專利名稱：：新的融合蛋白及其用于制備針對丙型肝炎的疫苗的用途的制作方法新的融合蛋白及其用于制備針對丙型肝炎的疫苗的用途本發(fā)明的目標(biāo)在于新的融合蛋白，及其應(yīng)用，尤其是用于制備旨在預(yù)防和/或預(yù)防性和/或治療性治療丙型肝炎，或旨在預(yù)防和/或預(yù)防性和/或治療性治療丙型肝炎和乙型肝炎的疫苗。本發(fā)明還涉及獲得乙型肝炎病毒(HBV)的包膜蛋白和丙型肝炎病毒(HCV)的包膜蛋白之間的嵌合亞病毒包膜顆粒。由于其在全球范圍內(nèi)的廣泛分布并且該疾病經(jīng)常演變成慢性，丙型肝炎病毒(其于1989年得到鑒定，隨后進(jìn)行了克隆和測序)現(xiàn)在仍代表了真正的公共健康問題。2000年，WHO估計，大約3%的世界人口，即大約1.7億人感染了HCV。HCV弓丨起慢性肝炎，其可演變成肝硬化及肝細(xì)胞癌。干擾素和利巴韋林形成對于由HCV所引起的慢性肝炎的基本治療，但這些治療并不足夠有效并且具有重大的副作用?？捎玫闹委熑允歉叱杀镜摹⑾鄬τ卸拘缘?，并且僅在一半左右的感染病例中有效。雖然多年來已知全部基因組和病毒蛋白質(zhì)，但是其結(jié)構(gòu)和其形態(tài)發(fā)生仍是假設(shè)的?，F(xiàn)今，仍不存在任何針對丙型肝炎的疫苗，并且關(guān)于此類疫苗候選物的研究目前是非常活躍的[Houghton,Μ.禾口Abrignani，S.(2005).ProspectsforavaccineagainstthehepatitisCvirus.Nature436(7053)，961-6]。在預(yù)防性疫苗的情況下，幾乎所有的潛在候選物依賴于使用HCV的兩種包膜蛋白(通常稱為El和E2蛋白，并且能夠誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答和中和體液應(yīng)答)之一或兩者。然而，HCV的El及E2蛋白并不自裝配成亞病毒顆粒，而其他病毒則可自裝配成亞病毒顆粒。此外，由于其跨膜區(qū)域在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的強(qiáng)烈滯留，它們的純化需要用去污劑來溶解它們。因此，產(chǎn)率令人失望，并且所獲得的級分的純度不太好Porns，X.，Bukh,J.和Purcell,R.H.(2002).ThechallengeofdevelopingavaccineagainsthepatitisCvirus.JHepatol37(5)，684-95]。在于采用缺失了其跨膜結(jié)構(gòu)域的包膜蛋白的備選方案使得能夠促進(jìn)El和E2分泌到細(xì)胞外部，但是由于相對于野生型蛋白質(zhì)而言降低的抗原性質(zhì)，由此導(dǎo)致的三維構(gòu)象的變化可能顯得不受歡迎。HBV病毒以兩種形式存在以感染性病毒粒子的形式，和以過量包膜顆粒的形式，其以比病毒本身高得多的量被發(fā)現(xiàn)存在于受感染的受試者的血液中。該現(xiàn)象是由于HBV的S蛋白進(jìn)行自裝配和出芽成既不包含衣殼蛋白也不包含核酸的亞病毒顆粒(或過量外膜顆粒)的能力[Moriarty,Α.Μ.，Hoyer,B.H.，Shih,J.W.，Gerin,J.L.和Hamer,D.H.(1981)·ExpressionofthehepatitisBvirussurfaceantigengeneincellculturebyusingasimianvirus40vector.ProcNatlAcadSciUSA78，洸06_10]。HBV的野生型S蛋白包含四個跨膜結(jié)構(gòu)域。由野生型S蛋白的自裝配而產(chǎn)生的亞病毒顆粒是非感染性的，但非常具有免疫原性自二十世紀(jì)七十年代中期以來，它們已被視為很好的針對乙型肝炎的疫苗候選物。實際上，它們已用作制造疫苗的基礎(chǔ)，這些疫苗已證明了其在誘導(dǎo)對于HBV感染的保護(hù)性免疫應(yīng)答中的效用。使用HBV包膜亞病毒顆粒作為對于乙型肝炎病毒來說外來的蛋白質(zhì)的載體已經(jīng)成為先前工作的目標(biāo)。因此，題目為“HBV/HCVvirusIik印article”的專利申請案號US2004/01465^描述了HBV-HCV包膜嵌合體的獲得，該嵌合體一方面系統(tǒng)地包含HBV病毒的整個S蛋白，和另一方面根據(jù)實施例，包含嫁接在HBV病毒S蛋白的N-末端處的HCVEl或E2包膜蛋白之一的胞外結(jié)構(gòu)域的片段[MarkSelby,EdwardGlazer和MichaelHoughton"HBV/HCVvirus-likeparticle，，，美國專利號2004/01465529]。然而，并未表明，這些構(gòu)建物可以誘導(dǎo)形成具有良好結(jié)構(gòu)的亞病毒顆粒，以及它們能夠誘導(dǎo)優(yōu)異的抗原應(yīng)答。作為對于現(xiàn)有技術(shù)的缺點的響應(yīng)，本發(fā)明的目的在于提供HCV-HBV融合蛋白，其能夠形成非感染性的、具有良好結(jié)構(gòu)的且有效地分泌的亞病毒顆粒，并且包含El和/或E2的幾乎全部。本發(fā)明目標(biāo)之一還為提供針對丙型肝炎和/或針對乙型肝炎的疫苗。本發(fā)明的額外的益處來自下述事實其可以容易地適合于目前商業(yè)化的針對乙型肝炎的疫苗的現(xiàn)有的工業(yè)生產(chǎn)線。本發(fā)明的目標(biāo)在于免疫原性融合蛋白，其至少包含下列兩個肽a)在C-末端側(cè)，第一肽，該第一肽由下述序列構(gòu)成-乙型肝炎病毒(HBV)分離株的S蛋白的氨基酸序列，所述S蛋白缺失了位于其N-末端的其跨膜結(jié)構(gòu)域，或-與在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的所述氨基酸序列具有至少91%，尤其是至少93%，特別地至少95%，和更特別地至少97%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性亞病毒顆粒的能力，或-從另一HBV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的所述氨基酸序列衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性亞病毒顆粒的能力，以及b)在N-末端側(cè)，第二肽，該第二肽由下述序列構(gòu)成-丙型肝炎病毒(HCV)分離株的至少一種包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列，或-與丙型肝炎病毒分離株的蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的所述氨基酸序列具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述El或E2蛋白之一的所述氨基酸序列衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，所述第二肽選自El蛋白、E2蛋白或包含El蛋白和E2蛋白的融合肽。本發(fā)明還涉及免疫原性融合蛋白，其具有這樣的氨基酸序列，該氨基酸序列與由缺失了其N-末端跨膜結(jié)構(gòu)域的S蛋白(Sd)，丙型肝炎病毒分離株的蛋白(El或E2)的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的氨基酸序列具有至少83%，尤其是至少85%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同一性百分比?！叭诤系鞍住笔侵高@樣的任何蛋白質(zhì)，其至少包含HBV分離株的缺失了位于其N-末端的其跨膜結(jié)構(gòu)域的S蛋白(Sd)以及HCV分離株的El和/或E2包膜蛋白的幾乎整體，其中所述El和/或E2包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域代替在HBV的S蛋白的N-末端處缺失的跨膜結(jié)構(gòu)域(圖3B、3C、4D和4E)?！懊庖咴缘鞍踪|(zhì)”是指具有抗原性質(zhì)并且能夠誘導(dǎo)反應(yīng)或免疫應(yīng)答的任何蛋白質(zhì)，尤其是任何根據(jù)本發(fā)明的融合蛋白，以及任何本文中所描述的融合蛋白的任何片段。特別地，如果例如根據(jù)由下列文獻(xiàn)所描述的實驗方案所檢測的，蛋白質(zhì)在免疫接種后分別誘導(dǎo)抗-El、抗-E2和/或抗-S的體液應(yīng)答，那么就認(rèn)為該蛋白質(zhì)對于HCV和/或HBV而言具有免疫原性-Huzly等人，2008，關(guān)于HBV，[HuzlyD,SchenkT,JilgW,Neumann-HaefelinD.ComparisonofninecommerciallyavailableassaysforquantificationofantibodyresponsetohepatitisBvirussurfaceantigen.JClinMicrobiol.2008Apr,46(4):1298-306]，或-Hamed等人，2008，關(guān)于HCV，[HamedMR,TarrAW,McClureCP,BallJK,HicklingTP,IrvingWL.AssociationofantibodiestohepatitisCvirusglycoproteins1and2(anti-ElE2)withHCVdisease.JViralHepat.2008May,15(5):339-45]。“形成亞病毒顆粒的能力”是指任何蛋白質(zhì)，尤其是HBV的S蛋白，特別地缺失了其N-末端跨膜結(jié)構(gòu)域的S蛋白，和更特別地包含在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的本發(fā)明的融合蛋白，在野生型S蛋白存在下裝配，或如果需要，自裝配成絲狀或球狀亞病毒顆粒的能力；所述形成亞病毒顆粒的能力至少可以通過尤其依照電子顯微術(shù)分析進(jìn)行觀察，和尤其通過在該文件的實施例1和2(§1-5和§11-7)中所描述的，尤其由圖7D、7G、11B-11D所圖解說明的測試來揭示?！胺歉腥拘詠啿《绢w?！笔侵赣捎贖BV的野生型S蛋白(圖2B)和/或缺失了其N-末端跨膜結(jié)構(gòu)域的S蛋白的裝配而產(chǎn)生的任何絲狀或球狀顆粒，所述顆粒沒有病毒基因組，和尤其以極大過量方式合成和分泌，并且其可以通過使得能夠揭示不存在HBV或HCV的特異性核苷酸片段的任何實驗方案，例如尤其通過例如由下列文獻(xiàn)先前描述的PCR擴(kuò)增，來進(jìn)行分析—關(guān)于HCV，參見[HalfonP,BourliereM,OuzanD,SeneD,SaadounD,KhiriH,PenarandaG,MartineauA,OulesV,CacoubP.OccultHCVinfectionrevisitedwithultra-sensitivereal-timePCRassay.J.Clin.Microbiol.2008Apr30],-關(guān)于HCV，參見[ThibaultV,PichoudC,MullenC,RhoadsJ,SmithJB,BitbolA,ThammS,ZoulimF.CharacterizationofanewsensitivePCRassayforquantificationofviralDNAisolatedfrompatientswithhepatitisBvirusinfections.J.Clin.Microbiol.2007Dec.45(12):3948-53]，并且其結(jié)果為陰性?！癏CV病毒分離株”是指作為黃病毒科(Flaviviridae)的成員且屬于丙型肝炎病毒屬(Hepacivirus)的任何分離株，其由HCV病毒的具有超過3000個氨基酸的多蛋白構(gòu)成，如在圖1中圖示的[Choo，Q.L.，Kuo，G.，ffeiner,A.J.，Overby,L.R.，Bradley,D.W.禾口Houghton，M(1989)·IsolationofacDNAclonederivedfromablood-bornenon-A,non-Bviralhepatitisgenome.Science244(4902),359-362；Choo等人’Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1991)v88:2451-2455；HanφA,CharacterizationoftheterminalregionsofhepatitisCviralRNA!identificationofconservedsequencesinthe5'untranslatedregionandpoly(A)tailsatthe3'end.Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1991)88:1711-1715]；或者被國際病毒分類委員會(InternationalCommitteefortheTaxonomyofViruses；ICTV)分類為與HCV近似的任何分離株?！癏BV病毒分離株”是指作為嗜肝DNA病毒科Ofepadnaviridae)的成員且屬于正嗜肝DNA病毒屬(Orthoh印adnavirus)的任何分離株，或者被國際病毒分類委員會(ICTV)分類為與HBV近似的任何分離株[SchaeferS.HepatitisBvirustaxonomyandhepatitisBvirusgenotypes.WorldJGastroenterol.2007Jan7:13(1):14_21]?！癝蛋白”或“野生型S蛋白”⑶是指-HBV病毒分離株的包膜蛋白，其尤其包含2個氨基酸且包含四個跨膜結(jié)構(gòu)域(圖2A)，并且尤其是分離株HBVadw的包膜蛋白，或者-從HBV病毒分離株來源的天然變體，或上述蛋白質(zhì)的合成變體?！把b配”是指蛋白質(zhì)通過與野生型S蛋白相結(jié)合而形成亞病毒顆粒的能力?！白匝b配”是指蛋白質(zhì)自身形成亞病毒顆粒的能力?！叭笔Я宋挥谄銷-末端的其跨膜結(jié)構(gòu)域的S蛋白”或“在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白”或又“經(jīng)缺失的S蛋白”(Sd)是指-上面定義的S蛋白，其缺失了由HBV病毒分離株的S蛋白的位置1處的氨基酸至位置19處的氨基酸，或位置1處的氨基酸至位置20處的氨基酸，或位置1處的氨基酸至位置21處的氨基酸，和優(yōu)選地位置1處的氨基酸至位置22處的氨基酸組成的區(qū)域，或者-上面提及的S蛋白，其與經(jīng)缺失的S蛋白的所述區(qū)域具有至少91%，尤其是至少93%，特別地至少95%，和更特別地至少97%的同一性百分比，或者-從HBV病毒分離株來源的“天然變體”，或上面提及的經(jīng)缺失的S蛋白的“合成變體，，?！