化。
實施例1526-(4-氯苯基)-3-(2-戊炔-1-硫代)-噠嗪a.6-(4-氯苯基)-噠嗪硫酮將3.0g6-(4-氯苯基)-噠嗪酮、50ml無水吡啶和3.2五硫化二磷的混合物回流1小時，蒸干后用200ml乙醚萃取。萃取液依次用水(3×100ml)和鹽水(100ml)洗滌、經(jīng)MgSO4干燥和蒸發(fā)，得到3.0g6-(4-氯苯基)-噠嗪硫酮，為黃色固體。
b.6-(4-氯苯基)-3-(2-戊炔-1-硫代)-噠嗪基本上按照實例6b所述的方法，用1-溴-2-戊炔使步驟a的6-(4-氯苯基)-噠嗪硫酮烷基化，得到1.1g化合物152，為白色固體。
實施例1536-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪硫酮將6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮(3.0g，0.011mol)、50ml吡啶和2.5g(0.011mol)五硫化二磷的混合物回流1小時，冷卻后真空蒸除吡啶。將殘余物溶于200ml乙醚中，并依次用水(3×100ml)和鹽水(100ml)洗滌。用無水MgSO4干燥醚萃取液，再經(jīng)蒸發(fā)后得到2.6g(82%)黃色固體產(chǎn)物。
實施例1567-氯-2，4，4a，5-四氫-2-(2-戊炔-4-烯-1-基)-茚并〔1，2-c〕-噠嗪-3-酮a.3-乙烯基-2-丙炔-1-醇于15℃將無二甲苯的乙烯基乙炔(17g)的25ml乙醚溶液加到氫氧化鉀(1.7g，87%，粉狀)、FeCl，(0.1g)、二甲基亞砜(100ml)及乙醚(100ml)的混合物中。反應(yīng)混合物于10-15℃攪拌1小時，然后一次加入仲甲醛(4.5g)，再攪拌1小時后加入100ml飽和鹽水，并用乙醚(2×100ml)萃取。醚萃取液經(jīng)鹽水(100ml)洗滌、MgSO4干燥和蒸發(fā)，得到20g醇，為無色液體。
b.7-氯-2，4，4a，5-四氫-2-(2-戊炔-4-烯-1-基)-茚并〔1，2-c〕-噠嗪-3-酮基本上按照實施例11a和6b所述的方法，由步驟a的醇制備最終產(chǎn)物。
實施例1576-(4-氯苯基)-3-氯-2-(2′-戊炔-1-基)-2，5-二氫噠嗪將6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)噠嗪酮(化合物109)(3.0g，0.011mol)的100ml無水DMF溶液冷卻至5℃后，滴加磷酰氯(4.2g，0.0275mol)。溶液立即變?yōu)榱咙S色、攪拌16小時后，將反應(yīng)混合物倒入200ml冷水中并攪拌，產(chǎn)生松散的黃色固體。經(jīng)過濾和于30℃真空干燥，得到3.0g(93%)黃色固體產(chǎn)物。
用磷酰溴代替磷酰氯作為起始物質(zhì)，按照相同的方法制備化合物160。
實施例1586-(4-氯苯基)-3-甲氧基-2-(2′-戊炔-1-基)-2，5-二氫噠嗪于室溫下攪拌化合物157(1.0g，0.00342mol)、金屬鈉(0.08g，0.00342克原子)及25ml無水甲醇的化合物，直到金屬鈉完全反應(yīng)為止。反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜，然后真空蒸除甲醇，殘余物溶于乙醚(100ml)中。用鹽水(100ml)洗滌乙醚溶液，再經(jīng)無水MgSO4干燥和蒸發(fā)，得到0.45g黃色固體產(chǎn)物(45%)。
用三唑鉀代替甲醇鈉，按類似的方法制得化合物159。
實施例1612-(4-氯苯基)-4-(2-戊炔-1-基)-4H，6H-1，3，4-噁二嗪-5-酮a.N′-氯乙?；?4-氯苯甲酰肼向?qū)?氯苯甲酰肼(11.2g)的二噁烷(100ml)溶液中加入氯代乙酰氯(6ml)。將所得混合物回流3小時，冷卻至室溫并過濾所得固體用乙醚洗滌并干燥，得到N′-氯乙?；?4-氯苯甲酰肼，為白色固體。
b.5，6-二氫-2-(4-氯苯基)-4H-1，3，4-噁二嗪-5-酮將上述化合物(6g)、氫氧化鈉(1.5g)與DMF(75ml)的混合物于130℃加熱攪拌2小時。冷卻后將其倒入水中，所得沉淀經(jīng)過濾和用乙醇/水重結(jié)晶，得到5，6-二氫-2-(4-氯苯基)-4H-1，3，4-噁二嗪-5-酮(2.3g)。
c.2-(4-氯苯基)-4-(2-戊炔-1-基)-4H，6H-1，3，4-噁二嗪-5-酮于0℃和攪拌下，將前述化合物(1.8g)在氮氣下加到氫化鈉(1.3g，60%，于礦物油中)與DMF(75ml)的混合物中。所得混合物于0℃攪拌30分鐘后，再于0℃和攪拌下滴加1-溴-2-戊炔(1.45g)。反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時后倒入冰-水(150g)中，經(jīng)過濾得到黃色固體產(chǎn)物。
實施例1622-(4-氯苯基)-3-(2-戊炔-1-基)-3H，6H-1，3，4-噁二嗪-2-酮a.4-氯-α-羥基-乙酰苯在攪拌下于15分鐘內(nèi)，將二乙酸碘代苯酯(67.33g)加到保持在0℃的對-氯乙酰苯(32.2g)與氫氧化鉀(68.5g)的甲醇(400ml)溶液中。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝睾髷嚢?小時，然后減壓蒸干。將殘渣與水(300ml)和乙醚(300ml)一起振搖，分離出醚溶液，用MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。將殘渣、乙醇(70ml)得2N鹽酸水溶液(70ml)的混合物于室溫攪拌過夜并過濾，其固體產(chǎn)物經(jīng)甲醇重結(jié)晶，得到4-氯-2-羥基-乙酰苯(17.5g)。
b.4-氯乙酰苯乙氧基羰基腙將前述化合物(16.4g)、肼基甲酸乙酯(10.5g)和乙醇(400ml)的混合物于室溫攪拌5天，然后蒸發(fā)濃縮至較小體積。加熱殘渣，直至得到清徹溶液為止。經(jīng)冷卻和過濾后得到4-氯乙酰苯乙氧基羰基腙，為白色固體(16.0g)。
c.5-(4-氯苯基)-3H，6H-1，3，4-噁二嗪-2-酮在攪拌下將氫化鈉(0.5g，60%，于礦物油中)加到上述化合物(11.4g)的乙醇(250ml)溶液中，并將混合物于室溫下攪拌過夜。過濾出形成的固體產(chǎn)物，干燥后得到5-(4-氯苯基)-3H，6H-1，3，4-噁二嗪-2-酮，為白色固體(8.2g)。
d.5-(4-氯苯基)-3H，6H-1，3，4-噁二嗪-2-酮的鈉鹽在攪拌下向上述化合物(8.2g)的四氫呋喃(300ml)溶液中加入氫化鈉(2.0g，60%，于礦物油中)。所得混合物于室溫下攪拌，直到無氣體逸出為止。真空蒸除溶劑并加己烷研磨殘余物，得到5-(4-氯苯基)-3H，6H-1，3，4-噁二嗪-2-酮的鈉鹽(10.4g)，為白色固體。
e.2-(4-氯苯基)-3-(2-戊炔-1-基)-3H，6H-1，3，4-噁二嗪-2-酮在0℃和攪拌下，于氮氣流中將上述化合物(2.0g)溶于DMF(75ml)。再于0℃和攪拌下向該混合物中滴加1-溴-2-戊炔(1.5g)。然后于0℃攪拌1小時后倒入冰水(150g)中，過濾后得到黃色固體產(chǎn)物(2.5g)。
按照類似的方法制備化合物163和164。
實施例1655-(4-氯苯基)-3-(2-戊炔-1-基)-3H，6H-1，3，4-噻二嗪-2-酮a.5-(4-氯苯基)-3H，6H-1，3，4-噻二嗪-2-酮將2-溴-對-氯乙酰苯(9.16g)、甲氧基硫代羰基肼(13.0g)和乙腈(75ml)的混合物回流過夜，冷卻后過濾，用己烷洗滌淺黃色固體并干燥，得到5-(4-氯苯基)-3H，6H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(4.3g)。
b.5-(4-氯苯基)-3H，6H-1，3，4-噻二嗪-2-酮的鹽在攪拌下向上述化合物(2.0g)的THF(100ml)溶液中加入氫化鈉(0.5g，60%，于礦物油中)。于室溫下攪拌所得混合物，直至無氣體逸出為止。真空蒸除溶劑，并加己烷研磨殘余物，得到5-(4-氯苯基)-3H，6H-1，3，4-噻二嗪-2-酮的鈉鹽。
c.5-(4-氯苯基)-3-(2-戊炔-1-基)-3H，6H-1，3，4-噻二嗪-2-酮于0℃和攪拌下，將前述化合物在氮氣中溶于DMF(75ml)于0℃和攪拌下向所得混合物中滴加1-溴-2-戊炔(1.5g)。于0℃攪拌反應(yīng)混合物2小時后將其倒入冰水(150g)中，過濾后得到黃色固體產(chǎn)物。
實施例2004，4a，5，6-四氫-8-氯〔h〕-肉啉-2-(2′-戊炔基)-3-酮a.4-(3-氯苯基)-丁酸將23.7g87%的氫氧化鉀和150ml二甘醇加到裝有磁力攪拌和回流冷凝器的300ml圓底燒瓶中。在攪拌下加入23g3-(3-氯苯甲酰)丙酸，接著加入24g85%肼。反應(yīng)混合物加熱回流2小時，同時共沸蒸出50ml溶劑至迪安一斯達(dá)克榻分水器中。再將該反應(yīng)液回流2小時，冷卻并倒入加有50ml濃鹽酸的500g冰中。所產(chǎn)生的白色沉淀萃取至400ml乙醚中，依次用100ml水和100ml氯化鈉飽和溶液洗滌。用無水MgSO4干燥醚萃取液，經(jīng)過濾和蒸發(fā)后得到19.5g白色固體產(chǎn)物。
b.4-(3-氯苯基)-丁酰氯向裝有磷力攪拌器和回流冷凝器的100ml干燥燒瓶中加入步驟a的產(chǎn)物及20ml亞硫酰氯?；亓髟撊芤?小時，冷卻和蒸發(fā)后得到18g黃色油狀產(chǎn)物。
c.6-氯四氫萘酮向裝有側(cè)臂加料漏斗、溫度計、氮氣入口及磁力攪拌器的500ml干燥燒瓶中加入33g無水氯化鋁及200ml無水二硫化碳。向該混合物中滴加步驟b的產(chǎn)物(18g)，并回流2.5小時。冷卻后倒入300g冰水中，并用3×100ml乙醚萃取。醚萃取液依次用100ml水和100ml氯化鈉飽和水溶液洗滌，再經(jīng)無水MgSO4干燥、過濾和蒸發(fā)，得到7.5g黃色液體狀產(chǎn)物。
d.6-氯-2-(羧基亞甲基)-四氫萘酮向裝有側(cè)臂加料漏斗、溫度計和磁力攪拌器的250ml干燥燒瓶中加入6.7g偏高碘酸鈉的40ml水溶液。溶液冷卻至5℃，用0.6ml濃硫酸處理后，再用4.7g D-酒石酸的9ml水溶液及20ml無水乙醇處理。于室溫下攪拌16小時，然后溫?zé)嶂?0℃并維持10分鐘，冷卻后用150ml水稀釋。堿性溶液用100ml乙醚洗滌一次，并用1N鹽酸酸化至pH4。通過真空過濾收集生成的沉淀，再于30℃真空干燥過夜，得到7.2g白色固體產(chǎn)物。