氨透窝撞《痉蛛x株的包膜蛋白”是指如由其胞外結(jié)構(gòu)域和其跨膜結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的兩種蛋白質(zhì)El和E2之一的幾乎整體(圖4B和4C)，并且相應(yīng)于*HCV病毒，尤其是HCV病毒分離株HCV-Ia的多蛋白的肽片段，其位于下述區(qū)域中-關(guān)于El蛋白而言，位置192處的氨基酸至位置383處的氨基酸，或尤其是位置192處的氨基酸至位置380處的氨基酸，和-關(guān)于E2蛋白而言，位置384處的氨基酸至位置746處的氨基酸，或尤其是位置384處的氨基酸至位置743處的氨基酸；或者*與上面提及的所述El區(qū)域具有至少75%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的片段；或者*與上面提及的所述E2區(qū)域具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的片段；或者*HCV病毒分離株的多蛋白的天然變體或合成變體。“丙型肝炎病毒包膜蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域”是指*從HCV病毒，尤其是HCV病毒分離株HCV-Ia的多蛋白來源的El或E2的肽片段的部分，其位于下述區(qū)域中-關(guān)于El蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域而言，位置192處的氨基酸至位置352處的氨基酸，或尤其是位置192處的氨基酸至位置352處的氨基酸，和-關(guān)于E2蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域而言，位置384處的氨基酸至位置717處的氨基酸，或尤其是位置384處的氨基酸至位置717處的氨基酸；或者*與上面提及的所述El區(qū)域具有至少75%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的片段；或者*與上面提及的所述E2區(qū)域具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的片段；或者*HCV病毒分離株的多蛋白的天然變體或合成變體?！氨透窝撞《景さ鞍椎目缒そY(jié)構(gòu)域”是指*從HCV病毒，尤其是HCV病毒分離株HCV-Ia的多蛋白來源的El或E2的肽片段的部分，其位于下述區(qū)域中-關(guān)于El蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域而言，位置353處的氨基酸至位置383處的氨基酸，和有利地位置353處的氨基酸至位置380處的氨基酸，和-關(guān)于E2蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域而言，位置718處的氨基酸至位置746處的氨基酸，和有利地位置718處的氨基酸至位置743處的氨基酸；或者*與上面提及的所述El區(qū)域具有至少75%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的片段；或者*與上面提及的所述E2區(qū)域具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的片段；或者*HCV病毒分離株的多蛋白的天然變體或合成變體。“同一性百分比”是指經(jīng)由下述方式通過兩個多肽分子序列的直接比較而確定的百分比確定所述兩個序列中氨基酸殘基的數(shù)目，隨后將其除以這兩個序列中最長的序列的氨基酸殘基的數(shù)目，并將結(jié)果乘以100。本發(fā)明的目標(biāo)涉及包含HCV病毒和/或HBV病毒的任意分離株的任何核苷酸序列和/或肽序列的融合蛋白，無論所述序列相對于本文中所提及的特定序列而言的上述同一性百分比為何。術(shù)語“天然變體”是指同一物種或同一種群的分離株之間DNA序列、等位基因或蛋白質(zhì)序列的任何變異性、任何多態(tài)性、任何多樣性。通過從野生型參考分子衍生的且具有目的生物學(xué)性質(zhì)(例如免疫原性性質(zhì)和/或形成亞病毒顆粒的能力)的兩個多肽分子或多核苷酸分子的直接比較來確定“天然變異性百分比”。其通過下述方式來定量確定在所述兩個序列之間相同的氨基酸殘基或核酸殘基的準(zhǔn)確數(shù)目，隨后將其除以這兩個序列中最短的序列的氨基酸殘基或核酸殘基的數(shù)目，并將結(jié)果乘以100。兩個序列之間的所述變異性百分比是特別易變的，因為其尤其依賴于所考慮的病毒、所考慮的基因型、所考慮的序列片段(例如，HCV胞外結(jié)構(gòu)域的區(qū)域比跨膜結(jié)構(gòu)域的區(qū)域更可變)，等等。因此，在相同基因型的毒株之間，HCV的El和E2蛋白的變異性百分比在核苷酸方面為88%，和在氨基酸方面為90%。但是，在不同基因型的毒株之間，在核苷酸方面，它下降至，和在氨基酸方面，它下降至59%。HBV為DNA病毒，其變異性比HCV要低得多[ZhangΜ,GaschenB,BlayW,FoleyB,HaigwoodN,KuikenC,KorberB.TrackingglobalpatternsofN-Iinkedglycosylationsitevariationinhighlyvariableviralglycoproteins:HIV,SIV,andHCVenvelopesandinfluenzahemagglutinin.Glycobiology.2004Dec.14(12):1229-46]。本發(fā)明的目標(biāo)涉及融合蛋白和/或雜合核酸分子，其包含具有從HCV病毒和/或HBV病毒的任意分離株來源的肽序列和/或核苷酸序列的任何天然變體或天然變體的任何片段，無論所述序列相對于本文中所描述的特定序列而言的上述天然和/或合成變異性百分比為何。術(shù)語“合成變體”是指任何根據(jù)本發(fā)明的多肽或多核苷酸分子，或者本文中所描述的多肽或多核苷酸分子的任何片段，其通過野生型參考分子的重組，即通過對所述野生型參考分子進(jìn)行添加、缺失、置換而衍生得到，條件是它保留目的生物學(xué)性質(zhì)，例如免疫原性性質(zhì)和/或形成亞病毒顆粒的能力。經(jīng)由下述方式，通過所述衍生的分子與所述野生型參考分子的直接比較來確定“合成變異性百分比”確定在所述兩個序列之間相同(從它們的位置和它們的性質(zhì)方面來看)的氨基酸殘基或核酸殘基的準(zhǔn)確數(shù)目，隨后將其除以這兩個序列中最短的序列的氨基酸殘基或核酸殘基的數(shù)目，并將結(jié)果乘以100。本發(fā)明的目標(biāo)涉及融合蛋白，其包含具有從HCV病毒和/或HBV病毒的任意分離株衍生的核苷酸序列和/或肽序列的任何合成變體或合成變體的任何片段。根據(jù)本發(fā)明的一個特別有利的方面，構(gòu)成融合蛋白的一部分的El和/或E2的跨膜結(jié)構(gòu)域缺失了位于C-末端位置處的最后三個氨基酸中至少之一，尤其是所有這最后三個氨基酸，從而使得所述經(jīng)缺失的El和/或E2的跨膜結(jié)構(gòu)域與野生型El和/或E2的跨膜結(jié)構(gòu)域具有至少91%(關(guān)于El而言)和至少90%(關(guān)于E2而言)的同一性百分比。在C-末端位置處的三個氨基酸中至少之一，尤其是所有這最后三個氨基酸的所述缺失具有使在圖1中由符號X所表示的肽酶切割位點失活這樣的優(yōu)點，所述肽酶切割位點對于HCV的多蛋白的成熟來說是所必需的，但在本發(fā)明的嵌合構(gòu)建物的情形下是不希望的。[1],本發(fā)明的目標(biāo)在于免疫原性融合蛋白，其至少包含下列兩個肽a)在C-末端側(cè)，第一肽，該第一肽由下述序列構(gòu)成-乙型肝炎病毒(HBV)分離株的S蛋白的氨基酸序列，所述S蛋白缺失了位于其N-末端的其跨膜結(jié)構(gòu)域，或-與在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的所述氨基酸序列具有至少91%，尤其是至少93%，特別地至少95%，和更特別地至少97%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成針對乙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力，或-從另一HBV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從經(jīng)缺失的S蛋白的所述氨基酸序列衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成針對乙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力，以及b)在N-末端側(cè)，第二肽，該第二肽由下述序列構(gòu)成-丙型肝炎病毒(HCV)分離株的至少一種包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列，或-與丙型肝炎病毒分離株的蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的所述氨基酸序列具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述El或E2蛋白的所述氨基酸序列衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，所述第二肽選自El蛋白、E2蛋白或包含El蛋白和E2蛋白的融合肽。本發(fā)明的目標(biāo)尤其涉及至少包含下列組分的融合蛋白-一方面，HBV的經(jīng)缺失的S蛋白(Sd)，其基本上由位于C-末端的其三個跨膜結(jié)構(gòu)域構(gòu)成(圖2A和3A)，所述經(jīng)缺失的S蛋白保留裝配成亞病毒顆粒的能力，并且保留針對HBV病毒的免疫原性性質(zhì)，和-另一方面，El和E2蛋白之一的序列的幾乎整體，其也保留針對HCV病毒的免疫原性性質(zhì)，從而，所述融合蛋白(尤其是由圖:3B或3C所表示的融合蛋白)能夠在野生型S蛋白存在下裝配成亞病毒顆粒，并且能夠誘導(dǎo)針對HBV和/或HCV病毒的免疫，尤其是誘導(dǎo)針對HBV和HCV病毒的雙重免疫。[la],有利地，本發(fā)明的目標(biāo)在于上述免疫原性融合蛋白，其在所述第二肽(El或E2)的N-末端處包含由丙型肝炎病毒分離株的轉(zhuǎn)移起始肽(ρ印tided'initiationdetransfert,PIT)的氨基酸序列構(gòu)成的第三肽。El或E2蛋白或者根據(jù)本發(fā)明的融合蛋白的“轉(zhuǎn)移起始肽”(分別為PITl和PIT2)是指*HCV病毒，尤其是分離株HCV-Ia的多蛋白的肽片段，其位于下述區(qū)域中-關(guān)于El蛋白而言，位置166處的氨基酸至位置191處的氨基酸，和-關(guān)于E2蛋白而言，位置366處的氨基酸至位置383處的氨基酸；或者*從HCV病毒分離株來源的天然變體，或上面提及的所述肽片段的合成變體；或者*嫁接在所述第二肽的N-末端處的任何肽片段，條件是，當(dāng)所述肽片段構(gòu)成本發(fā)明的融合蛋白的一部分時，其保留這樣的能力，即在翻譯后將所述融合蛋白指引至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而使得所述融合蛋白正確地糖基化，并且其三維構(gòu)象和/或其抗原性質(zhì)相對于野生型蛋白質(zhì)而言最好地得到保存。[2],根據(jù)另一個特別有利的方面，本發(fā)明的目標(biāo)在于上述免疫原性融合蛋白，其中位于N-末端側(cè)的第二肽由下述序列構(gòu)成-El包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列的全部，或-與El包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的所述氨基酸序列具有至少75%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述El蛋白衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)。本發(fā)明的特別目標(biāo)在于融合蛋白El-Sd，其示意性地呈現(xiàn)在圖;3B中，并且其包含HCV的El蛋白的幾乎整體(其嫁接在HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的N-末端處)。[3],有利地，本發(fā)明的目標(biāo)特別地在于上述免疫原性融合蛋白，其中位于N-末端側(cè)的第二肽由下述序列構(gòu)成-E2包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列的全部，或-與E2包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的所述氨基酸序列具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述E2蛋白衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)。本發(fā)明的特別的目標(biāo)在于融合蛋白E2_Sd，其示意性地呈現(xiàn)在圖3C中，并且其包含HCV的E2蛋白的幾乎整體(其嫁接在HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的N-末端處)。[3b],在這方面，本發(fā)明更特別地涉及包含下述三個肽的免疫原性融合蛋白a)在C-末端側(cè)，第一肽，該第一肽由下述序列構(gòu)成-乙型肝炎病毒分離株的缺失了其N-末端的跨膜結(jié)構(gòu)域的S蛋白的氨基酸序列，或-與在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的所述氨基酸序列具有至少91%，尤其是至少93%，特別地至少95%，和更特別地至少97%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成針對乙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力，或-從HBV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的所述氨基酸序列衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成針對乙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力，b)第二肽，該第二肽具有由下述構(gòu)成的序列-丙型肝炎病毒分離株的E2包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列的全部，或-與所述包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的所述氨基酸序列具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從E2蛋白的所述氨基酸序列衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，以及C)在N-末端側(cè)，第三肽，該第三肽具有由下述構(gòu)成的序列-丙型肝炎病毒分離株的El包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列的全部，或-與所述包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的所述氨基酸序列具有至少75%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從El蛋白的所述氨基酸序列衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，其中所述第二肽位于第一肽和第三肽之間，并且第一肽、第二肽和第三肽優(yōu)選地是相鄰接的。本發(fā)明的特別的目標(biāo)在于融合蛋白El-E2_Sd，其包含嫁接在E2蛋白的幾乎整體的N-末端處的HCV的El的胞外結(jié)構(gòu)域，而所述E2蛋白的幾乎整體本身嫁接在HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的N-末端處。本發(fā)明的特別的目標(biāo)還在于融合蛋白E2-El_Sd，其包含嫁接在El蛋白的幾乎整體的N-末端處的HCV的E2的胞外結(jié)構(gòu)域，而所述El蛋白的幾乎整體本身嫁接在HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的N-末端處。[4],根據(jù)本發(fā)明的一個特別有利的方面，構(gòu)成所述免疫原性融合蛋白的第一肽與第二肽是相鄰接的，并且第二肽的C-末端共價連接至第一肽的N-末端。有利地，根據(jù)本發(fā)明，HCV病毒的El或E2蛋白，或者本發(fā)明融合蛋白的片段PITl-El、PIT2-E2、E1-E2或PIT1-E1-E2以共價和鄰接的方式連接至經(jīng)缺失的HBV病毒的S蛋白。根據(jù)本發(fā)明的另一個有利的方面，連接肽將構(gòu)成上述融合蛋白的第一肽和第二肽連接在一起，所述連接肽由1個氨基酸，或2個氨基酸，或3個氨基酸，或4個氨基酸，或5個氨基酸構(gòu)成；條件是所述免疫原性融合蛋白保留在野生型S蛋白存在下裝配成亞病毒顆粒的能力，以及針對HCV病毒或HBV病毒或HCV和HBV病毒的免疫原性性質(zhì)。[5],本發(fā)明的特別的目標(biāo)還在于上述免疫原性融合蛋白，其中在C-末端位置處的第一肽由下述序列構(gòu)成-由鄰接氨基酸所界定的氨基酸序列，所述鄰接氨基酸位于由HBV病毒，特別是分離株HBVadw的在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的位置23處的氨基酸至位置2處的氨基酸所組成的區(qū)域之中，尤其是由SEQIDNo.2所表示的氨基酸序列，或-與在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的所述鄰接氨基酸序列具有至少91%，尤其是至少93%，特別地至少95%，和更特別地至少97%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成針對乙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力，或-從HBV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的所述氨基酸序列衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成針對乙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力。本發(fā)明的更特別的目標(biāo)在于融合蛋白El-Sd或E2_Sd或El-E2_Sd，其中經(jīng)缺失的S蛋白為分離株HBVadw的那種，并且其序列為SEQIDNo.2(參見表1)。[6],本發(fā)明的特別的目標(biāo)還在于上述免疫原性融合蛋白，其中在N-末端位置處的第二肽由下述序列構(gòu)成-由鄰接氨基酸所界定的氨基酸序列，所述鄰接氨基酸位于由HCV，特別是分離株HCV-Ia的El蛋白的位置192處的氨基酸至位置380處的氨基酸所組成的區(qū)域之中，尤其是由SEQIDNo.4所表示的氨基酸序列，或-與所述El蛋白的所述鄰接氨基酸序列具有至少75%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述El蛋白的所述鄰接氨基酸序列衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)。本發(fā)明的特別的目標(biāo)還在于其中El蛋白的序列來源于分離株HCV-Ia并且特定地相應(yīng)于上述區(qū)域的融合蛋白，例如尤其是融合蛋白El-Sd(SEQIDNo.4)或El-E2-Sd、PIT1-El-E2-Sd(參見表1)。[7],特別地，本發(fā)明涉及上述免疫原性融合蛋白，其中第一肽與第二肽是相鄰接的，所述融合蛋白由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.8所表示的氨基酸序列，或-與SEQIDNo.8具有至少88%，尤其是至少90%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HCV和/或針對HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從所述SEQIDNo.8衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HCV和/或針對HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。本發(fā)明的目標(biāo)還在于其中El蛋白的序列來源于分離株HCV-Ia并且其具有上述的序列SEQIDNo.8的融合蛋白El-Sd，所述序列相應(yīng)于嫁接在El的SEQIDNo.4上游的Sd的SEQIDNo.2。[7b].在這方面，本發(fā)明的目標(biāo)更特別地在于上述免疫原性融合蛋白，其包含位于第二肽的N-末端側(cè)的第三轉(zhuǎn)移起始肽，所述融合蛋白由下述序列來表示-SEQIDNo.12，或-與所述SEQIDNo.12具有至少83%，尤其是至少85%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同一性的同源性的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從所述SEQIDNo.12衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。本發(fā)明的目標(biāo)還在于其中El蛋白的序列來源于HCV(特別是分離株HCV-Ia)并且其具有上述的序列SEQIDNo.12的融合蛋白PITl-El-Sd，所述序列相應(yīng)于嫁接在El的SEQIDNo.4的N-末端處的Sd的SEQIDNo.2，而所述El的SEQIDNo.4本身嫁接在El蛋白的轉(zhuǎn)移起始肽(PITl)的氨基酸序列的N-末端處，該El蛋白的轉(zhuǎn)移起始肽的氨基酸序列包含在由HCV的位置166處的氨基酸至位置191處的氨基酸構(gòu)成的區(qū)域中。將轉(zhuǎn)移起始肽插入到上述融合蛋白El-Sd的N-末端處具有特別的優(yōu)點，即一旦經(jīng)翻譯就將所述融合蛋白El-Sd指引至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而使得所述融合蛋白El-Sd正確地糖基化，并且其三維構(gòu)象和/或其抗原性質(zhì)相對于野生型蛋白質(zhì)而言沒有實質(zhì)性的改變。[8].本發(fā)明的目標(biāo)還在于上述免疫原性融合蛋白，其中在N-末端位置處的第二肽由下述序列構(gòu)成-由鄰接氨基酸所界定的氨基酸序列，所述鄰接氨基酸位于HCV，特別是分離株HCV-Ia的E2蛋白的位置384處的氨基酸至位置743處的氨基酸，尤其是由SEQIDNo.6所表示的氨基酸序列，或-與E2蛋白的所述鄰接氨基酸序列具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從E2蛋白的所述鄰接氨基酸序列衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)。本發(fā)明的目標(biāo)還在于融合蛋白E2_Sd或El-E2_Sd，其中E2蛋白的序列來源于HCV，特別是分離株HCV-la，并且特定地相應(yīng)于E2蛋白的上述序列的區(qū)域。[9],本發(fā)明特別地涉及上述免疫原性融合蛋白，其中第一肽與第二肽是相鄰接的，所述融合蛋白由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.10所表示的氨基酸序列，或-與SEQIDNo.10具有至少86%，尤其是至少88%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從所述SEQIDNo.10衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。本發(fā)明的目標(biāo)還在于其中E2蛋白的序列來源于分離株HCV-Ia并且其具有上述的序列SEQIDNo.10的融合蛋白E2-Sd，所述序列相應(yīng)于嫁接在E2的SEQIDNo.6上游的Sd的SEQIDNo.2。[9b].在這方面，本發(fā)明的目標(biāo)更特別地在于上述免疫原性融合蛋白(PIT2-E2-Sd)，其包含位于第二肽的N-末端側(cè)的第三轉(zhuǎn)移起始肽，所述融合蛋白由下述序列來表示-SEQIDNo.14，或-與所述SEQIDNo.14具有至少82%，尤其是至少85%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同一性的同源性的氨基酸序列，或-從所述SEQIDNo.14衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述SEQIDNo.14保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。本發(fā)明的目標(biāo)還在于其中E2蛋白的序列來源于分離株HCV-Ia并且其具有上述的序列SEQIDNo.14的融合蛋白PIT2-E2_Sd，所述序列相應(yīng)于嫁接在E2的SEQIDNo.6的N-末端處的Sd的SEQIDNo.2，而所述E2的SEQIDNo.6本身嫁接在E2蛋白的轉(zhuǎn)移起始肽(PIT》的氨基酸序列的N-末端處，該E2蛋白的轉(zhuǎn)移起始肽的氨基酸序列包含在由HCV的位置366處的氨基酸至位置383處的氨基酸構(gòu)成的區(qū)域中。本發(fā)明的目標(biāo)還在于融合蛋白El-E2_Sd或PIT1-E1_E2-Sd。本發(fā)明的目標(biāo)還在于以經(jīng)純化的形式的上述融合蛋白。本發(fā)明還涉及編碼上述融合蛋白中任一種融合蛋白的雜合核酸分子。術(shù)語“雜合核酸分子”是指這樣的任何核酸分子，其包含至少一個編碼乙型肝炎病毒分離株的缺失了位于其N-末端的其跨膜結(jié)構(gòu)域的S蛋白的序列，以及至少一個編碼丙型肝炎病毒分離株的包膜蛋白的幾乎整體的序列；或者來源于上面定義的分子并且遵循其遺傳密碼的天然簡并性而進(jìn)行修飾的任何分子。有利地，本發(fā)明涉及上述雜合核酸分子，其編碼上面定義的融合蛋白，包含下述三個核酸序列a)-在3‘側(cè)，第一核酸序列，其編碼乙型肝炎病毒分離株的缺失了位于其N-末端的其跨膜結(jié)構(gòu)域的S蛋白，或-與在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的所述核酸序列具有至少91%，尤其是至少93%，特別地至少95%，和更特別地至少97%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成針對乙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力，或-從另一HBV病毒分離株來源的天然變體的核酸序列，或從所述在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的核酸序列衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成針對乙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力，以及b)_在第一序列的5'側(cè)，第二核酸序列，其編碼丙型肝炎病毒分離株的至少一種包膜蛋白El或E2的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域，或-與編碼丙型肝炎病毒分離株的所述El或E2蛋白之一的所述核酸序列具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，-從HCV病毒分離株來源的天然變體的核酸序列，或從所述El或E2蛋白之一的所述核酸序列衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，所述第二序列選自編碼El蛋白、編碼E2蛋白或編碼包含El蛋白和E2蛋白的融合肽的序列，以及c)-在第二序列的5‘側(cè)，第三核酸序列，其編碼丙型肝炎病毒分離株的El或E2包膜蛋白的轉(zhuǎn)移起始肽(PIT)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的核酸序列，或從編碼轉(zhuǎn)移起始肽(PIT)的蛋白質(zhì)的所述核酸序列衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的轉(zhuǎn)移起始肽保留這樣的能力，即在翻譯后將所述融合蛋白指引至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而使得所述融合蛋白正確地糖基化，并且其三維構(gòu)象相對于野生型蛋白質(zhì)而言呈現(xiàn)最少的可能變化和/或其抗原性質(zhì)相對于野生型蛋白質(zhì)而言最好地得到保存，或-編碼這樣的肽的任何核酸序列，所述肽能夠在翻譯后將所述融合蛋白指引至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而使得所述融合蛋白正確地糖基化，并且其三維構(gòu)象相對于野生型蛋白質(zhì)而言呈現(xiàn)最少的可能變化和/或其抗原性質(zhì)相對于野生型蛋白質(zhì)而言最好地得到保存。有利地，本發(fā)明的目標(biāo)在于編碼上述融合蛋白(尤其是El-Sd或E2_Sd，或者El-E2-Sd、PITl-El-Sd或PIT2-E2_Sd)的上述雜合核酸分子(尤其是分子el_sd或e2_sd，或者el-e2-Sd、pitl-el-Sd或pit2-e2-sd，如在下面表1中所定義的)，所述雜合核酸分子從其5'末端至其3'末端分別包含編碼丙型肝炎病毒分離株的轉(zhuǎn)移起始肽(PIT)的核酸序列、編碼HCV病毒分離株的El或E2蛋白的核酸序列、編碼HBV病毒分離株的經(jīng)缺失的S蛋白的核酸序列。