e.6-氯-2-(羧基亞甲基)-四氫萘酮向裝有磁力攪拌器的100ml干燥燒瓶中加入7.2g步驟d的產(chǎn)物、20ml水、50ml冰醋酸和3.8g鋅粉。于50℃溫?zé)岱磻?yīng)液1小時后，于室溫下攪拌過夜。然后倒入100ml乙酸乙酯中，過濾，依次用100ml水和100ml氯化鈉飽和水溶液洗滌。乙酸乙酯萃取液經(jīng)過無水MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)，得到6.0g白色固體產(chǎn)物。
f.4，4a，5，6-四氫-8-氯苯并〔h〕肉啉-3-(2H)-酮基本上按照實施例12d所述的方法，用肼處理步驟e的產(chǎn)物，得到5-7g褐色固體產(chǎn)物。
g.4，4a，5，6-四氫-8-氯苯并〔h〕肉啉-2-(2′-戊炔基)-3-酮基本上按照實例12e所述的方法，由步驟f的產(chǎn)物制備最終產(chǎn)物。
實施例2016-(4-氯苯基)-2-甲基-4，5-二氫噠嗪酮向裝有磁力攪拌器和回流冷凝器的250ml燒瓶中加入10g3-(4-氯苯甲酰)-丙酸、250ml無水乙醇和2.5ml甲基肼。將反應(yīng)液回流3小時，冷卻后得到固體，真空過濾收集該固體，用50ml己烷洗滌后風(fēng)干，得到9.5g白色固體產(chǎn)物。
實施例2025，6-二氫-8-氯苯并〔h〕肉啉-3-(2′-戊炔基)-酮按照類似于實例109a，b所述的方法，使實例200步驟f的產(chǎn)物氧化和烷基化，得到最終產(chǎn)物。
實施例2036-(4-氯苯基)-4-(2′-戊炔基)-2-甲基-4，5-二氫噠嗪酮將3.0g化合物201和75ml無水乙醚加到裝有氮氣入口、側(cè)臂加料漏斗、溫度計和磁力攪拌器的250ml干燥燒瓶中。用干冰-丙酮溶使溶液冷卻至-78℃，并滴加8.4ml1.6M正丁基鋰。反應(yīng)液于-78℃攪拌0.5小時后滴加1.98g戊炔基溴的25ml乙醚溶液。將反應(yīng)液于-70℃攪拌1小時，再于室溫下攪拌過夜。然后加入100ml，并用3×100ml乙醚萃取。乙醚萃取液依次用100ml水和100ml氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥、過濾和蒸發(fā)，得到黃色油狀物。經(jīng)硅膠層析(使用30%乙酸乙酯，己烷)后分離出0.7g白色固體產(chǎn)物。
實施例2046-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-2-呋喃基亞甲基)-噠嗪酮a.2-氯甲基-5-甲基呋喃將10g2-二甲氨基甲基-5-甲基呋喃和50ml己烷加到裝有回流冷凝器、磁力攪拌器、氮氣入口及側(cè)臂加料漏斗的200ml干燥燒瓶中，于室溫下滴加7.8g氯代甲酸甲酯，并將溶液回流2小時。再經(jīng)真空蒸餾(0.5mmHg，60-65℃)后得到純產(chǎn)物。
b.6-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-2-呋喃亞甲基)-噠嗪酮基本上按照實施例12e所述的方法，由步驟a的產(chǎn)物制備最終產(chǎn)物。
實施例2056-(4-氯苯乙烯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮a.3-(4-氯肉桂酰)-丙酸將15g4-氯苯甲醛、12.4g乙酰丙酸、5.7ml哌啶和100ml甲苯加到裝有磁力攪拌器、迪安-斯達(dá)克榻分水器及回流冷凝器的250ml干燥燒瓶中。回流3小時后未再發(fā)現(xiàn)有水從溶液中共沸出來。冷卻并蒸發(fā)，得到淡紅棕色液體，加己烷研磨后得到11.2g黃色固產(chǎn)物。
b.6-(4-氯苯乙烯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實例12d-e的方法，將步驟a的產(chǎn)物用肼環(huán)合并用甲磺酸戊炔基酯烷基化，得到最終產(chǎn)物。
實施例2066-(4-氯苯乙基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮a.6-(4-氯苯乙基)-2(H)-4，5-二氫噠嗪酮將4.5g6-(4-氯苯乙烯基)-2(H)-4，5-二氫噠嗪酮溶于200ml甲氧乙醇后加到500mlParr
氫化瓶中。加入1g10%鈀炭在甲氧基乙醇中的漿狀物，并在Parr
瓶中于50Psi壓力及室溫條件下用氫氣氫化。當(dāng)理論量的氫氣被消耗后(35分鐘)終止氫化，過濾除去催化劑。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析(50%乙酸乙酯，己烷)，得到3.2g黃色固體產(chǎn)物。
b.6-(4-氯苯乙基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實例12d的方法，用甲磺酸戊炔基酯使步驟a的產(chǎn)物烷基化，得到最終產(chǎn)物。
實施例2076-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，用胡椒基酸制備最終產(chǎn)物。
實施例2086-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-7-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮a.3-己炔-2-基-磺酸甲酯按照類似于實例11a的方法制備3-己炔-2-醇的甲磺酸酯。
b.6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-2-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實例6b的方法，用步驟a的產(chǎn)物使6-(4-氯苯基)-4，5-二氫噠嗪酮烷基化，得到最終產(chǎn)物。
實施例2096-(2-氟苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實例12b-e的方法，用2-氟苯甲酰氯制備最終產(chǎn)物。
實施例2106-(2-甲基苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，用2-甲基苯甲酰氯制備最終產(chǎn)物。
實施例2116-(2-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，用2-氯苯甲酰氯制備最終產(chǎn)物。
實施例2126-(2-甲氧基苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于于實例12b-e的方法，用2-甲氧基苯甲酰氯制備最終產(chǎn)物。
實施例2136-(3-三氟甲基苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，用3-三氟甲基苯甲酰氯制備最終產(chǎn)物。
實施例2146-(3-氟苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，用3-氟苯甲酰氯制備最終產(chǎn)物。
實施例2156-(3-甲基苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，用3-甲基苯甲酰氯制備最終產(chǎn)物。
實施例2166-(3-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，用3-氯苯甲酰氯制備最終產(chǎn)物。
實施例2176-(3-氰基苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，用3-氯基苯甲酰氯制備最終產(chǎn)物。
實施例2186-(3-硝基苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，用3-硝基苯甲酰氯制備最終產(chǎn)物。
實施例2196-(3-甲氧基苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，用3-甲氧基苯甲酰氯制備最終產(chǎn)物。
實施例2206-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，用3-甲氧基-4-甲基苯甲酸制備最終產(chǎn)物。
實施例2216-(3-氯-4-甲氧苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，用3-氯-4-甲氧基苯甲酸制備最終產(chǎn)物。
實施例2226-(3-溴-4-氟苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，用3-溴-4-氟苯甲酸制備最終產(chǎn)物。
實施例2236-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，用3-硝基-4-甲氧基苯甲酸制備最終產(chǎn)物。
實施例2246-(3，4-二氟苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，用3，4-二氟苯甲酸制備最終產(chǎn)物。
實施例2256-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，用3-氟-4-甲基苯甲酸制備最終產(chǎn)物。
實施例2266-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮a.3-硝基-4-甲氧基苯甲酸將10.3g3-硝基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯、400ml四氫呋喃和3.2g86%氫氧化鉀加到裝有磁力攪拌器的500ml愛倫美氏燒瓶中。于室溫下攪拌反應(yīng)液12小時后，通過真空過濾收集所產(chǎn)生的固體，并用2×100ml乙醚洗滌。將固體溶于200ml水中，用6N鹽酸酸化至pH4。真空過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用200ml水洗滌，于30℃真空干燥過夜。分離出7.4g白色固體產(chǎn)物。
b.6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，將步驟a的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物。