插入編碼嫁接在上述融合蛋白(尤其是El-Sd或E2_Sd，或者El-E2_Sd)的N-末端處的所述轉(zhuǎn)移起始肽的核酸序列具有特別的優(yōu)點，即一旦經(jīng)翻譯，所述融合蛋白就被指引至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而使得所述融合蛋白正確地糖基化，并且其三維構(gòu)象和/或其抗原性質(zhì)相對于野生型蛋白質(zhì)而言沒有實質(zhì)性的改變。本發(fā)明的目標(biāo)還在于上述雜合核酸分子，其僅包含上述的前兩個核酸序列，并且沒有編碼轉(zhuǎn)移起始肽的核酸序列。本發(fā)明的目標(biāo)尤其涉及編碼本發(fā)明的融合蛋白的上述雜合核酸分子，其至少包含下述序列-編碼基本上由位于C-末端的其三個跨膜結(jié)構(gòu)域(圖2A和3A)構(gòu)成的HBV的經(jīng)缺失的S蛋白(Sd)的核酸序列，所述經(jīng)缺失的S蛋白保留裝配成亞病毒顆粒的能力，并且保留針對HBV病毒的免疫原性性質(zhì)，和-編碼El和E2蛋白之一的序列的幾乎整體(圖;3B和3C)的核酸序列，所述El和E2蛋白之一的序列的幾乎整體也保留針對HCV病毒的免疫原性性質(zhì)，-編碼本發(fā)明的轉(zhuǎn)移起始肽的核酸序列，所述轉(zhuǎn)移起始肽保留這樣的能力，即在翻譯后將所述融合蛋白指引至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而使得所述融合蛋白正確地糖基化，并且其三維構(gòu)象相對于野生型蛋白質(zhì)而言呈現(xiàn)最少的可能變化和/或其抗原性質(zhì)相對于野生型蛋白質(zhì)而言最好地得到保存，從而，由上面提及的所述雜合核酸分子所編碼的融合蛋白保留形成亞病毒顆粒的能力，以及針對HBV和/或HCV病毒的免疫原性性質(zhì)，尤其是誘導(dǎo)針對HBV和HCV病毒的雙重免疫的性質(zhì)?！巴葱园俜直取笔侵附?jīng)由下述方式通過兩個多核苷酸分子序列的直接比較而確定的百分比確定所述兩個序列的核酸殘基的數(shù)目，隨后將其除以這兩個序列中最長的序列的核酸殘基的數(shù)目，并將結(jié)果乘以100。根據(jù)本發(fā)明的一個特別有利的方面，編碼El和/或E2的跨膜結(jié)構(gòu)域的核酸序列缺失了位于3'位置處的最后9個核酸中的至少一個，優(yōu)選地所有最后9個核酸，從而使得編碼El和/或E2的跨膜結(jié)構(gòu)域的核酸序列相應(yīng)于下述核苷酸片段-HCV分離株的基因組的核苷酸片段，其位于下述區(qū)域中*關(guān)于編碼El的跨膜結(jié)構(gòu)域的核酸序列而言，位置1398處的核酸至位置1490處的核酸，和有利地位置1398處的核酸至位置1481處的核酸，或*關(guān)于編碼E2的跨膜結(jié)構(gòu)域的核酸序列而言，位置M93處的核酸至位置2579處的核酸，和有利地位置M93處的核酸至位置2570處的核酸，或-與上面提及的HCV基因組的所述野生型核苷酸片段具有至少91%(關(guān)于El而言)和至少90%(關(guān)于E2而言)的同源性百分比的HCV分離株的基因組的核苷酸片段，或-從HCV病毒的天然變體來源的核苷酸片段，和/或從HCV分離株的基因組的所述野生型核苷酸片段的合成變體來源的核苷酸片段。表述“缺失了位于3'位置處的最后9個核酸中的至少一個的El和/或E2的跨膜結(jié)構(gòu)域”涉及位于所述跨膜結(jié)構(gòu)域之一的3’位置處的3個核酸，或6個核酸，或9個核酸的缺失。有利地，上面提及的并且編碼上述免疫原性融合蛋白的雜合核酸分子的第一核酸序列與第二核酸序列是相鄰接的，并且第一核酸序列的5'末端共價連接至第二核酸序列的3'末端。根據(jù)一個特別有利的方面，上面定義的雜合核酸分子例如相應(yīng)于下述分子el-sd，e2_sd，或者pitl-el-sd或pit2-e2_sd，它們分別編碼下述融合蛋白El-Sd、E2_Sd、PITl-El-Sd或PIT2-E2-Sd。根據(jù)本發(fā)明的另一個有利的方面，編碼連接肽的核苷酸序列將上面提及的所述第一核苷酸序列和第二核苷酸序列連接在一起，所述核苷酸序列由下述構(gòu)成-3個核酸，或6個核酸，或9個核酸，或12個核酸，或15個核酸，或者-編碼任何連接肽的任何核苷酸序列；條件是，由該雜合核酸分子所編碼的并且包含所述連接肽(其本身由所述核苷酸序列編碼)的免疫原性融合蛋白保留在野生型S蛋白存在下裝配成非感染性亞病毒顆粒的能力，并且保留針對HCV病毒和/或HBV病毒的免疫原性性質(zhì)。在這方面，本發(fā)明的目標(biāo)特別地在于上述雜合核酸分子，其中編碼HBV，特別是分離株HBVadw的在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的第一核酸序列位于所述雜合核酸分子的3'側(cè)，并且由下述核酸序列構(gòu)成-由位于HBV基因組的位置1630至位置2241的鄰接核酸所界定的核酸序列，和尤其是-由SEQIDNo.1所表示的核酸序列，或-與編碼所述在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的所述核酸序列具有至少91%，尤其是至少93%，特別地至少95%，和更特別地至少97%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成針對乙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力，或-從HBV病毒分離株來源的天然變體的核酸序列，或從編碼所述在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的所述核酸序列衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成針對乙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力。本發(fā)明的更特別的目標(biāo)涉及編碼上述融合蛋白(尤其是El-Sd或E2_Sd，或者El-E2-Sd、PITl-El-Sd或PIT2-E2-Sd，或者PIT1-El-E2-Sd)的上述雜合核酸分子(尤其是el-sd或e2-sd,或者el-e2-sd、pitl-el_sd或pit2-e2_sd，或者pitl-el-e2_sd)，其中編碼HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的所述核酸序列為分離株HBVadw的那種并且其序列為SEQIDNo.1。還在這方面，本發(fā)明更特別地涉及上述雜合核酸分子，其中編碼HCV，特別是分離株HCV-Ia的El蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的第二核酸序列位于所述雜合核酸分子的5'側(cè)，并且由下述核酸序列構(gòu)成-由位于HCV，特別是分離株HCV-Ia的基因組的位置915至位置1490，特別地位置915至位置1481的鄰接核酸所界定的核酸序列，和尤其是由SEQIDNo.3所表示的核酸序列，或-與El蛋白的所述核酸序列具有至少75%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的核酸序列，或從El蛋白的所述核酸序列衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)。本發(fā)明的更特別的目標(biāo)涉及編碼融合蛋白(尤其是El-Sd或PITl-El-Sd，或者El-E2-Sd，或者PIT1-El-E2-Sd)的上述雜合核酸分子(尤其是el-sd或pitl-el-sd，或者el-e2-sd，或者pitl-el-e2-Sd)，其中編碼El蛋白的所述核酸序列為分離株HCV-Ia的那種并且為序列SEQIDNo.3。本發(fā)明特別地涉及上述雜合核酸分子，其編碼包含位于N-末端側(cè)的轉(zhuǎn)移起始肽的上述融合蛋白，所述雜合核酸分子由下述序列來表示-SEQIDNo.11，或-與所述SEQIDNo.11具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對HCV和/或HBV的免疫原性性質(zhì)，或-從所述SEQIDNo.11衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對HCV和/或HBV的免疫原性性質(zhì)。核酸序列SEQIDNo.11(也稱為pitl-el-sd)編碼SEQIDNo.12的融合蛋白PIT1-El-Sd(參見表1)。本發(fā)明的目標(biāo)還在于雜合核酸分子(尤其是SEQIDNo.11的pitl-el-sd)，其中-編碼El蛋白的核酸序列來源于HCV，特別是分離株HCV-la，并且為上述的序列SEQIDNo.3，并且-編碼S蛋白的核酸序列來源于HBV，特別是分離株HBVadw，并且為上述的序列SEQIDNo.1，所述SEQIDNo.1嫁接在El的SEQIDNo.3的5'處，而所述El的SEQIDNo.3本身嫁接在編碼El蛋白的轉(zhuǎn)移起始肽(PITl)的核酸序列的5'處，該編碼El蛋白的轉(zhuǎn)移起始肽的核酸序列包含在由HCV的位置837處的核酸至位置914處的核酸構(gòu)成的區(qū)域中。在這方面，本發(fā)明的目標(biāo)更特別地涉及上述雜合核酸分子，其中編碼HCV，特別是分離株HCV-Ia的E2蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的第二核酸序列位于所述分子的5'側(cè)，并且由下述核酸序列構(gòu)成-由位于HCV，特別是分離株HCV-Ia的基因組的位置1491至位置2579，特別地位置1491至位置2570的鄰接核酸所界定的核酸序列，和尤其是由SEQIDNo.5所表示的核酸序列，或-與E2蛋白的所述核酸序列具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的核酸序列，或從所述SEQIDNo.5衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)。本發(fā)明的更特別的目標(biāo)涉及編碼融合蛋白(尤其是E2_Sd或PIT2-E2_Sd)的上述雜合核酸分子(尤其是e2_sd或pit2-e2-sd)。本發(fā)明特別地涉及上述雜合核酸分子，其編碼包含位于N-末端側(cè)的轉(zhuǎn)移起始肽的本發(fā)明的融合蛋白，所述雜合核酸分子由下述序列來表示-SEQIDNo.13，或-與所述SEQIDNo.13具有至少80%，尤其是至少85%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同一性的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對HCV和/或HBV病毒的免疫原性性質(zhì)，或-源自從所述SEQIDNo.13衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對HCV和/或HBV病毒的免疫原性性質(zhì)。核酸序列SEQIDNo.13(也稱為pit2-e2_sd)編碼SEQIDNo.14的融合蛋白PIT2-E2-Sd(參見表1)。本發(fā)明的目標(biāo)還在于雜合核酸分子(尤其是SEQIDNo.13的pit2-e2-sd)，其中-編碼E2蛋白的核酸序列來源于HCV，特別是分離株HCV_la，并且為上述的序列SEQIDNo.5，并且-編碼S蛋白的核酸序列來源于HBV，特別是分離株HBVadw，并且為上述的序列SEQIDNo.1，所述SEQIDNo.1嫁接在E2的SEQIDNo.5的5'處，而所述E2的SEQIDNo.5本身嫁接在編碼E2蛋白的轉(zhuǎn)移起始肽(PID)的核酸序列的5'處，該編碼E2蛋白的轉(zhuǎn)移起始肽的核酸序列包含在由HCV的位置1437處的核酸至位置1490處的核酸構(gòu)成的區(qū)域中。本發(fā)明的目標(biāo)還在于載體，其包含編碼上述融合蛋白的上述雜合核酸分子，以及與所述雜合核酸分子有效地連接的對于其表達(dá)來說所必需的工具。作為適合于本發(fā)明目的的表達(dá)載體，可以提及例如質(zhì)粒，慢病毒、塞姆利基、腺病毒、痘病毒、痘苗病毒、桿狀病毒類型的病毒載體，沙門氏菌、BCG類型的細(xì)菌病毒?！皩τ诘鞍踪|(zhì)的表達(dá)來說所必需的工具(moyen)”是指使得能夠獲得該蛋白質(zhì)的任何工具，例如尤其是啟動子、轉(zhuǎn)錄終止子、復(fù)制起點和優(yōu)選地選擇標(biāo)記，其中術(shù)語“蛋白質(zhì)”用于指任何氨基酸分子，例如蛋白、融合蛋白、蛋白片段、肽、多蛋白、多肽等。對于肽的表達(dá)來說所必需的工具與編碼目的肽的核酸序列有效地連接?！坝行У剡B接”是指所述對于表達(dá)來說所必需的元件和編碼目的肽的基因之間的并置，它們處于這樣的關(guān)系之下，即該關(guān)系允許它們以預(yù)期的方式起作用。例如，在啟動子和目的基因之間可以存在額外的堿基，只要保存了它們的功能關(guān)系。對于肽的表達(dá)來說所必需的工具可以是同源的(即包括在所使用的載體的基因組中的)工具，或可以是異源的。在后一種情況下，將所述工具與待表達(dá)的目的肽一起進(jìn)行克隆。優(yōu)選地，在用作表達(dá)載體的塞姆利基載體和慢病毒載體之中所使用的啟動子為同源啟動子，和為巨細(xì)胞病毒(CMV)啟動子。異源啟動子的非限制性實例尤其包括(i)病毒啟動子，例如SV40(猿猴病毒40)啟動子、單純皰疹病毒的胸苷激酶(TK-HSV-I)基因的啟動子、勞斯肉瘤病毒(RSV)的LTR、巨細(xì)胞病毒(CMV)啟動子和腺病毒主要晚期啟動子(MLP)，以及(ii)控制高等真核生物中編碼肽的基因的轉(zhuǎn)錄的任何細(xì)胞啟動子，例如組成型的磷酸甘油酸激酶(PGK)基因的啟動子(Adra等人，1987，Gene，60:65-74)、特異于肝α1-抗胰蛋白酶和FIX的基因的啟動子、和特異于平滑肌細(xì)胞的SM22啟動子(Moessler等人，1996,Development,122:2415-2425)。特別地，本發(fā)明涉及上述載體，其另外還包含慢病毒載體。更特別地，本發(fā)明的目標(biāo)為上述載體，其中所述慢病毒載體為pLenti載體。后者先前已經(jīng)尤其由下述參考文獻(xiàn)進(jìn)行了描述Naldini，L.,Blomer,U.,Gallay,P.,Ory,D.,Mulligan,R.,Gage,F.H.,Verma,I.Μ.禾口Trono,D.(1996).Invivogenedeliveryandstabletransductionofnondividingcellsbyalentiviralvector.Science272(5259)，263-7。本發(fā)明的目標(biāo)還在于上述載體，其另外還包含源自塞姆利基森林病毒基因組的缺陷型病毒載體。