實施例2276-(9，10-二氫-2-菲)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實例6a-b的方法，用9，10-二氫-ω-氧代-2-菲丁酸制備最終產(chǎn)物。
實施例2285，6-二苯基-4-氰基-2-(2′-戊炔基)噠嗪酮按照類似于實施例12e的方法，用2，3-二氫-3-氧代-5，6-二苯基-4-噠嗪腈制備最終產(chǎn)物。
實施例2296-(2-喹啉)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實例12b-e的方法，用2-喹啉羧酸制備最終產(chǎn)物。
實施例2306-(2-喹喔啉)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12b-e的方法，用2-喹喔酰氯制備最終產(chǎn)物。
實施例2316-(4-氯苯基)-2-(3，5-二甲基-4-異噁唑基甲基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例6b的方法，用4-(氯甲基-3，5-二甲基異噁唑制備最終產(chǎn)物。
實施例2328-(2′-戊炔基)-苊并〔1，2c〕噠嗪-9-酮
a.(Z)-(1，2-二氫-2-氧代-1-亞苊烯基)乙酸甲酯將8.4g(三苯基亞正膦基)-乙酸甲酯和200ml無水乙醇加到裝有磁力攪拌器、溫度計、氮氣入口及側(cè)臂加料漏斗的500ml燒瓶中。立即形成沉淀，反應(yīng)液于室溫攪拌2小時，并通過真空過濾收集沉淀物。分離出4.4g黃色固體產(chǎn)物。
b.8-(H)-苊并〔1，2c〕噠嗪-9-酮向裝有磁力攪拌器和回流冷凝器的200ml燒瓶中加入2.5g步驟a的產(chǎn)物和100ml氯仿。于室溫下加入0.45ml 85%的肼，并回流反應(yīng)液共2小時。冷卻后，通過真空過濾收集沉淀。分離出的產(chǎn)物為0.5g黃色固體。
c.8-(2′-戊炔基)-苊并〔1，2c〕噠嗪-9-酮按照類似于實施例12e的方法，用甲磺酸戊炔基酯使步驟b的產(chǎn)物烷基化，得到最終產(chǎn)物。
實施例2336-(4-氯苯基)-2-(乙酰肼)-4，5-二氫噠嗪酮a.6-(4-氯苯基)-2-(乙基乙酰基)-4，5-二氫噠嗪酮向裝有磁力攪拌器和回流冷凝器的100ml干燥燒瓶中加10g(4-氯苯甲酰)-丙酸、50ml無水乙醇和5.3g三乙胺。在攪拌下分批加入7.3g肼基乙酸乙酯鹽酸鹽，并將反應(yīng)液回流3小時。凍卻后通過真空過濾收集形成的白色結(jié)晶固體，并用100ml己烷洗滌分離出13.3g白色固體產(chǎn)物。
b.6-(4-氯苯基)-2-(乙酰肼)-4，5-二氫噠嗪酮將步驟a的產(chǎn)物(10.2g)、10ml水和6.1ml85%的肼加到裝有磁力攪拌器和回流冷凝器的100ml燒瓶中，該反應(yīng)液于70℃加熱6小時，冷卻后用200ml冷水稀釋。通過真空過濾收集所產(chǎn)生的固體并于40℃真空干燥過夜，得到9.6g白色固體產(chǎn)物。
實施例2346-(4-氯苯基)-2-〔N-乙酰肼-(N-24-戊二酮-腙)〕-4，5-三氫噠嗪酮將1g化合物233、30ml無水乙醇和0.4ml2，4-戊二酮加到裝有磁力攪拌器和回流冷凝器的100ml干燥燒瓶中?；亓?小時后蒸發(fā)溶劑，殘余物加己烷研磨，得到0.7g淺黃色固體產(chǎn)物。
實施例2356-(3-硫茚)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮a.3-硫茚酰丙烯酸向裝有迪安一斯達(dá)克榻分水器、回流冷凝器和磁力攪拌器的250ml燒瓶中加入5g 3-乙酰硫茚、100ml甲苯和3.9g水合乙醛酸。將反應(yīng)液回流并共沸2.5小時后，通過真空蒸餾除去甲苯。用己烷洗滌所得殘余物，得到固體，再通過真空過濾收集到6g黃色固體產(chǎn)物。
b.6-(3-硫茚)-2〔H〕-4，5-二氫噠嗪酮將步驟a的產(chǎn)物加到裝有磁力攪拌器和回流冷凝器的100ml燒瓶中。加入60ml冰醋酸和20ml水，再加入2.5g鋅粉。反應(yīng)液于50℃加熱2小時，冷卻倒入150ml乙酸乙酯中。濾掉不溶性物質(zhì)，乙酸乙酯萃取液依次用100ml水、100ml飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，然后過濾和蒸發(fā)。殘余物重溶于50ml無水乙醇中并用0.75ml85%肼處理?；亓?小時后將反應(yīng)液冷卻，所產(chǎn)生的固體通過真空過濾收集。分離出3.7g黃色固體產(chǎn)物。
c.6-(3-硫茚)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于實施例12e所述的方法，用甲磺酸戊炔基酯使步驟b的產(chǎn)物烷基化，得到最終產(chǎn)物。
實施例2366-(3-硫茚)-2-(2′-戊炔基)-噠嗪酮將化合物235的粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(30%乙酸乙酯，己烷)，分離出所需產(chǎn)物。
實施例2376-(4-氯苯基)-2-(3，5-二甲基-1-吡唑基亞甲基)-4，5-二氫噠嗪酮基本上按照制備化合物234的方法，用0.5ml6N鹽酸作為催化劑，由化合物233制備最終產(chǎn)物。分離出0.9克白色固體產(chǎn)物。
實施例2386-(4-氯苯基)-2-(1，3，4-噁二嗪-2-酮-5-基-亞甲基)-4，5-二氫噠嗪酮向裝有磁力攪拌器、側(cè)臂加料漏斗、溫度計和氮氣入口的100ml燒瓶中加入1.5g化合物233和30ml二氯甲烷。于室溫下滴加0.54g三光氣的30ml二氯甲烷溶液。反應(yīng)液回流1小時，冷卻并蒸發(fā)后得到白色固體。加己烷制成漿狀物，并通過真空過濾收集。分離出1.55g白色固體產(chǎn)物。
實施例2396-(4-氯苯基)-2-〔1，3，4-噁二嗪-2-酮3-(2′-戊炔基)-5-基-亞甲基〕-4，5-二氫噠嗪酮將0.5g化合物238、0.45g碳酸鉀和50ml無水丙酮加到裝有磁力攪拌器、側(cè)臂加料漏斗、溫度計和回流冷凝器的100ml干燥燒瓶中。反應(yīng)液于室溫下攪拌1小時，并滴加0.3g甲磺酸戊炔基酯的5ml丙酮溶液。將反應(yīng)液回流1小時，冷卻并過濾。蒸發(fā)濾液后得到黃色固體，將其溶于100ml乙酸乙酯中，并依次用100ml水和100ml飽和氯化鈉溶液洗滌。乙酸乙酯萃取液經(jīng)無水MgSO4干燥、過濾和蒸發(fā)，得到0.6g白色固體產(chǎn)物。
實施例2406-(4-氯苯基)-2-〔N-乙酰肼-(N′-3，5-二氯-2-羥基-苯基腙)〕-4，5-二氫噠嗪酮向100ml干燥的愛倫美氏燒瓶中加入0.65g化合物233、25ml乙醇和0.5g3，5-二氯水楊醛。再向其攪拌溶液中加入5滴冰醋酸。反應(yīng)液于室溫攪拌2小時后過濾收集所產(chǎn)生的沉淀，并用50ml己烷洗滌。分離出0.9g黃色固體產(chǎn)物。
實施例2416-(4-氯苯基)-2-〔1，3，4-噁二嗪-2-酮-3-(3′-碘炔丙基)-5-基-亞甲基〕-4，5-二氫噠嗪酮a.6-(4-氯苯基)-2-〔1，3，4-噁二嗪-2-酮-3-(炔丙基)-5-基-亞甲基〕-4，5-二氫噠嗪酮按照類似于制備化合物239的方法，用炔丙基溴使化合物238烷基化，得到所需產(chǎn)物。
b.6-(4-氯苯基)-2-〔1，3，4-噁二嗪-2-酮-3-(3′-碘炔丙基)-5-基-亞甲基〕-4，5-二氫噠嗪酮將0.5g步驟a的產(chǎn)物、0.4gN-碘琥珀酰亞胺、10mg硝酸銀和40ml無水丙酮加到裝有磁力攪拌器和回流冷凝器的100ml干燥燒瓶中。于室溫下攪拌反應(yīng)液16小時后將其倒入100ml丙酮中，過濾除去固體。蒸發(fā)丙酮濾液，其殘渣重新溶于150ml乙酸乙酯中。乙酸乙酯萃取液依次用100ml水、100ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水MgSO4干燥。再經(jīng)過濾和蒸發(fā)后得到0.5g黃色粘稠液體產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物具有殺真菌作用，尤其是對致植物病的真菌有效。它們對包括半知菌綱(半知菌類)、擔(dān)子菌綱和子囊菌綱在內(nèi)的許多真菌均具有活性。更具體地說，本發(fā)明的方法提供了抗以下微生物的活性，這些生物包括稻梨孢，毛嘴核腔菌，鐮孢屬，禾白粉菌，隱匿柄銹菌，核果腐皮殼，胡蘆科刺盤孢，叢赤殼，宮部旋孢腔菌，爪亡革菌，Pseudocercosperella herpotrichioides，長蠕孢類，果生核盤菌，齊整少核菌，蘋果黑星菌，Botryotinia fuckeliana，柑桔間座殼，葡枝根霉，黃萎輪枝孢，辣椒疫霉，苦苣菜鏈格孢，玉蜀黍黑粉菌，終極腐霉，Leptosphaeria nodorum，Schlerotinia species，苊耳單絲殼，股銹菌，鏈格孢，葡萄鉤絲殼和白叉絲單裹殼。本發(fā)明的方法尤其可用于控制水稻病害。這類水稻病害的例子有由宮部旋孢腔菌和稻梨孢引起的種子傳播病害;由鐮孢類、絲核菌類和根霉類引起的土壤傳播的病害;由稻梨孢、瓜亡革菌和宮部旋孢腔菌引起的種苗箱和農(nóng)田病害。其它病害包括由單絲殼引起的白粉病(如胡蘆白粉病)、由葡萄鉤絲殼引起的白粉病(如葡萄白粉病)和由白叉絲單裹殼引起的白粉病(如蘋果白粉病)。
本發(fā)明化合物也控制木材腐爛真菌，如密粘褶菌、phialophora mutabilis、臥孔菌和Trametes versicolor，因此，本發(fā)明也包括用作木材防腐劑的化合物。
可按照常規(guī)方法將本發(fā)明的化合物作為殺菌噴霧劑加以施用，如常規(guī)的高加侖量液壓噴霧劑、低加侖量噴霧劑、鼓風(fēng)噴霧劑、氣霧劑和粉劑。這種應(yīng)用能夠很容易地處理真菌對蔬菜物、水果、觀賞植物、種子、草皮、各類、藤本植物以及許多其它植物的侵害。稀釋度和施用量取決于所用設(shè)備的類型、所需施用方法及其次數(shù)以及所要控制的病害，但有效用量一般為每公頃約0.01至20kg活性成分。作為葉面殺菌劑施于生長植株，噠嗪酮的用量通常為每公頃0.1～5kg，0.125至約0.5kg較好。
作為種子保護(hù)劑包衣種子的藥物用量通常為每50kg種子用約10-250g，約20-60g較好。作為土壤殺菌劑加到土壤中或施于地表面的化合物的用量通常為每公頃0.5-20kg，約1-5kg較好。