后者先前已經(jīng)尤其由下述參考文獻(xiàn)進(jìn)行了描述Jchlesinger，S.和Τ.M.Dubensky,Jr.1999.Alphavirusvectorsforgeneexpressionandvaccines.Curr.Opin.Biotechnol.10:434-439本發(fā)明的目標(biāo)尤其在于上述載體，其中所述源自塞姆利基森林病毒基因組的缺陷型病毒載體為PSFVl載體，后者尤其由hvitrogen進(jìn)行銷售。在這方面，本發(fā)明的目標(biāo)更特別在于上述載體，其中所述雜合核酸分子由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.11所表示的核酸序列，或-與所述序列SEQIDNo.11具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)編碼能夠形成非感染性的并且針對HCV和/或HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的融合蛋白，所述載體尤其由SEQIDNo.15表示，或-從由SEQIDNo.11所表示的核酸序列衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)編碼能夠形成非感染性的并且針對HCV和/或HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的融合蛋白。本發(fā)明的目標(biāo)還在于序列SEQIDNo.15的源自pSFVl的載體，其包含編碼上述融合蛋白(尤其是SEQIDNo.12的PITl-El-Sd)的雜合核酸分子(尤其是SEQIDNo.11的pitl-el-sd)，并且其中-編碼El蛋白的核酸序列來源于HCV，特別是分離株HCV_la，并且為上述的序列SEQIDNo.3，并且-編碼S蛋白的核酸序列來源于HBV，特別是分離株HBVadw，并且為上述的序列SEQIDNo.1，所述SEQIDNo.1嫁接在El的SEQIDNo.3的5'處，而所述El的SEQIDNo.3本身嫁接在編碼El蛋白的轉(zhuǎn)移起始肽(PITl)的核酸序列的5'處，該編碼El蛋白的轉(zhuǎn)移起始肽的核酸序列包含在由HCV的位置837處的核酸至位置914處的核酸構(gòu)成的區(qū)域中。在這方面，本發(fā)明的目標(biāo)更特別地在于上述載體之一，其中所述雜合核酸分子由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.13所表示的核酸序列，或-與所述序列SEQIDNo.13具有至少80%，特別地至少85%，更特別地至少90%，和更特別地至少95%的同源性的核酸序列，條件是所述核酸序列編碼能夠形成非感染性的并且針對HBV和/或HCV病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的肽，所述載體尤其由SEQIDNo.16表示，或-從所述SEQIDNo.13衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)編碼能夠形成非感染性的并且針對HBV和/或HCV病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的肽。本發(fā)明的目標(biāo)還在于SEQIDNo.16的載體，其包含編碼上述融合蛋白(尤其是SEQIDNo.14的PITl-El-Sd)的雜合核酸分子(尤其是SEQIDNo.13的pitl-el-sd)，并且其中-編碼E2蛋白的核酸序列來源于HCV，特別是分離株HCV_la，并且為上述的序列SEQIDNo.5，并且-編碼S蛋白的核酸序列來源于HBV，特別是分離株HBVadw，并且為上述的序列SEQIDNo.1，所述SEQIDNo.1嫁接在E2的SEQIDNo.5的5'處，而所述E2的SEQIDNo.5本身嫁接在編碼E2蛋白的轉(zhuǎn)移起始肽(PID)的核酸序列的5'處，該編碼E2蛋白的轉(zhuǎn)移起始肽的核酸序列包含在由HCV的位置1437處的核酸至位置1490處的核酸構(gòu)成的區(qū)域中。本發(fā)明還涉及上述載體，其包含由下述三個核酸序列構(gòu)成的雜合核酸分子a)-在3‘側(cè)，第一核酸序列，其編碼乙型肝炎病毒分離株的缺失了位于其N-末端的其跨膜結(jié)構(gòu)域的S蛋白(Sd)，或-與在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的所述核酸序列具有至少91%，尤其是至少93%，特別地至少95%，和更特別地至少97%的同源性的核酸序列，條件是所述核酸序列編碼能夠形成非感染性的并且針對HBV病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的肽，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的核酸序列，或從編碼經(jīng)缺失的S蛋白(Sd)的所述核酸序列衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)編碼能夠形成非感染性的并且針對HBV病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的肽，以及b)_在所述第一核酸序列的5'末端，第二核酸序列，其編碼丙型肝炎病毒分離株的至少一種包膜蛋白El或E2的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域，或-與編碼丙型肝炎病毒分離株的所述El或E2蛋白之一的所述核酸序列具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)編碼針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的肽，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的核酸序列，或從編碼El或E2包膜蛋白的所述第二核酸序列衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)編碼針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的肽，所述第二序列選自編碼El蛋白、編碼E2蛋白或編碼包含El蛋白和E2蛋白的融合肽的序列，以及C)-在所述第二核酸序列的5'末端，第三核酸序列，其編碼丙型肝炎病毒分離株的轉(zhuǎn)移起始肽(PIT)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的核酸序列，或從編碼轉(zhuǎn)移起始肽(PIT)的蛋白質(zhì)的所述核酸序列衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的轉(zhuǎn)移起始肽保留這樣的能力，即在翻譯后將所述融合蛋白指引至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而使得所述融合蛋白正確地糖基化，并且其三維構(gòu)象相對于野生型蛋白質(zhì)而言呈現(xiàn)最少的可能變化和/或其抗原性質(zhì)相對于野生型蛋白質(zhì)而言最好地得到保存，或-編碼這樣的肽的任何核酸序列，所述肽能夠在翻譯后將所述融合蛋白指引至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而使得所述融合蛋白正確地糖基化，并且其三維構(gòu)象相對于野生型蛋白質(zhì)而言呈現(xiàn)最少的可能變化和/或其抗原性質(zhì)相對于野生型蛋白質(zhì)而言最好地得到保存。有利地，本發(fā)明的目標(biāo)還在于上述載體，其中上面提及的并且編碼上述免疫原性融合蛋白(尤其是El-Sd或E2-Sd)的雜合核酸分子(尤其是el-sd或el-e2-Sd)的第一核酸序列與第二核酸序列是相鄰接的，并且第一核酸序列的5'末端共價連接至第二核酸序列的3'末端。根據(jù)另一個有利的方面，本發(fā)明涉及上述載體(尤其是慢病毒載體，例如PLenti載體，或者源自塞姆利基森林病毒基因組的缺陷型病毒載體，例如PSFVl載體)，其中編碼連接肽的核苷酸序列將編碼上述免疫原性融合蛋白(尤其是El-Sd或E2-Sd)的所述第一核苷酸序列和第二核苷酸序列連接在一起，該核苷酸序列由3個核酸，或6個核酸，或9個核酸，或12個核酸，或15個核酸構(gòu)成，條件是編碼連接肽的所述核苷酸序列不改變上述免疫原性融合蛋白(尤其是El-Sd或E2-Sd)在野生型S蛋白存在下裝配成亞病毒顆粒的能力，并且后者還保留針對HCV病毒和/或HBV病毒的免疫原性性質(zhì)。有利地，上述載體包含編碼HBV，尤其是乙型肝炎病毒分離株HBVadw的在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的第一核酸序列，所述序列為-由位于HBV(特別是分離株HBVadw)的位置1630至2241的鄰接核酸所界定的核酸序列，和尤其是由SEQIDNo.1所表示的核酸序列，或-與編碼所述SEQIDNo.1具有至少91%，尤其是至少93%，特別地至少95%，和更特別地至少97%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成針對乙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力，或-從HBV病毒分離株來源的天然變體的核酸序列，或從SEQIDNo.1衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成針對乙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力。本發(fā)明的更特別的目標(biāo)在于上述載體(尤其是慢病毒載體，例如PLenti載體，或者源自塞姆利基森林病毒基因組的缺陷型病毒載體，例如PSFVl載體)，其包含編碼融合蛋白(尤其是El-Sd或E2-Sd，或者El-E2-Sd、PITl-El-Sd或PIT2-E2-Sd)的上述雜合核酸分子(尤其是el-sd或e2-sd,或者el-e2_sd、pitl-el-sd或pit2-e2_sd)，其中編碼HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的所述核酸序列為分離株HBVadw的那種并且其序列為SEQIDNo.1。根據(jù)本發(fā)明的一個特別的方面，上述載體包含編碼HCV，特別是分離株HCV-Ia的El蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的第二核酸序列，其位于所述分子的5'側(cè)，并且由下述核酸序列構(gòu)成-由位于HCV，特別是分離株HCV-Ia的基因組的位置915至位置1490，特別地位置915至位置1481的鄰接核酸所界定的核酸序列，和尤其是由SEQIDNo.3所表示的核酸序列，或-與編碼El蛋白的所述核酸序列具有至少75%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的核酸序列，或從編碼所述El蛋白的所述核酸衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)。本發(fā)明的更特別的目標(biāo)在于上述載體(尤其是慢病毒載體，例如PLenti載體，或者源自塞姆利基森林病毒基因組的缺陷型病毒載體，例如PSFVl載體)，其包含編碼融合蛋白(尤其是El-Sd，或者El-E2-Sd、PITl-El-Sd)的上述雜合核酸分子(尤其是el-sd，或者el-e2-sd,pitl-el-sd)，其中編碼HCV的El蛋白的所述核酸序列為分離株HCV-Ia的那種并且其序列為SEQIDNo.3。根據(jù)本發(fā)明的一個有利的方面，上述載體包含編碼HCV，特別是分離株HCV-Ia的E2蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的第二核酸序列，其位于所述分子的5'側(cè)，并且由下述核酸序列構(gòu)成-由位于HCV，特別是分離株HCV-Ia的基因組的位置1491至位置2579，特別地位置1491至位置2570的鄰接核酸所界定的核酸序列，和尤其是由SEQIDNo.5所表示的核酸序列，或-與編碼E2蛋白的所述核酸序列具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的核酸序列，或從編碼所述E2蛋白的所述核酸衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)。本發(fā)明的更特別的目標(biāo)在于上述載體(尤其是慢病毒載體，例如PLenti載體，或者源自塞姆利基森林病毒基因組的缺陷型病毒載體，例如PSFVl載體)，其包含編碼融合蛋白(尤其是E2-Sd，或者El-E2-Sd、PIT2-E2-Sd)的上述雜合核酸分子(尤其是e2-sd，或者el-e2-sd,pit2-e2-sd)，其中編碼HCV的E2蛋白的所述核酸序列為分離株HCV-Ia的那種并且其序列為SEQIDNo.5。本發(fā)明的目標(biāo)還在于嵌合的、免疫原性的且非感染性的亞病毒包膜顆粒，其包含下列蛋白質(zhì)-由乙型肝炎病毒分離株的表面抗原的野生型S蛋白構(gòu)成的蛋白質(zhì)，和-至少一種上述免疫原性融合蛋白。術(shù)語“嵌合亞病毒顆?！笔侵钢辽侔琀BV的野生型S蛋白和上述免疫原性融合蛋白的任何亞病毒顆粒，其由于野生型S蛋白的自裝配或者在野生型S蛋白存在下上述融合蛋白的裝配而產(chǎn)生。有利地，上述免疫原性嵌合亞病毒顆粒的免疫原性融合蛋白為-由SEQIDNo.8所表示的氨基酸序列，或-與所述SEQIDNo.8具有至少88%，尤其是至少90%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HCV和/或針對HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從HCV病毒和/或HBV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述SEQIDNo.8衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HCV和/或針對HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。本發(fā)明的目標(biāo)還在于上述免疫原性嵌合亞病毒顆粒，其包含上述融合蛋白，尤其是融合蛋白El-Sd(SEQIDNo.8)或El-E2-Sd，并且其中El蛋白的序列尤其為上述的SEQIDNo.4，且尤其嫁接在序列SEQIDNo.2的經(jīng)缺失的S蛋白(Sd)的氨基酸序列的C-末端。根據(jù)本發(fā)明的一個特別的方面，上述免疫原性嵌合亞病毒顆粒的免疫原性融合蛋白由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.10所表示的氨基酸序列，或-與SEQIDNo.10具有至少86%，尤其是至少88%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從SEQIDNo.10衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。