本發(fā)明化合物可用于控制真菌，并可用于種子、水表面、土壤或葉面等各種場合。為此，本發(fā)明化合物可以工業(yè)品的形式或純的形式使用，也可以作為溶液劑或配方應(yīng)用。一般是將化合物吸附于載體上或制成各種配方以利于其作為殺菌劑應(yīng)用。例如，可將上述化學(xué)藥物配成可濕性粉劑、干粉劑、乳油、粉劑、顆粒劑、氣溶膠或懸浮的乳化濃縮液。在這些配方中，是將化合物與液體或固體載體混合，并根據(jù)需要加入所需合適的表面活性劑。
根據(jù)農(nóng)業(yè)實際操作，尤其是在葉面噴霧配方中，通常要加進(jìn)輔助劑，如潤濕劑、展著劑、分散劑、增稠劑、粘合劑等。本領(lǐng)域所常用的上述輔助劑可查閱以下出版物McCutcheons Emulsiliers and Detergents，McCutcheons Emulsifiersand Detrgents/Functional Materials和McCutcheons Functional Materials。以上出版物每年由McCutcheon Diviscon of MC Publishing Company(New Jevsey)公司出版。
本發(fā)明所用的化合物一般可溶于合適的溶劑，如丙酮、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，并且上述溶劑可以摻入水。溶液的濃度范圍為1%-9%，優(yōu)選5-50%。
為制備乳油，可將本發(fā)明的化合物與使殺菌劑在水中分散的乳化劑一起溶于有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合液中。乳油中活性成分的濃度一般為10%-90%。而懸浮的乳液濃縮物中濃度可高達(dá)75%。
通過將化合物與粉碎的細(xì)固體混合可以制備適用于噴霧的可濕性粉劑，這類固體包括粘土、無機(jī)硅酸鹽和碳酸鹽以及硅石，并可向這類混合物中加進(jìn)潤滑劑、增稠劑和/或分散劑。這類配方中活性成分的濃度一般為20%-98%，優(yōu)選40%-75%。典型的可濕性粉劑是通過混合50份6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮、45份人工合成析出的水合二氧化硅(市售商標(biāo)為Hi-Sil
)以及5份木素磺化鈉(Marasperse
N-22)而制成。另一高嶺土型制劑中，是用(Barden)粘土代替上述可濕性粉劑中的Hi-Sil。再一種制劑是用人工合成的硅鋁酸鈉(市售商標(biāo)為Zeolex
7)代替25%的Hi-Sil。
粉劑是使本發(fā)明的化合物與粉碎的無機(jī)或有機(jī)惰性固體混合而制得?？捎玫牟牧习ㄖ参锓?、硅石、硅酸鹽、碳酸鹽和粘上。一種制備粉劑的簡便方法是用細(xì)碎的載體稀釋可濕性粉劑。一般制備的是含有20%-80%活性成分的粉劑濃縮物，然后將其稀釋至1%-10%使用濃度。
本發(fā)明化合物可與其它殺菌劑結(jié)合使用，如(a)二硫代氨基甲酸酯以及衍生物，如福美鐵，福美鋅，代森錳，代森錳鋅，代森鋅，甲基代森鋅，威百畝，福美雙，代森鋅與聚乙烯二硫化四烷基秋蘭姆的復(fù)合物，棉隆以及它們與銅鹽的混合物;
(b)硝基酚衍生物，如敵螨普，樂殺螨以及2-仲-丁基-4，6-二硝基苯基異丙基碳酸酯;
(c)雜環(huán)結(jié)構(gòu)，如克菌丹，滅菌丹，果綠定，敵菌靈，滅菌磷，4-丁基-1，2，4-三唑，5-氨基-1-〔雙(二甲基氨基)氧膦基-3-苯基-1，2，4-三唑，氯唑靈，二噻農(nóng)，克殺螨，苯菌靈，涕必靈，4-(2-氯苯基亞肼基)-3-甲基-5-異噁唑酮，烯菌酮，異菌脲，二甲菌核利，三唑醇，三唑酮，雙苯三唑醇，咪鮮安，氯苯嘧啶醇，雙-(對-氯苯基)-3-吡啶甲醇，雙-(對-氯苯基)-5-嘧啶甲醇，嘧菌醇，粉唑醇，氟硅唑，丙環(huán)唑，乙環(huán)唑，腈菌唑，fenbuonazole｛即α-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-α-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-丙腈｝，己唑醇，Cyproconazole，terbuconazole，烯唑醇，氟氯菌核利，吡啶-2-硫羥基-1-氧化物，8-羥基喹啉硫酸鹽，以及金屬鹽，2，3-二氫-5-甲酰苯胺基-6-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-4，4-二氧化物，2，3-二氫-5-甲酰苯胺基-6-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯，順-N-〔(1，1，2，2-四氯乙基)硫羥基〕-4-環(huán)己烯-1，2-二甲酰亞胺，放線菌酮，脫氫乙酸，敵菌丹，乙菌定，滅螨猛，D，L-甲基-N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2′-甲基乙酰)丙氨酸甲酯，DL-甲基-N-(2，6-二甲苯基)-N-氯乙酰-D，L-2-氨基丁內(nèi)酯，D，L-N-(2，6-二甲苯基)-N-(苯乙酰基)丙氨酸甲酯，5-甲基-5-乙烯基-3-(3，5-二氯苯基基)-2，4-二氧-1，3-噁唑烷，3-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-5-(甲氧基甲基)-1，3-噁唑烷-2，4-二酮，3-(3，5-二氯苯基)-1-異丙基氨基甲酰基乙內(nèi)酰脲，2-氰基-〔N-(乙氨基羰基)-2-甲氧亞氨基〕乙酰胺，丁苯嗎啉，苯銹啶，2，6-二甲基-N-十三烷基嗎啉，嗎菌靈以及嗪胺靈;
(d)多種鹵代的殺菌劑，如百菌清，二氯萘醌，殺草畏，TCPN，氯硝胺，α-氯-1-硝基丙烷，多氯硝基苯〔如五氯硝基苯(PCNB)〕和四氟二氯丙酮。
(e)殺菌抗菌素，如灰黃霉素，青雷霉素，多氧霉素，有效霉素和鏈霉素;
(f)以銅作為主要成分的殺菌劑，如氫氧化銅，氧化亞銅，堿式氯化銅，堿式碳酸銅，對苯二酸酮，環(huán)烷酸酮和波爾多液;以及(g)其他殺菌劑，如多果定，賽力散，N-乙基汞基-1，2，3，6-四氫-3，6-內(nèi)亞甲基-3，4，5，6，7，7-六氯鄰苯二甲酰亞胺，一乙醇乳酸銨苯汞，對-二甲基氨基苯磺酸鈉，異硫氰酸甲酯，1-硫氰基-2，4-二硝基苯，1-苯其氨基硫脲，含鎳化合物，氰氨化鈣，石硫合劑，甲基托布津，氟酰胺，克瘟散，富士一號，噻菌靈，iprobenfos，三環(huán)唑和咯喹酮。
將本發(fā)明的殺菌劑與二硫代氨基甲酸鹽(如代森錳鋅或代森錳)結(jié)合使用以增加控制非藻菌類真菌尤其有利。
對實施例1-165和200-241化合物的殺菌活性進(jìn)行了測試。用這些化合物在體內(nèi)和/或體外進(jìn)行抗以下微生物的試驗稻梨孢，毛嘴核腔菌，鐮孢，禾白粉菌，隱匿柄銹菌，核果黑腐皮殼，胡蘆科刺盤孢，叢赤殼，宮部旋孢腔菌，瓜玉革菌，Pseudocercosperella herpotrichioides，長蠕孢類，果生核盤菌，齊整小核菌，蘋果黑星菌，Botryotinia fuckeliana，柑桔間座殼，葡枝根霉，黃萎輪枝孢，辣椒疫霉，苦苣菜鏈格孢，玉蜀黍黑粉菌，終極腐霉，Leptosphaeria nodorum，SchlerotiniaSpecies，苊耳單絲殼，股銹菌，鏈格孢，葡萄鉤絲殼，以及白叉絲單囊殼。所用的方法如下Ⅰ.體外試驗-抗真菌活性檢測用肉湯稀釋(BD)法或瓊脂稀釋(AD)法檢測化合物的活性。在瓊脂稀釋法中，將馬鈴薯葡萄糖瓊脂換成試驗化合物的溶液，并以表Ⅵ所示的濃度將化合物溶于二甲基亞砜或類似溶劑中，然后用6mn接種棒接種真菌菌絲體。測定每一樣品的徑向生長并校正接種量的大小。如以下公式所示，生長抑制百分?jǐn)?shù)等于對照樣品的徑向生長(A)減去處理樣品的徑向生長(B)除以對照樣品的徑向生長(A)乘以100。
生長抑制百分?jǐn)?shù)＝ (A-B)/(A) ×100在肉湯稀釋法中，將溶于二甲基亞砜的試驗化合物以表Ⅵ所示的濃度加到Y(jié)D肉湯(2%葡萄糖，0.4%酵母浸膏)中，并于28℃在200rpm環(huán)境振蕩器中與真菌絲體一起保溫48小時。按以下公式用干重測量法，測定生長抑制。
生長抑制百分?jǐn)?shù)＝ (對照干重(mg)-處理干重(mg))/(對照干重) ×100體外試驗的結(jié)果見表Ⅵ。
表Ⅵ體外生物學(xué)數(shù)據(jù)
表Ⅵ(續(xù))
表Ⅵ(續(xù))
表Ⅵ(續(xù))
＊AD為瓊脂稀釋法，BD為肉湯稀釋法
Ⅱ.體內(nèi)試驗在接種前以試驗化合物200ppm試驗其24小時予先施藥的效果。
a)稻瘟病(RB)(稻梨孢)通過用噴霧器噴灑葉和莖使每盆兩周令的M201水稻植株接種250，000個Magnaporthe grisea(稻梨孢)孢子。將接種過的植株在80°F的霧室中培養(yǎng)48小時，然后移至溫室環(huán)境(70-80°F)。接種6天后，借助標(biāo)準(zhǔn)面積病害圖，通過與對照植物比較評價植株病害控制的百分?jǐn)?shù)。
b)水稻葉稍枯萎病(RSB)在馬鈴薯葡萄糖肉湯中將瓜亡革菌(Rhuzoctonia Solani)菌絲體振蕩培養(yǎng)6天。排出的菌絲與約等重量的水稻粉和5份水摻和。將該漿狀物分散到盆內(nèi)含有預(yù)先已用實驗化合物處理過的稻種的土壤表面，于25-28℃霧室放置48小時，再于25℃及70-90%相對溫度條件下繼續(xù)放置兩天。然后與對照植株比較，評價控制植株病害的百分?jǐn)?shù)。
體內(nèi)試驗的結(jié)果列于表Ⅶ。
表Ⅶ體內(nèi)生物學(xué)結(jié)果(200ppm)
表Ⅶ(續(xù))
本發(fā)明的化合物對白色念珠菌也有效。因此，本發(fā)明的化合物也可用于控制白色念珠菌和皮膚真菌(如毛癬菌屬)，例如按已知方法將本發(fā)明的化合物與已知的可藥用載體一起施用于人。
按以下試驗方案測定對白色念珠菌的活性1.制備接種物從保持在馬鈴薯葡萄糖瓊脂平板上的白色念珠菌培養(yǎng)物中輕輕刮取分生孢子和菌絲體，加到酵母提取物-葡萄糖肉湯(YDB)中，以便使大部分分生成孢子被用作接種物。用雙層干酪包布過濾分成孢子懸液，除去菌絲簇。用12號管尖吸移管將混合接種物加到微滴定平板上，每個平板的每孔中均加進(jìn)175ml，然后將平板放在冰箱中過夜。重復(fù)兩份。
2.加入化合物將試驗的化合物溶于1∶1的丙酮∶甲醇中，并將100ppm的化合物溶液加到所制備的微滴定平板的每孔中。
3.培養(yǎng)及評定加入化合物后，將微滴定平板于室溫培養(yǎng)7天。使用微滴定板讀數(shù)鏡肉眼估計控制百分?jǐn)?shù)。于處理后第1，2，3和7天讀數(shù)。
所得結(jié)果列于表Ⅷ
表Ⅷ生長控制百分?jǐn)?shù)化合物 ppm +1 +2 +3 +712 100 100 100 100 100109 100 100 100 100 100119 100 100 100 100 10056 100 100 100 100120 100 100 100 10076 100 100 100 10034 100 100 100 100161 100 100 100 100121 100 100 100 100127 100 100 100 100153 100 100 100 100156 100 100 100 100100 100 100 100 100128 100 100 100 100130 100 100 100 100131 100 100 100 100229 100 100 100 100
意外地發(fā)現(xiàn)，由本發(fā)明某些化合物與某些已知具有殺菌活性的化合物混合所構(gòu)成的組合物的殺菌活性增強(qiáng)，它比所預(yù)期的組合物中各個組分活性的加和值要大。可按照Colby公式計算特定殺菌活性成分結(jié)合物的預(yù)期活性E＝X+Y-(X＊Y/100)其中X＝第一殺菌劑的病害控制作用(%)Y＝第二個殺菌劑的病害控制作用(%)，E＝第一、二個殺菌劑混合物后預(yù)期的作用。
〔見Colby，L.R，“Calcalating Synergistuand antagonistic responsesof herbicides Combinations”，Weeds，15.PP.20-22(1967)和Limpel等，“Weeds Control by Certain Comfinaton”，Proc.NEWCL，16，PP48-53(1962)〕。
根據(jù)所使用的具體成分以及使用的條件，具有上述增強(qiáng)作用的組合物中殺菌成分的比例可在很寬的范圍內(nèi)變化。這種組合物一般包括有效配比的至少足夠量的每個成分，以便使得其組合物的殺菌活性大于所預(yù)期的各個成分活性的加和。所觀看到的實際殺菌活性比預(yù)期的組合物中各成分活性的加和至少大約0.5%較好，至少大5%更好。測定恰當(dāng)時，觀察到的正值可大于(最好遠(yuǎn)大于)按Colby公式計算出的正值。即，(實際E/預(yù)期E)大于1;大于1.005較好;大于1.05最好。
本發(fā)明也包括具有增強(qiáng)殺菌活性的組合物，該組合物包括(ⅰ)具有式6-(3-A-4-B-苯基)-2(C)-噠嗪酮的一個或多個化合物，其中A代表氫或氟取代基;B代表氫、氯或溴取代基;C代表2′-戊炔基、3′-乙烯基-2′-丙炔基、4′-氟-2′-戊炔基或5′-氟-2′-戊炔基取代基;或具有式6-(3-A′-4-B′-苯基)-2(C′)-4，5-二氫噠嗪酮的一個或多個化合物，其中A′代表氫或氟取代基;B′代表氫、溴或氯取代基;C′代表2′-戊炔基、3′-乙烯基-2′-丙炔基、4′-氟-2′-戊炔基或5′-氟-2′-戊炔基取代基;
(ⅱ)選自代森錳鋅、代森錳、異菌脲、百菌清、噻菌靈、咯喹酮和fenbuconazole的一種或多種殺菌化合物。
具有增強(qiáng)殺菌活性的優(yōu)選組合物包括式6-(3-A-4-B-苯基)-2-(C)噠嗪酮為6-(3-A-4-氯苯基)-2(C)-噠嗪酮的一種或多種成分，其中A為氟或氫取代基，C為2′-戊炔基或3′-乙烯基-2′-丙炔基取代基。更優(yōu)選的是6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-噠嗪酮，6-(3-氟-4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-噠嗪酮，6-(4-氯苯基)-2-(3′-乙烯基-2′-丙炔基)-噠嗪酮或6-(3-氟-4-氯苯基)-2-(3′-乙烯基-2′-丙炔基)-噠嗪酮。
具有增強(qiáng)殺菌活性的優(yōu)選化合物包括式6-(3-A′-4-B′-苯基)-2(C′)-4，5-二氫噠嗪酮為6-(3-A′-4-氯苯基)-2-(C′)-4，5-二氫噠嗪的一種或多種成分，其中A′為氟或氫取代基，C′為2′-戊炔基或3′-乙烯基-2′-丙炔基取代基。更優(yōu)選的是6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮，6-(3-氟-4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮，6-(4-氯苯基)-2-(3′-乙烯基-2′-丙炔基)-4，5-二氫噠嗪酮或6-(3-氟-4-氯苯基)-2-(3′-乙烯基-2′-丙炔基)-4，5-二氫噠嗪酮。
具有增強(qiáng)殺菌活性的優(yōu)選組合物包括與代森錳鋅、白菌清、噻菌靈、咯喹酮、異菌脲或fenbuconazole結(jié)合使用的(ⅰ)6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-噠嗪酮，(ⅱ)6-(3-氟-4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-噠嗪酮(ⅱ)6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮。
更優(yōu)選的是與代森錳鋅、噻菌靈、咯喹酮、異菌脲或fenbuconazole結(jié)合使用的6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)噠嗪酮;以及與百菌清結(jié)合使用的6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮。
在這些具有增強(qiáng)活性的組合物中，噠嗪酮或二氫噠嗪酮化合物與其它殺菌化合物的比例可為約25∶1至1∶25。優(yōu)選的大約比例如下所示(ⅰ)當(dāng)化合物Ⅰ為6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)噠嗪酮時，那么化合物Ⅱ 優(yōu)選的Ⅰ/Ⅱ比例(ppm) 更優(yōu)選的Ⅰ/Ⅱ比例(1)代森錳鋅 20/1-1/20 4/1-1/4(2)噻菌靈 20/1-1/20 16/1-1/16(3)咯喹酮 25/1-1/25 16/1-1/16(4)異菌脲 10/1-1/10 4/1-1/4(5)fenbuconazole 10/1-1/10 4/1-1/4
(ⅱ)當(dāng)與百菌清混合的化合物Ⅰ為6-(4-氯苯基)-2-(2′戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮時，優(yōu)選的比例為20/1至1/20，更優(yōu)選的比例為4/1至1/4。
具有增強(qiáng)活性的本發(fā)明組合物的使用方法包括以上所述單獨使用殺菌劑時所應(yīng)用的方法。使用具有增強(qiáng)活性的組合物較為有利，因為對于特定的應(yīng)用而言，與各個化合物單獨使用時相比所需的殺菌劑的量較少，或者在同樣或更低濃度下的抗菌譜較廣，活性持續(xù)的時間較長。
以下實驗舉例說明了具有以上所述本發(fā)明增強(qiáng)活性的組合物，但它并不意味著本發(fā)明的組合物僅限于此。
實驗方法用如下相關(guān)方法完成以下實驗。
將實驗化合物和市售殺菌劑在罐中混合，并用其在丙酮、甲醇和水的混合液(1∶1∶2)中的溶液以各種不同的濃度進(jìn)行機(jī)械噴霧。保護(hù)或預(yù)防性噴霧是在孢子接種前一天進(jìn)行，而治療或感染后噴霧是在孢子接種后一天進(jìn)行。所使用的噴霧系統(tǒng)提供200ppm的劑量，其比率為每公頃1458升。
稻瘟病梨孢霉實驗用稻梨孢分成孢子接種M-201水稻植株。孢子濃度為每毫升水中含300，000-500，000個分成孢子。用噴霧器將20ml接種物加到每層20顆植株上。將植株于相對濕度為100%的濕度柜中放量48小時后移至溫室。接種后7-8天進(jìn)行評值。
小麥Septoria實驗用小麥穎枯病菌分成孢子接種農(nóng)田小麥植株。孢子濃度約為每毫升水3，000，000個分生孢子。用噴霧器將20ml接種物加到每層20顆植株上。將植株于相對濕度為100%的濕度中放量72小時后移入溫室中。接種10天后進(jìn)行評值。
番茄葡萄孢屬實驗用灰葡萄孢分成孢子接種三周令的“Pixie”番茄植株。孢子濃度為每毫升葡萄糖溶液合500，000-650，000個分生孢子。用噴霧器將分生孢子懸液按濃涂蓋至接近流溢的量施加到上、下葉表面植株莖上。將植株在霧室中放置一晝夜后，于20℃放置5天。
比較未噴藥的接種植株和處理過的接種植株，記錄“病害控制”百分?jǐn)?shù)。施藥比例如表中所示。
表Ⅸ用6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-噠嗪酮(成分A)和代森錳鋅(成分B)作為稻瘟病保護(hù)劑
表Ⅹ用6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-噠嗪酮(成分A)和代森錳鋅(成分B)作為稻瘟病治療劑
表Ⅺ用6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮(成分A)和百菌清(成分B)作為稻瘟病保護(hù)劑
表Ⅻ用6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-噠嗪酮(成分A)和噻菌靈(成分B)作為稻瘟病保護(hù)劑
表ⅩⅢ用6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-噠嗪酮(成分A)和咯喹酮(成分B)作為稻瘟病保護(hù)劑
表ⅩⅣ用6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-噠嗪酮(成分A)和異菌脲(成分B)作為小麥顆枯病菌預(yù)防劑
表ⅩⅤ用6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-噠嗪酮(成分A)和fenbuconazole(成分B)作為蕃茄葡萄孢屬保護(hù)劑
權(quán)利要求
1.下式的化合物及其農(nóng)業(yè)上適用的鹽，
其中A為-(CHR2)n-CHR7-Z-；-(CHR2)n-O-Z-；-(CHR2)n-S-Z-；-O-CHR7-Z-；-CR2=CR7-Z-；-CR2=N-Z-；CHR2-CR7=X-；or-CR2=CR2-X=；D為CR2或氮；Q為選自以下的芳香族基團(tuán)