本發(fā)明的目標(biāo)還在于上述免疫原性嵌合亞病毒顆粒，其包含上述融合蛋白，尤其是融合蛋白El-Sd(SEQIDNo.10)或El-E2_Sd，并且其中El蛋白的序列尤其為上述的SEQIDNo.6，且尤其嫁接在序列SEQIDNo.2的經(jīng)缺失的S蛋白(Sd)的氨基酸序列的C-末端處。根據(jù)本發(fā)明的一個有利的方面，上述免疫原性嵌合亞病毒顆粒包含下述兩種融合蛋白-由SEQIDNo.8所表示的氨基酸序列，或-與所述SEQIDNo.8具有至少88%，尤其是至少90%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述SEQIDNo.8編碼保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力的蛋白質(zhì)，或-從SEQIDNo.8衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述SEQIDNo.8編碼保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力的蛋白質(zhì)；和-由SEQIDNo.10所表示的氨基酸序列，或-與SEQIDNo.10具有至少86%，尤其是至少88%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從SEQIDNo.10衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。本發(fā)明的目標(biāo)還在于上述免疫原性嵌合亞病毒顆粒，其包含兩種上述融合蛋白(尤其是SEQIDNo.8的El-Sd，或El-E2_Sd；以及SEQIDNo.10的E2_Sd)。本發(fā)明還涉及上述免疫原性嵌合亞病毒顆粒，其中免疫原性融合蛋白包含丙型肝炎病毒分離株的包膜蛋白中的至少一種(El)，所述蛋白質(zhì)由下述序列構(gòu)成-相應(yīng)于位于這樣的區(qū)域中的氨基酸殘基的氨基酸序列，所述區(qū)域包含HCV，特別是分離株HCV-Ia的野生型蛋白質(zhì)的位置192處的氨基酸至位置380處的氨基酸，或-與HCV分離株的野生型El蛋白的所述序列具有至少75%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述El蛋白衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)。本發(fā)明的目標(biāo)還在于包含上述融合蛋白(尤其是El-Sd，或者El-E2_Sd或PIT1-El-E2-Sd，或者PIT2-E2-El-Sd)的上述免疫原性嵌合亞病毒顆粒，其中El蛋白的序列來源于分離株HCV-la。本發(fā)明的目標(biāo)還在于上述免疫原性嵌合亞病毒顆粒，其中免疫原性融合蛋白包含丙型肝炎病毒分離株的包膜蛋白中的至少一種，所述蛋白質(zhì)由選自下列的氨基酸序列構(gòu)成-相應(yīng)于位于這樣的區(qū)域中的氨基酸殘基的氨基酸序列，所述區(qū)域包含HCV，特別是分離株HCV-Ia的野生型E2蛋白的位置384處的氨基酸至位置743處的氨基酸，或-與所述HCV分離株的野生型E2蛋白的所述序列具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述E2蛋白衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)。本發(fā)明的目標(biāo)還在于包含上述融合蛋白(尤其是E2_Sd，或者El-E2_Sd或PIT1-El-E2-Sd)的上述免疫原性嵌合亞病毒顆粒，其中E2蛋白的序列來源于分離株HCV-la。根據(jù)一個特別的方面，本發(fā)明還涉及上述免疫原性嵌合亞病毒顆粒，其包含下述兩種融合蛋白-包含由HCV，特別是分離株HCV-Ia的野生型El蛋白的位置192處的氨基酸至位置383處的氨基酸，特別是位置192處的氨基酸至位置380處的氨基酸構(gòu)成的氨基酸序列的融合蛋白，或-與HCV分離株的野生型El蛋白的所述序列具有至少75%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述El蛋白衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)；和-包含由HCV，特別是分離株HCV-Ia的野生型E2蛋白的位置384處的氨基酸至位置746處的氨基酸，特別是位置384處的氨基酸至位置743處的氨基酸構(gòu)成的氨基酸序列的融合蛋白，或-與所述HCV分離株的野生型E2蛋白的所述序列具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述E2蛋白衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)。本發(fā)明的目標(biāo)還在于上述免疫原性嵌合亞病毒顆粒，其包含上述兩種融合蛋白(尤其是El-Sd或PITl-El-Sd，或者E2_Sd或PITl-El-Sd，或者El-E2_Sd或PIT1-El-E2-Sd)。本發(fā)明的目標(biāo)還在于免疫原性組合物，其包含作為活性物質(zhì)的選自下列的至少一種化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體-上述融合蛋白，-前面所描述的雜合核酸分子，-包含所述雜合核酸分子的上述載體，-上面所描述的嵌合亞病毒顆粒。根據(jù)本發(fā)明的一個特別的實施方案，該藥物組合物還包含藥學(xué)上合適的載體，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會根據(jù)常用參數(shù)以及所希望的藥物組合物的組分、所希望的藥物形式和所希望的施用方式容易地確定其性質(zhì)和用量。本發(fā)明的藥物組合物適合于口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、表面、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、透皮、直腸、眼內(nèi)、心房內(nèi)施用，其中所述活性成分可以以單位施用形式進(jìn)行施用。單位施用形式可以為例如片劑，明膠膠囊(g6lule)，顆粒劑，粉劑，注射溶液或口服懸浮液，透皮膏藥(貼劑)，舌下的、頰的、氣管內(nèi)的、眼內(nèi)的、鼻內(nèi)的、心房內(nèi)的、通過吸入的施用形式，表面的、透皮的、皮下的、肌內(nèi)的或靜脈內(nèi)的施用形式，直腸的施用形式，或者植入物。對于表面施用，可以考慮乳膏劑、凝膠劑、軟膏劑、洗劑或洗眼劑。有利地，上述免疫原性組合物包含選自下述三種化合物中的至少一種化合物的活性物質(zhì)a)上述融合蛋白，其由下述序列構(gòu)成*由SEQIDNo.8所表示的氨基酸序列，或*與SEQIDNo.8具有至少88%，尤其是至少90%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或*從SEQIDNo.8衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力；b)雜合核酸分子，其由下述序列構(gòu)成*由SEQIDNo.11所表示的核酸序列，或*與所述序列SEQIDNo.11具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或*從SEQIDNo.11衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或者包含所述雜合核酸分子的上述載體；c)嵌合亞病毒顆粒，其包含由下述序列構(gòu)成的免疫原性融合蛋白*由SEQIDNo.8所表示的氨基酸序列，或*與SEQIDNo.8具有至少88%，尤其是至少90%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HBV和HCV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或*從SEQIDNo.8衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HBV和HCV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。本發(fā)明的特別的目標(biāo)涉及下述三種化合物之一a)_包含El蛋白的上述融合蛋白(尤其是El_Sd、PITl-El-Sd、El-E2_Sd、PIT1-El-E2-Sd)，其示意性圖解在圖:3B中給出，并且其包含HCV的El蛋白的幾乎整體，所述HCV的El蛋白的幾乎整體嫁接在HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的N-末端處，或b)_包含編碼El蛋白的核酸序列的上述雜合核酸分子(尤其是el-sd、pitl-el-sd、el-e2_sd、pitl-el-e2_sd)，其包含編碼HCV的El蛋白的核酸序列的幾乎整體，所述編碼HCV的El蛋白的核酸序列的幾乎整體嫁接在編碼HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的核酸序列的5'處，或c)-包含El蛋白的上述亞病毒顆粒(尤其是El-Sd、PITl-El-Sd、El-E2_Sd、PIT1-El-E2-Sd)，其示意性圖解在圖:3B中給出，并且其包含HCV的El蛋白的幾乎整體，所述HCV的El蛋白的幾乎整體嫁接在HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的N-末端處。根據(jù)本發(fā)明的一個特別的方面，上述免疫原性組合物包含選自下述化合物中的至少一種化合物的活性物質(zhì)a)融合蛋白，其由下述序列構(gòu)成*由SEQIDNo.10所表示的氨基酸序列，或*與SEQIDNo.10具有至少86%，尤其是至少88%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或*從SEQIDNo.10衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力；b)雜合核酸分子，其由下述序列構(gòu)成*由SEQIDNo.13所表示的核酸序列，或*與所述SEQIDNo.13具有至少80%，尤其是至少85%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或*從SEQIDNo.13衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或者包含所述雜合核酸分子的上述載體；c)嵌合亞病毒顆粒，其包含由下述序列構(gòu)成的免疫原性融合蛋白*由SEQIDNo.10所表示的氨基酸序列，或*與SEQIDNo.10具有至少86%，尤其是至少88%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或*從SEQIDNo.10衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。本發(fā)明的特別的目標(biāo)涉及下述三種化合物之一a)_包含E2蛋白的上述融合蛋白(尤其是E2_Sd、PIT2-E2_Sd、El-E2_Sd、PIT1-El-E2-Sd)，其示意性圖解在圖3C中給出，并且其包含HCV的E2蛋白的幾乎整體，所述HCV的E2蛋白的幾乎整體嫁接在HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的N-末端處，或b)_包含編碼E2蛋白的核酸序列的上述雜合核酸分子(尤其是e2-sd、pit2-e2_sd、el-e2_sd、pitl-el-e2_sd)，其包含編碼HCV的El蛋白的核酸序列的幾乎整體，所述編碼HCV的El蛋白的核酸序列的幾乎整體嫁接在編碼HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的核酸序列的5'處，或c)-包含El蛋白的上述亞病毒顆粒(尤其是El-Sd、PIT-El-Sd、El-E2_Sd、PIT-El-E2-Sd)，其包含HCV的E2蛋白的幾乎整體，所述HCV的E2蛋白的幾乎整體嫁接在HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的N-末端處。根據(jù)本發(fā)明的一個有利的方面，上述免疫原性組合物包含嵌合亞病毒顆粒作為活性物質(zhì)，所述嵌合亞病毒顆粒至少包含由下述序列構(gòu)成的兩種免疫原性融合蛋白-由SEQIDNo.8所表示的氨基酸序列，或-與所述SEQIDNo.8具有至少88%，尤其是至少90%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從SEQIDNo.8衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力；和-由SEQIDNo.10所表示的氨基酸序列，或-與E2_Sd的SEQIDNo.10具有至少86%，尤其是至少88%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從SEQIDNo.10衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。本發(fā)明的特別的目標(biāo)涉及上述亞病毒顆粒，其包含上述兩種融合蛋白，包括-一種為嫁接在HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的N-末端處的HCV的El蛋白(尤其是El-ScUPITl-El-Sd、El-E2-Sd、PIT-El-E2-Sd)和HCV的E2蛋白，和-另一種為嫁接在HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的N-末端處的HCV的E2蛋白(尤其是E2-Sd、PIT2-E2-Sd、El-E2_Sd、PIT-E1_E2-Sd)。[27].根據(jù)本發(fā)明的一個特別有利的方面，上述免疫原性組合物的活性物質(zhì)由包含下列組分的混合物構(gòu)成至少下述兩種融合蛋白*一種由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.8所表示的氨基酸序列，或-與SEQIDNo.8具有至少88%，尤其是至少90%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從SEQIDNo.8衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力；*另一種由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.10所表示的氨基酸序列，或-與SEQIDNo.10具有至少86%，尤其是至少88%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從SEQIDNo.10衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力；至少下述兩種雜合核酸分子*一種由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.11所表示的核酸序列，或-與所述序列SEQIDNo.11具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成非感染性的并且針對HCV和/或HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從所述序列SEQIDNo.11衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成非感染性的并且針對HCV和/或HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或者包含所述雜合核酸分子的上述載體；*另一種由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.13所表示的核酸序列，或-與所述序列SEQIDNo.13具有至少80%，特別地至少85%，更特別地至少90%，和更特別地至少95%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成非感染性的并且針對HCV和/或HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從所述序列SEQIDNo.13衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成非感染性的并且針對HCV和/或HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或者包含所述雜合核酸分子的上述載體；至少下述兩種嵌合亞病毒顆粒*一種包含由下述序列構(gòu)成的免疫原性融合蛋白-由SEQIDNo.8所表示的氨基酸序列，或-與所述SEQIDNo.8具有至少88%，尤其是至少90%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HCV和/或針對HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從所述SEQIDNo.8衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HCV和/或針對HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力；*另一種包含由下述序列構(gòu)成的免疫原性融合蛋白-由SEQIDNo.10所表示的氨基酸序列，或-與SEQIDNo.10具有至少86%，尤其是至少88%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HCV和/或針對HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從SEQIDNo.10衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HCV和/或針對HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。本發(fā)明的特別的目標(biāo)涉及包含下述化合物的混合物a)_至少上述兩種融合蛋白，一種包含HCV的El蛋白(尤其是序列SEQIDNo.8的El-Sd,或PITl-El-Sd,或El-E2_Sd，或PIT1-E1_E2-Sd)，另一種包含HCV的E2蛋白(尤其是序列SEQIDNo.10的E2-Sd，或PIT2-E2-Sd，或El-E2-Sd，或PIT1-El-E2-Sd)，所述El蛋白或E2蛋白嫁接在HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的N-末端處，或b)_至少上述兩種雜合核酸分子，一種包含編碼El蛋白的核酸序列(尤其是序列SEQIDNo.11的pitl-el-sd，或el-sd，或el-e2-sd，或pitl-el-e2-sd)，另一種包含編碼E2蛋白的核酸序列(尤其是序列SEQIDNo.13的pit2-e2-sd，或e2-sd，或el-e2-sd，或pitl-el-e2-Sd)，所述編碼El蛋白的核酸序列或編碼E2蛋白的核酸序列嫁接在編碼HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的核酸序列的5'處，或c)-至少上述兩種亞病毒顆粒，一種包含HCV的El蛋白(尤其是序列SEQIDNo.8的El-Sd,或PITl-El-Sd,或El-E2_Sd，或PIT1-E1_E2-Sd)，另一種包含HCV的E2蛋白(尤其是序列SEQIDNo.10的E2-Sd，或PIT2-E2-Sd，或El-E2-Sd，或PIT1-El-E2-Sd)，所述El蛋白或E2蛋白嫁接在HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的N-末端處。本發(fā)明的目標(biāo)還在于上述免疫原性組合物在制備用于預(yù)防性和/或治療性治療和/或用于預(yù)防丙型肝炎的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及上述免疫原性組合物在制備用于預(yù)防性和/或治療性治療和/或用于預(yù)防乙型肝炎的藥物中的用途。有利地，本發(fā)明的目標(biāo)涉及上述免疫原性組合物在制備用于預(yù)防性和/或治療性治療和/或用于預(yù)防乙型肝炎和丙型肝炎的藥物中的用途。本發(fā)明的目標(biāo)還在于細(xì)胞系，其表達(dá)前面所描述的嵌合的、免疫原性的、非感染性的亞病毒顆粒。作為適合于本發(fā)明目的的微生物的實例，可以提及，酵母，例如下列類別中的那些糖酵母屬(Saccharomyces)、裂殖酵母屬(Schizosaccharomyces)、克魯維酵母屬(Kluveromyces)、畢赤酵母屬(Pichia)、漢遜酵母屬(Hansenula)、耶氏酵母屬(Yarrowia)、i午曰王(Schwanniomyces)(Zygosaccharomyces),糖酵母(Saccharomycescerevisiae)、卡爾糖酵母(Saccharomycescarlsbergensis)禾口乳酸克魯維酵母(Kluveromyceslactis)是優(yōu)選的；以及細(xì)菌，例如大腸桿菌(E.coli),和下列類別中的那些乳桿菌屬(Lactobaci1Ius)、乳球菌屬(Lactococcus)、沙門氏菌屬(Salmonella)、鏈球菌屬(Streptococcus)、芽孢桿菌屬(Bacillus)禾口鏈霉菌屬(Streptomyces)0作為真核細(xì)胞的實例，可以提及來自動物的細(xì)胞，所述動物例如為哺乳動物、爬行動物、昆蟲及等價物。優(yōu)選的真核細(xì)胞為來自中國倉鼠(CHO細(xì)胞)、猴ODS細(xì)胞和Vero細(xì)胞)、侏儒倉鼠腎(BHK細(xì)胞)、豬腎(PK15細(xì)胞)和兔腎(RK13細(xì)胞)的細(xì)胞，人骨肉瘤細(xì)胞系(14細(xì)胞)、人HeLa細(xì)胞系和人肝細(xì)胞瘤細(xì)胞系OfepG2細(xì)胞類型)，以及昆蟲細(xì)胞系(例如草地夜蛾(Spodopterafrugiperda)的細(xì)胞系)。有利地，本發(fā)明的目標(biāo)涉及上述細(xì)胞系，其為被稱為CHO的中國倉鼠卵巢細(xì)胞系。后者先前已進(jìn)行了描述，尤其是由下述參考文獻(xiàn)MichelML,PontissoP，SobczakΕ,MalpieceY,StreeckRE,TiollaisP.SynthesisinanimalcellsofhepatitisBsurfaceantigenparticlescarryingareceptorforpolymerizedhumanserumalbumin.ProcNatlAcadSciUSA.1984Dec；81(24):7708_12。本發(fā)明還涉及上述細(xì)胞系，其為酵母，所述酵母尤其可以為釀酒糖酵母。本發(fā)明的目標(biāo)還在于上面所描述的細(xì)胞系，其為新生倉鼠腎細(xì)胞系(BHK)，并且特別地為新生倉鼠腎細(xì)胞系(BHK-21)。后者先前已進(jìn)行了描述，尤其是由下述參考文獻(xiàn)=G0IdmanRD,FollettEA.BirefringentfilamentousorganelleinBHK-21cellsanditspossibleroleincellspreadingandmotility.Science.1970Jul17；169(942):286_8。根據(jù)一個特別的方面，本發(fā)明還涉及從上述細(xì)胞系產(chǎn)生上述的嵌合的、免疫原性的且非感染性的亞病毒顆粒的方法，其包括下列步驟1-用包含編碼乙型肝炎病毒分離株的野生型S蛋白的核酸序列的慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)該細(xì)胞系的細(xì)胞的步驟，2-培養(yǎng)所述細(xì)胞以便產(chǎn)生能夠表達(dá)乙型肝炎病毒野生型包膜亞病毒顆粒的細(xì)胞系的步驟。3-選擇呈現(xiàn)出乙型肝炎病毒野生型包膜亞病毒顆粒的最佳分泌的克隆的步驟，4-用上述載體過量轉(zhuǎn)導(dǎo)所述克隆的步驟，5-培養(yǎng)所述細(xì)胞以便產(chǎn)生能夠表達(dá)上述的嵌合的、免疫原性的且非感染性的亞病毒顆粒的細(xì)胞系的步驟，6-選擇能夠最佳地分泌上述的嵌合的、免疫原性的且非感染性的亞病毒顆粒的所述細(xì)胞的步驟，7-培養(yǎng)所述克隆以便產(chǎn)生上述的嵌合的、免疫原性的且非感染性的亞病毒顆粒的步驟，和8-從所收集的培養(yǎng)基中純化亞病毒顆粒的步驟(離心，梯度超離心，收集關(guān)于嵌合亞病毒顆粒而言陽性的級分，透析)。表1提供了本發(fā)明中所描述的核酸序列和氨基酸序列的列表。按慣例，核酸序列以小寫字母書寫，而氨基酸序列以大寫字母書寫。表1序列列表核酸氨基酸SEQIDNo.1:sdSEQIDNo.2:SdSEQIDNo.3:elSEQIDNo.4:E1SEQIDNo.5:e2SEQIDNo.6:E2SEQIDNo.7:el-sdSEQIDNo.8=El-SdSEQIDNo.9:e2-sdSEQIDNo.10:E2-SdSEQIDNo.11:pitl-el-sdSEQIDNo.12=PITl-El-SdSEQIDNo.13:pit2-e2-sdSEQIDNo.14:PIT2-E2-SdSEQIDNo.15具有pitl-el-sd的載體/SEQIDNo.16具有pit2-e2-sd的載體/在閱讀了下面對于作為舉例說明性的而非限制性的簡單實例而給出的優(yōu)選實施方案所作的描述以及附圖之后，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點將更清楚地顯現(xiàn)出來，在所述附圖中圖1圖解顯示了具有超過3，000個氨基酸的HCV病毒多蛋白的片段的拓?fù)鋵W(xué)。由細(xì)胞的肽酶進(jìn)行的切割(X)導(dǎo)致所述多蛋白成熟，尤其是成為結(jié)構(gòu)蛋白(衣殼，包膜El和E2)。數(shù)字標(biāo)明了界定該多蛋白的不同結(jié)構(gòu)蛋白的結(jié)構(gòu)域的氨基酸殘基的位置。圖2A和2B圖解顯示了HBV病毒的野生型S蛋白的跨膜拓?fù)鋵W(xué)。-圖2A圖解顯示了HBV病毒的野生型S蛋白的2個氨基酸殘基，所述野生型S蛋白尤其包含四個由灰色垂直矩形所表示的跨膜結(jié)構(gòu)域，并且其N-末端和C-末端朝向ER腔。在分離株HBVadw的情況下，大約25kD的該蛋白質(zhì)包含2個氨基酸殘基。-圖2B顯示了在所述野生型S蛋白的自裝配之后獲得的亞病毒顆粒。圖3A-3C顯示了融合蛋白El-Sd(圖3B)或E2_Sd(圖3C)的共表達(dá)，它們在野生型S蛋白(圖3B)存在下裝配成本發(fā)明的嵌合亞病毒顆粒。-圖3A顯示了自裝配成亞病毒顆粒的HBV的野生型S蛋白。-圖;3B顯示了由于用HCV病毒的El包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域(由黑色垂直矩形所表示的)和El的胞外結(jié)構(gòu)域(由虛線所表示的)替代位于野生型S蛋白的N-末端的跨膜結(jié)構(gòu)域而產(chǎn)生的融合蛋白El-Sd；隨后圖解顯示了所述融合蛋白El-Sd在野生型S蛋白存在下裝配成S+El-Sd亞病毒顆粒。根據(jù)本發(fā)明的該特別的但非限制性的實施方案，大約50kD的融合蛋白El-Sd包含來源于El蛋白和S結(jié)構(gòu)域的393個氨基酸殘基。完整El蛋白的殘基192-380連接至由野生型S蛋白的殘基23-2構(gòu)成的經(jīng)缺失的S蛋白的N-末端。-圖3C顯示了由于用HCV病毒的E2包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域(由白色垂直矩形所表示的)和E2的胞外結(jié)構(gòu)域(由虛線所表示的)替代位于野生型S蛋白的N-末端的跨膜結(jié)構(gòu)域而產(chǎn)生的融合蛋白E2-Sd；隨后圖解顯示了所述融合蛋白E2-Sd在野生型S蛋白存在下裝配成S+E2-Sd亞病毒顆粒。根據(jù)本發(fā)明的該特別的但非限制性的實施方案，大約85kD的融合蛋白E2_Sd包含來源于E2蛋白和S結(jié)構(gòu)域的564個氨基酸殘基。完整E2蛋白的殘基384-743連接至由野生型S蛋白的殘基23-2構(gòu)成的經(jīng)缺失的S蛋白的N-末端。圖4A-4E圖解顯示了HBV的野生型S包膜蛋白，HCV的El和E2，以及融合蛋白El-Sd和E2-Sd的拓?fù)鋵W(xué)。-圖4A顯示了由單個跨膜結(jié)構(gòu)域(黑色垂直矩形)和寬的朝向ER腔的胞外結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的HCV的野生型El包膜蛋白的拓?fù)鋵W(xué)。在HCVla分離株的情況下，該蛋白質(zhì)具有大約35kD并且包含192個氨基酸殘基。-圖4B顯示了由單個跨膜結(jié)構(gòu)域(白色垂直矩形)和寬的朝向ER腔的胞外結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的HCV的野生型E2包膜蛋白的拓?fù)鋵W(xué)。在HCVla分離株的情況下，該蛋白質(zhì)具有大約70kD并且包含363個氨基酸殘基。-圖4C顯示了尤其包含四個跨膜結(jié)構(gòu)域(灰色垂直矩形)的HBV的野生型S包膜蛋白的拓?fù)鋵W(xué)。