Z為羰基(C=O)或硫代羰基(C=S)；X為被鹵素、烷氧基、炔硫基或三唑基取代的碳，其中(ⅰ)R1為烷基、羥烷基、氰烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、苯基、苯基烷基、苯基羰基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、苯基鏈烯基、炔基鏈烯基、炔基、鹵代炔基、苯基炔基、雜環(huán)基、二炔基、雜環(huán)炔基、環(huán)烷基炔基、鏈烯基炔基、羥基炔基、烷氧基炔基、酰氧炔基、甲?；不?、三甲硅烷基炔基、三烷基錫炔基、鹵代鏈烯基炔基、羧基炔基或烷氧羰基炔基；R2為氫、(C1-C3)烷基、苯基或鹵素；R7為氫、(C1-C3)烷基、苯基、鹵素、炔基鏈烯基、炔基、二炔基、鹵代炔基或鏈烯基炔基；R3和R6各自為氫、烷氧基或鹵素；R4為氫、鹵素、烷氧基或硝基；且R5為氫、鹵素、硝基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、苯基、苯氧基、或氰基；或(ⅱ)R2與R3共同形成(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基或羰基鍵，且R′、R4、R5、R6和R7的定義同上；或(ⅲ)R2與R7共同形成一稠合的苯環(huán)，且R1、R3、R4、R5和R6的定義同上；n為0、1或2；條件是當(dāng)A為-CH2-CH2-(C=O)-，且Q為4-氯苯基時，R′不為CH2C
CCH3或CH2CH(OH)CH2CH3；當(dāng)A為-CH2-CH2-(C=O)-，且Q為3，4-二氯苯基時，R′也不為CH2CH(OH)CH2CH3或(CH2)3OH；且當(dāng)A為-CH2-CH2-(C=O)-，Q為4-甲氧苯基時，R′不為(CH2)3OH。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A為-(CHR2)n-CHR7-Z-;-CR2＝CR7-Z-;-CR2＝N-Z-;-CHR2-CR7＝X-;or-CR2＝CR2-X＝;D為CR2或氮;Q為選自如下的芳香基團(tuán)
Z為羰基(C＝O)或硫代羰基(C＝S);X為被鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)炔硫基、或三唑基取代的碳其中(ⅰ)R1為(C1-C6)直鏈或帶分支的烷基、羥基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基烷基、(C1-C6)烷基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、苯基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C6)鏈烯基、鹵代(C3-C6)鏈烯基、苯基(C3-C6)鏈烯基、(C3-C6)炔基(C2-C6)鏈烯基、(C3-C10)炔基、(C4-C20)二炔基、鹵代(C3-C6)炔基、苯基(C3-C6)炔基、雜環(huán)(C3-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基(C3-C6)炔基、(C3-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基、羥基(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷酰氧基(C3-C6)炔基、甲酰基(C3-C6)炔基、三(C1-C6)烷基甲硅烷基(C3-C6)炔基、三(C1-C6)烷基錫(C3-C6)炔基、鹵代(C3-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基、羧基(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧羰基(C3-C6)炔基。R2為氫、(C1-C3)烷基、苯基或鹵素;R3和R6各自為氫或鹵素;R4為氫、鹵素、(C1-C6)烷氧基或硝基R5為氫、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷硫基、苯基、苯氧基或氰基;R7為氫、(C1-C3)烷基、苯基、鹵素、(C3-C6)炔基(C2-C6)鏈烯基(C3-C10)炔基、(C4-C20)二炔基、鹵代(C3-C6)炔基或(C3-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基;或(ⅱ)R2與R3一起共同形成(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基或羰基鍵，且R1、R4、R5、R6和R7的定義同上;或(ⅲ)R2與R7共同形成一稠合的苯環(huán)，且R1、R3、R4、R5和R6的定義同上;X為氧(O)或硫(S);n為0、1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的具有下式的化合物以及農(nóng)業(yè)上適用的鹽
其中R1為(C1-C6)直鏈或帶分支的烷基、羥基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、苯基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C6)鏈烯基、鹵代(C3-C6)鏈烯基、苯基(C3-C6)鏈烯基、(C3-C6)炔基(C2-C6)鏈烯基、(C3-C10)炔基、(C4-C10)炔基、鹵代(C3-C6)炔基、苯基(C3-C6)炔基、雜環(huán)(C3-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基(C3-C6)炔基、(C3-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基、羥基(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷酰氧基(C3-C6)炔基、甲酰(C3-C6)炔基、三(C1-C6)烷基甲硅烷基(C3-C6)炔基、三(C1-C6)烷基錫(C3-C6)炔基、鹵代(C3-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基、羧基(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧羰基、(C3-C6)炔基;R2為氫、氟或(C1-C3)烷基;R3為氫、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;或R2和R3共同形成(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基或羰基鍵;R4為氫、(C1-C6)烷基、鹵素或硝基;R5為氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯氧基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、氰基、苯基、鹵代(C1-C6)烷氧基或鹵素;R6為氫或鹵素;且R7為氫、(C1-C3)烷基、苯基、鹵素、(C3-C6)炔基(C2-C6)鏈烯基、(C3-C10)炔基、(C4-C20)二炔基、鹵代(C3-C6)炔基或(C3-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1為鹵代(C3-C6)炔基、(C3-C10)炔基、(C3-C6)鏈烯基、(C3-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基或(C3-C6)炔基(C3-C6)鏈烯基;R2為氫或(C1-C6)烷基，R3為氫、鹵素或(C1-C6)烷氧基;或R2和R3共同形成(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基或羰基鍵;R4為氫、鹵素或(C1-C6)烷基;R5為氫、鹵素或鹵代(C1-C6)烷氧基;R6為氫或氟;且R7為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1為2-戊炔基、2-己炔基、3-乙烯基、2-丙炔基、4-氟-2-戊炔基、5-氟-2-戊炔基或3-(1-丙烯基)-2-丙炔基，R2為氫，R3為氫，或R2與R3共同形成(C1-C3)烷基鍵，R4為氫、甲基、氟或氯，R5為氯、氟、溴或三氟甲氧基，R6為氫或氟，R7為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1為戊炔基;R4為氫、氟、氯或甲基;R5為氯、氟、溴或三氟甲氧基;R6為氫或氟。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R1為2-戊炔基，R2、R3、R6和R7為氫，R5為氯，R4為氫或氟。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1為2-戊炔基;R2和R3鍵合成(C1-C3)烷基鍵;R4為氫或氟;R5為氯、氟或溴。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1為3-乙烯基-2-丙炔基;R2和R3鍵合為(C1-CC3)烷基鍵;R4為氫或氟;R5為氯、氟或溴。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1為2-己炔基;R4為氫或氟;R5為氯;R6為氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1為3-乙烯基-2-丙炔基;R4為氫或氟;R5為氯;R6為氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1為3-(1-丙烯基)-2-丙炔基;R4為氫或氟，R5為氯;R6為氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1為(a)乙酰肼(b)N-乙酰肼-(N′-2，4-戊二酮腙)或(c)N-乙酰肼-(N′-3，5-二氯-2-羥基苯腙);R2、R3、R4、R6和R7各自為氫;R5為氯。
14.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1為(a)1，3，4-噁二嗪-2-酮-5-基-亞甲基，(b)1，3，4-噁二嗪-2-酮-3-(2′-戊炔基)-5基-亞甲基，或(c)1，3，4-噁二嗪-2-酮-3-(2′-丁炔基)-5-基-亞甲基;R2、R3、R4、R6和R7各自為氫;且R5為氯。
15.根據(jù)權(quán)利要求2的具有下式的化合物及其可農(nóng)用的鹽，
其中R1為(C3-C6)炔基、(C2-C6)炔基(C3-C6)炔基、鹵代(C3-C6)炔基、(C2-C6)鏈烯基(C3-C6)炔基或三-((C1-C6)烷基)(C3-C6)炔基;R2為氫或鹵素，R3為氫或(C1-C6)烷基或R2與R3共同形成(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基或羰基鍵;R4為氫、鹵素或(C1-C6)烷基;R5為氫、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;R6為氫或鹵素;R7為氫或鹵素;
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R1為(C3-C6)炔基;R2為氫或氟，R3為氫或(C1-C6)烷基或R2與R3共同形成(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基或羰基鍵;R4為氫、鹵素或(C1-C6)烷基;R5為氫、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;R6為氫或氟;R7為氫或氟。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R1為2-戊炔基、3-乙烯基-2-丙炔基、4-氟-2-戊炔基或5-氟-2-戊炔基;R2與R3均為氫或鍵合成(C1-C3)烷基鍵;R4為氫、氟或氯;R5為氫、氯或溴;R6為氫;R7為氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R1為2-戊炔基;R4為氫或氟;R5為氫、氟或溴。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R1為2-戊炔基;R2、R3、R6和R7為氫;R4為氫或氟，R5為氯。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R1為2-戊炔基;R2和R3鍵合成(C1-C3)烷基鍵;R4為氫或氟;R5為氟、氟或溴。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R1為3-乙烯基-2-丙炔基;R4為氫或氟;R5為氯、氟或溴。
22.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R1為3-乙烯基-2-丙炔基;R2和R3鍵合成(C1-C3)烷基鍵;R4為氫或氟;R5為氯、氟或溴。
23.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R1為4-氟-2-戊炔基;R4為氫或氟;R5為氯。
24.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R1為5-氟-2-戊炔基;R4為氫或氟;R5為氯。
25.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求1的化合物。
26.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求2的化合物。
27.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求3的化合物。
28.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求4的化合物。
29.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求5的化合物。
30.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求6的化合物。
31.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求7的化合物。
32.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求8的化合物。
33.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求9的化合物。
34.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求10的化合物。
35.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求11的化合物。
36.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求12的化合物。
37.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求15的化合物。
38.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求16的化合物。
39.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求17的化合物。
40.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求18的化合物。
41.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求19的化合物。
42.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求20的化合物。
43.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求21的化合物。
44.一種殺菌組合物，它包括可農(nóng)用或藥用的載體及有效殺菌量的權(quán)利要求22的化合物。
45.一種殺菌組合物，它包括(ⅰ)具有下式的一個或多個化合物(1)6-(3-A-4-B-苯基)-2-(C)-噠嗪酮其中A代表氫或氟取代基;B代表氫、氯或溴取代基;C代表2′-戊炔基、3′-乙烯基-2′-丙炔基、4′-氟-2′-戊炔基或5′-氟-2′-戊炔基取代基;或(2)6-(3-A′-4-B′-苯基)-2-(C′)-4，5-二氫噠嗪酮其中A′代表氫或氟取代基;B′代表氫、溴或氯取代基;C′代表2-戊炔基、3-乙烯基-2-丙炔基、4-氟-2-戊炔基或5-氟-2-戊炔基取代基;以及(ⅱ)選自代森錳鋅、代森錳、異菌脲、百菌清、噻菌靈、咯喹酮和fenbuconazole的一種或多種化合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的殺菌劑，它具有如下通式6-(3-A-4-氯-苯基)-2-(C)-噠嗪酮其中A為氟或氫取代基;C為2′-戊炔基或3′-乙烯基-2′-丙炔基取代基。
47.根據(jù)權(quán)利要求45的殺菌組合物，其中通式6-(3-A′-4-B′-苯基)-2-(C′)-4，5-二氫噠嗪酮為6-(3-A′-4-氯苯基)-2-(C′)-4，5-二氫噠嗪酮，其中A′為氟或氫取代基，C′為2-戊炔基或3-乙烯基-2-丙炔基取代基。
48.一種組合物，它包括選自6-(4-氯苯基)-2-(2′戊炔基)-噠嗪酮、6-(3-氟-4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-噠嗪酮或6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮的第一成分和選自代森錳鋅、噻菌靈、咯喹酮、異菌脲、fenbuconazole和百菌清的第二成分，其中第一成分與第二成分的有效地使得組合物的殺菌活性大于第一成分與第二成分殺菌活性的加和。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的組合物，其中第一成分為6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)噠嗪酮，第二成分為代森錳鋅、噻菌靈、咯喹酮、異菌脲或fenbuconzole。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的組合物，其中第二成分為代森錳鋅，且第一成分與第二成分的比值范圍為約20/1-1/20。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的組合物，其中第二成分為代森錳鋅，且第一成分與第二成分的比值范圍為約4/1-1/4。
52.根據(jù)權(quán)利要求49的組合物，其中第二成分為噻菌靈、且第一成分與第二成分的比值范圍為約20/1-1/20。
53.根據(jù)權(quán)利要求52的組合物，其中第二成分為噻菌靈、且第一成分與第二成分的比值范圍為約16/1-1/16。
54.根據(jù)權(quán)利要求49的組合物，其中第二成分為咯喹酮，且第一成分與第二成分的比值范圍為約25/1-1/25。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的組合物，其中第二成分為咯喹酮，且第一成分與第二成分的比值范圍為約16/1-1/16。
56.根據(jù)權(quán)利要求49的組合物，其中第一成分為異菌脲，且第一成分與第二成分的比值范圍為約10/1-1/10。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的組合物，其中第二成分為異菌脲，且第一成分與第二成分的比值范圍為約4/1-1/4。
58.根據(jù)權(quán)利要求49的組合物，其中第二成分為fenbuconazole，且第一成分與第二成分的比值范圍為約10/1-1/10。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的組合物，其中第二成分為fenbuconazole，且第一成分與第二成分的比值范圍為約4/1-1/4。
60.根據(jù)權(quán)利要求48的組合物，其中第一成分為6-(4-氯苯基)-2-(2′-戊炔基)-4，5-二氫噠嗪酮，第二成分為百菌清。
61.根據(jù)權(quán)利要求60的組合物，其中第一成分與第二成分的比值范圍為約4/1-1/4。
62.根據(jù)權(quán)利要求48的組合物，其中第一成分為6-(3-氟-4-氯苯基)-2-(2′戊炔基)-噠嗪酮。
63.根據(jù)權(quán)利要求62的組合物，其中第一成分與第二成分的比值范圍為約25/1-1/25。
64.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求1化合物于真菌或其棲息地。
65.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求3化合物于真菌或其棲息地。
66.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求5化合物于真菌或其棲息地。
67.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求13化合物于真菌或其棲息地。
68.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求15化合物于真菌或其棲息地。
69.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求45化合物于真菌或其棲息地。
70.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求48化合物于真菌或其棲息地。
71.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求49化合物于真菌或其棲息地。
72.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求50化合物于真菌或其棲息地。
73.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求51化合物于真菌或其棲息地。
74.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求52化合物于真菌或其棲息地。
75.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求53化合物于真菌或其棲息地。
76.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求54化合物于真菌或其棲息地。
77.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求55化合物于真菌或其棲息地。
78.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求56化合物于真菌或其棲息地。
79.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求57化合物于真菌或其棲息地。
80.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求58化合物于真菌或其棲息地。
81.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求59化合物于真菌或其棲息地。
82.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求60化合物于真菌或其棲息地。
83.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求61化合物于真菌或其棲息地。
84.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求62化合物于真菌或其棲息地。
85.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求63化合物于真菌或其棲息地。
86.一種控制真菌感染哺乳動物的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求1化合物于真菌或其棲息地。
87.一種控制真菌感染哺乳動物的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求3化合物于真菌或其棲息地。
88.一種控制真菌感染哺乳動物的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求5化合物于真菌或其棲息地。
89.一種控制真菌感染哺乳動物的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求13化合物于真菌或其棲息地。
90.一種控制真菌感染哺乳動物的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求15化合物于真菌或其棲息地。
91.一種控制真菌感染哺乳動物的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求45化合物于真菌或其棲息地。
92.一種控制真菌感染哺乳動物的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求48化合物于真菌或其棲息地。
93.下式的殺菌組合物及其可農(nóng)用的鹽
其中A為-(CHR2)n-CHR7-Z-;-(CHR2)n-O-Z-;-(CHR2)n-S-Z;-O-CHR7-Z-;-CR2＝CR7-Z-;-CR2＝N-Z-;CHR2-CR7＝X-;or-CR2＝CR2-X＝;D為CR2或氮;Q為選自下面的芳香基團(tuán)
Z為羰基(C＝O)或硫代羰基(C＝S);X為被鹵素、烷氧基、炔硫基或三唑基取代的碳;其中R1為烷基、羥烷基、氰烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、苯基、苯烷基、苯基羰基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、苯基鏈烯基、炔基鏈烯基、炔基、鹵代炔基、苯基炔基、雜環(huán)炔基、環(huán)烷基炔基、鏈烯基炔基、羥基炔基、烷氧基炔基、酰氧基炔基、甲酰基炔基、三烷基甲硅烷基炔基、三烷基錫炔基、鹵代鏈烯基炔基、羧炔基或烷氧羰基炔基;R2為氫、(C1-C3)烷基、苯基或鹵素;R7為氫、(C1-C3)烷基、苯基、鹵素、炔基鏈烯基、炔基、二炔基、鹵代炔基或烯炔基;R3和R6各自為氫、烷氧基或鹵素;R4為氫、鹵素、烷氧基或硝基;R5為氫、鹵素、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、苯基、苯氧基或氰基;或R2與R3共同形成(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯或羰基鍵;或R2與R7共同形成稠合的苯環(huán);n為0、1或2
94.根據(jù)權(quán)利要求93的殺菌組合物，其中A為-CH2-CH2-(C＝O)-，Q為4-氯苯基，R1為CH2C∫CCH3或CH2CH(OH)CH2CH3;A為-CH2-CH2-(C＝O)，Q為3，4-二氯苯基，R1為CH2CH(OH)CH2OH3或(CH2)3OH;以及A為-CH2-CH2-(C＝O)-，Q為4-甲氧基苯基，R1為(CH2)3OH。
95.控制致植物病真菌的方法，它包括施用有效殺菌量的下式化合物或其可農(nóng)用的鹽于真菌或其棲息地
其中A為-(CHR2)n-CHR7-Z-;-(CHR2)n-O-Z-;-(CHR2)n-S-Z;-O-CHR7-Z-;-CR2＝CR7-Z-;-CR2＝N-Z-;CHR2-CR7＝X-;or-CR2＝CR2-X＝;D為CR2或氮;Q為選自如下的芳香基團(tuán);
Z為羰基(C＝O)或硫代羰基(C＝S);X為被鹵素、烷氧基、炔硫基或三唑基取代的碳;其中R1為烷基、羥烷基、氰烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、苯基、苯烷基、苯基羰基、鏈烯基、鹵代烯基、苯烯基、炔烯基、炔基、鹵代炔基、苯炔基、雜環(huán)炔基、環(huán)烷基炔基、烯炔基、羥炔基、烷氧基炔基、酰氧基炔基、甲?；不⑷榛坠柰榛不?、三烷基錫炔基、鹵代鏈烯基炔基、羧炔基或烷氧羰基炔基;R2為氫、(C1-C3)烷基、苯基或鹵素;R7為氫、(C1-C3)烷基、苯基、鹵素、炔烯基、炔基、二炔基、鹵代炔基或烯炔基;R3和R6各自為氫、烷氧基或鹵素;R4為氫、鹵素、烷氧基或硝基;R5為氫、鹵素、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、苯基、苯氧基或氰基;或R2與R3共同形成(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基或羰基鍵;或R2與R7共同形成稠合苯環(huán);n為0、1或2。
96.根據(jù)權(quán)利要求95的方法，其中A為-CH2-CH2-(C＝O);Q為4-氯苯基，R1為CH2C∫CCH3或CH2CH(OH)CH2CH3;A為-CH2-CH2-(C＝O)-，Q為3，4-二氯苯基，R1為CH2CH(OH)CH2OH3或(CH2)3OH;及A為-CH2-CH2-(C＝O)-，Q為4-甲氧基苯基，R1為(CH2)3OH。
97.一種控制真菌感染哺乳動物的方法，它包括施用有效殺菌量的權(quán)利要求93的組合物于真菌或其棲息地。
98.根據(jù)權(quán)利要求97的方法，其中A為-CH2-CH2-(C＝O)-，Q為4-氯苯基，R1為CH2CCCH3或CH2CH(OH)CH2CH3;A為-CH2-CH2-(C＝O)-，Q為3，4-二氯苯基，R1為CH2CH(OH)CH2CH3或(CH2)3OH;及A為-CH2-CH2-(C＝O)-，Q為4-甲氧基苯基，R1為(CH2)3OH。
99.一種防止木材腐爛的方法，它包括將木材與有效殺菌量的權(quán)利要求1的化合物接觸。
100.一種防止木材腐爛的方法，它包括將木材與有效殺菌量的權(quán)利要求93的化合物接觸。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有以上結(jié)構(gòu)式的取代二氫噠嗪酮、噠嗪酮及其相關(guān)化合物(其中A，Q，D和R
文檔編號A01N43/80GK1069729SQ91110000
公開日1993年3月10日 申請日期1991年10月28日 優(yōu)先權(quán)日1991年8月28日
發(fā)明者A·R·埃貢, R·羅斯, E·L·米什洛蒂, W·J·威爾遜 申請人:羅姆和哈斯公司