-圖4D顯示了雜合核酸分子pitl-el-sd的cDNA序列，其從其5'末端至3'末端由下述序列構(gòu)成-編碼HCV病毒的轉(zhuǎn)移起始肽PITl的序列，-編碼HCV病毒的El蛋白的整個胞外結(jié)構(gòu)域的序列，和編碼HCV病毒的El蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域的序列，其中缺失了3'末端的最后3個密碼子，-編碼經(jīng)缺失的HBV病毒的S蛋白的序列；以及其用于產(chǎn)生本發(fā)明的融合蛋白El-Sd的用途。-圖4E顯示了雜合核酸分子pit2-e2-sd的cDNA序列，其從其5'末端至3'末端由下述序列構(gòu)成-編碼HCV病毒的轉(zhuǎn)移起始肽PIT2的序列，-編碼HCV病毒的E2蛋白的整個胞外結(jié)構(gòu)域的序列，編碼HCV病毒的E2蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域的序列，其中缺失了3'末端的最后3個密碼子，-編碼經(jīng)缺失的HBV病毒的S蛋白的序列；以及其用于產(chǎn)生本發(fā)明的融合蛋白E2_Sd的用途。圖5圖解顯示了用于獲得編碼本發(fā)明融合蛋白的cDNA的方案。編碼El和E2蛋白的序列由黑色線表示(序列A)。編碼經(jīng)缺失的S蛋白的序列由灰色線表示(序列B)。BamHI限制位點由黑色菱形表示。用于擴(kuò)增核酸序列el-sdA、el-sdB、e2-sdA和e2-sdB的正向和反向引物在表χ中列出。圖6A和6B提供了在“塞姆利基/BHK-21細(xì)胞”系統(tǒng)中瞬時產(chǎn)生本發(fā)明融合蛋白El-Sd或E2-Sd之一的實驗方案的示意性圖解顯示。-圖6A顯示了，將源自質(zhì)粒pSFVl-El-Sd的RNA轉(zhuǎn)染到BHK-21細(xì)胞中，以便獲得嵌合包膜亞病毒顆粒El-Sd的產(chǎn)生。-圖6B顯示了，將源自質(zhì)粒pSFVl-E2_Sd的RNA轉(zhuǎn)染到BHK-21細(xì)胞中，以便獲得嵌合包膜亞病毒顆粒E2-Sd的產(chǎn)生。圖6C和6D顯示了對于用源自質(zhì)粒pSFVl-El_Sd和pSFVl-E2_Sd的RNA轉(zhuǎn)染的細(xì)胞的裂解物，要么通過抗-S抗體(6C)，要么通過抗-El和抗-E2抗體(6D)所揭示的Western印跡。-圖6C顯示了，融合蛋白El-Sd和E2_Sd(加框的條帶)分別在50kD和85kD的大小(其相應(yīng)于理論大小)處被檢測到。M分子量標(biāo)準(zhǔn)參照物(kD)。-圖6D顯示了，融合蛋白El-Sd和E2_Sd(加框的條帶)分別在50kD的85kD的大小處被檢測到，其中分別通過抗-El和抗-E2抗體。M分子量標(biāo)準(zhǔn)參照物(kD)。圖7A-7B顯示了在“塞姆利基/BHK-21細(xì)胞”系統(tǒng)中HBV的野生型S蛋白以及兩種融合蛋白El-Sd和E2-Sd的共產(chǎn)生。圖例M分子量標(biāo)準(zhǔn)參照物(kD)；泳道β_gal、ElE2或E1E2和S代表從用相應(yīng)的SFVRNA轉(zhuǎn)染BHK-21細(xì)胞而來源的對照細(xì)胞裂解物。-圖7A提供了實驗方案的示意性圖解顯示。將源自質(zhì)粒pSFVl-El-Sd和pSFVl-E2-Sd的RNA獨個地與源自質(zhì)粒pSFVl_S的RNA—起共轉(zhuǎn)染到BHK-21細(xì)胞中，以便獲得兩種類型的嵌合包膜亞病毒顆粒S+El-Sd和S+E2-Sd的產(chǎn)生，第一種包含野生型S蛋白和融合蛋白El-Sd，第二種包含野生型S蛋白和融合蛋白E2-Sd。-圖7B顯示了對于從用源自載體pSFVl-El-Sd和pSFVl-S的RNA轉(zhuǎn)染的細(xì)胞開始而純化出的細(xì)胞內(nèi)顆粒，通過抗-El抗體所揭示的Western印跡。結(jié)果顯示，融合蛋白El-Sd(加框的條帶)在相應(yīng)于理論大小的50kD的大小處被檢測到。-圖7C顯示了對于從用源自載體pSFVl-El-Sd和pSFVl-S的RNA轉(zhuǎn)染的細(xì)胞開始而純化出的細(xì)胞內(nèi)顆粒，通過抗-S抗體所揭示的Western印跡。結(jié)果顯示，融合蛋白El-Sd(加框的條帶)在相應(yīng)于理論大小的50kD的大小處被檢測到。-圖7D顯示了對于從用源自質(zhì)粒pSFVl-El-Sd和pSFVl-S的RNA轉(zhuǎn)染的細(xì)胞開始而純化出的細(xì)胞內(nèi)顆粒，通過負(fù)著色的透射電子顯微術(shù)顯微照相。條狀物100nm。-圖7E顯示了對于從用源自質(zhì)粒pSFVl-E2_Sd和pSFVl-S的RNA轉(zhuǎn)染的細(xì)胞開始而純化出的細(xì)胞內(nèi)顆粒，通過抗-E2抗體所揭示的Western印跡。結(jié)果顯示，融合蛋白E2-Sd(加框的條帶)在相應(yīng)于理論大小的85kD的大小處被檢測到。-圖7F顯示了對于從用源自質(zhì)粒pSFVl-E2_Sd和pSFVl-S的RNA轉(zhuǎn)染的細(xì)胞開始而純化出的細(xì)胞內(nèi)顆粒，通過抗-S抗體所揭示的Western印跡。結(jié)果顯示，嵌合蛋白E2-Sd(加框的條帶)在相應(yīng)于理論大小的85kD的大小處被檢測到。-圖7G顯示了對于從用源自質(zhì)粒pSFVl-E2_Sd和pSFVl-S的RNA轉(zhuǎn)染的細(xì)胞開始而純化出的細(xì)胞內(nèi)顆粒，在通過負(fù)著色的透射電子顯微術(shù)中的顯微照相。條狀物100nm。圖8顯示了用于獲得產(chǎn)生野生型S蛋白和本發(fā)明融合蛋白的CHO克隆系的方案。其圖解顯示了如何從CHO細(xì)胞系開始，用包含潮霉素抗性基因(hph)以及編碼HBV的野生型S蛋白的基因的慢病毒(LV)進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)使得能夠發(fā)展出稱為CHO-S且產(chǎn)生野生型S蛋白的第一細(xì)胞克隆。然后，該克隆用包含GFP的基因(gfp)以及編碼兩種融合蛋白El-Sd或E2-Sd之一的基因的慢病毒(LV)進(jìn)行過量轉(zhuǎn)導(dǎo)。該第二轉(zhuǎn)導(dǎo)使得能夠發(fā)展出稱為CHO-S/El-Sd和CH0-S/E2-Sd的兩種其他細(xì)胞克隆。圖9顯示了在不同的CHO穩(wěn)定克隆中野生型S蛋白和本發(fā)明融合蛋白的細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的Western印跡分析。其顯示了，借助于抗-E1、抗-E2和抗-S抗體而揭示了克隆CH0-S、CHO-S/El-Sd和CH0-S/E2-Sd的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)。所研究的融合蛋白由黑色框指示。M分子量標(biāo)準(zhǔn)參照物(kD)；泳道β-gal、ElE2和S從用相應(yīng)的SFVRNA轉(zhuǎn)染BHK-21細(xì)胞而來源的對照細(xì)胞裂解物。圖10顯示了在由CsCl梯度收集的級分中通過ELISA對野生型S蛋白進(jìn)行的定量的直方圖。橫坐標(biāo)顯示了所收集的不同級分，縱坐標(biāo)指示了它們中的每一種在^K)nm下的光密度。從克隆CH0-S、CH0_S/El-Sd和CH0-S/E2_Sd的培養(yǎng)物上清液開始，通過在CsCl中的超離心來純化嵌合S亞病毒顆粒。從梯度頂端(級分1)開始收集級分，并且通過ELISA來評價野生型S蛋白的量。黑色直方圖顯示了在克隆CHO-S的級分中野生型S蛋白的分布，淺灰色直方圖顯示了在克隆CHO-S/El-Sd的級分中野生型S蛋白的分布，和深灰色直方圖顯示了在克隆CH0-S/E2-Sd的級分中野生型S蛋白的分布。圖IlA顯示了，借助于抗-El、抗-E2和抗-S抗體，通過Wfestern印跡分析了經(jīng)CsCl純化的顆粒的蛋白質(zhì)含量。在這三種類型的亞病毒顆粒中，以其兩種糖基化狀態(tài)檢測到野生型S蛋白(M和27kD)。在其各自的顆粒中，在分別為50kD和85kD的相應(yīng)于理論大小的大小處檢測到融合蛋白El-Sd或E2-Sd。Μ:分子量標(biāo)準(zhǔn)參照物(kD)。圖IlB顯示了對于下述純化的通過透射電子顯微術(shù)的負(fù)著色分析從克隆CHO-S的上清液中純化由于野生型S蛋白的自裝配而產(chǎn)生的球狀類型(直徑為大約20nm)的亞病毒顆粒。條狀物20nm。圖IlC顯示了對于下述純化的通過透射電子顯微術(shù)的負(fù)著色分析從克隆CHO-S/El-Sd的上清液中純化由于融合蛋白El-Sd在野生型S蛋白存在下的裝配而產(chǎn)生的嵌合亞病毒顆粒。這些球狀類型的顆粒具有大約20nm的直徑。條狀物20nm。圖IlD顯示了對于下述純化的通過透射電子顯微術(shù)的負(fù)著色分析從克隆CHO-S/E2-Sd的上清液中純化由于融合蛋白El-Sd在野生型S蛋白存在下的裝配而產(chǎn)生的嵌合亞病毒顆粒。這些球狀類型的顆粒具有大約20nm的直徑。條狀物20nm。作為非限制性的實例，下文給出了用于在塞姆利基系統(tǒng)中獲得丙型肝炎病毒(HCV)包膜亞病毒顆粒的本發(fā)明的特別的實施方案(參見圖4-7)。該實施方案基于獲得本發(fā)明的免疫原性融合蛋白，特別是融合蛋白El-Sd或E2_Sd，其一方面包含乙型肝炎病毒(HBV)的在N-末端缺失了其跨膜結(jié)構(gòu)域的S包膜蛋白(Sd)，和另一方面包含HCV的包膜蛋白El或E2之一的幾乎整體。該瞬時的實施方案證明了所述經(jīng)缺失的S蛋白(Sd)在野生型S蛋白存在下進(jìn)行裝配的能力，使得能夠獲得上述嵌合亞病毒顆粒，這尤其歸因于基于塞姆利基森林病毒的復(fù)制性質(zhì)的載體(PSFV載體)的高表達(dá)水平，然后通過使用慢病毒載體而獲得穩(wěn)定的且產(chǎn)生所述顆粒的克隆。實施例I在塞姆利基系統(tǒng)(pSFV)中獲得丙型肝炎病毒包膜嵌合亞病毒顆粒1-1)質(zhì)粒pSFVl-El-Sd和pSFVl-E2_Sd的構(gòu)建。將具有1103;3bp的雙順反子結(jié)構(gòu)的pSFVl載體(Invitrogen)用于下述構(gòu)建。該載體具有插入在第一個順反子的5'處的SP6-RNA聚合酶的啟動子序列，以便能夠起始通過體外轉(zhuǎn)錄進(jìn)行的正極性的完整RNA(稱為42S(+)的RNA)的合成。在轉(zhuǎn)染到哺乳動物細(xì)胞中之后，這些在體外加帽的重組RNA在SFV的nsPl-4復(fù)制酶存在下進(jìn)行自復(fù)制，并且用于借助于稱為26S(+)的次級mRNA來產(chǎn)生目的蛋白。通過進(jìn)行數(shù)個系列的聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴(kuò)增來獲得野生型互補(bǔ)DNA(cDNA)或編碼本發(fā)明融合蛋白的雜合核酸分子。從質(zhì)粒PSFV1-E1E2(其為包含編碼HCV的兩種蛋白質(zhì)El和E2的序列的SFV載體)開始，第一PCR(稱為PCRA)使得能夠擴(kuò)增出編碼具有其跨膜結(jié)構(gòu)域的HCVEl或E2包膜蛋白的序列，該序列之前為編碼用于指引至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的其各自的轉(zhuǎn)移起始肽的序列。從先前所描述的質(zhì)粒pHBVl.5開始[Patient,R.，Hourioux,C.,Sizaret,P.Y.,Trassard,S.,Sureau,C.禾口Roingeard,P.,(2007)HepatitisBVirusSubviralEnvelopeParticleMorphogenesisandIntracellularTraffickingJVirol,81(8),3842-51]，第二PCR(稱為PCRB)使得能夠擴(kuò)增出編碼HBV的經(jīng)缺失的S蛋白的序列。編碼根據(jù)本發(fā)明的融合蛋白的序列中的“HCV”部分稱為“A”，和“HBV”部分稱為“B”(圖5)。對PCRA和B的產(chǎn)物進(jìn)行定量并在凝膠上進(jìn)行純化，以便隨后以相等份額包括在最終PCR中。HCV-HBV二價引物的使用使得能夠合成具有在其末端交疊的結(jié)構(gòu)域的PCRA和B的產(chǎn)物，這最終使得能夠獲得編碼本發(fā)明的融合蛋白的完整cDNA序列。1-1.1)編碼本發(fā)明的融合蛋白(尤其是El-Sd和E2_Sd)的cDNA序列的擴(kuò)增在包含50ngDNA、15pmol每一引物對(Proligo)、200μM每種脫氧核糖核苷酸dNTP(Invitrogen)和10個單位的具有校正活性(以便使與連續(xù)擴(kuò)增相關(guān)的誤差最小化)的Taq-DNA聚合酶(Takara)的50μL反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行PCR擴(kuò)增(圖5)。借助于軟件“VectorNTIAdvance10”(Invitrogen)禾口"Primerpremier，，(BiosoftInternational)來石角定A序列的“正向”引物和B序列的“反向”引物，以便在擴(kuò)增出的DNA片段的各自5'和3'末端處產(chǎn)生BamHI位點。下面的表2，“用于進(jìn)行構(gòu)成嵌合體序列的A和B序列的基因擴(kuò)增的寡核苷酸”，指出了所使用的引物的序列。相應(yīng)于HCY的序列在那里以黑色字體表示，相應(yīng)于HBV的序列以加下劃線的黑色字體表示，相應(yīng)于BamHI限制位點的序列以加下劃線的斜體字體表示，相應(yīng)于翻譯起始密碼子ATG的序列以粗體字體表示，相應(yīng)于翻譯終止密碼子ATT的序列以粗體字體表示。表2“用于進(jìn)行構(gòu)成嵌合體序列的A和B序列的基因擴(kuò)增的寡核苷酸”權(quán)利要求1.免疫原性融合蛋白，其至少包含下列兩個肽a)在C-末端側(cè)，第一肽，該第一肽由下述序列構(gòu)成-人乙型肝炎病毒(HBV)分離株的S蛋白的氨基酸序列，所述S蛋白缺失了位于其N-末端的其跨膜結(jié)構(gòu)域，或-與在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的所述氨基酸序列具有至少91%，尤其是至少93%，特別地至少95%，和更特別地至少97%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成針對乙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力，或-從另一HBV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述經(jīng)缺失的S蛋白的所述氨基酸序列衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成針對乙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力，以及b)在N-末端側(cè)，第二肽，該第二肽由下述序列構(gòu)成-丙型肝炎病毒(HCV)分離株的至少一種包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列，或-與丙型肝炎病毒分離株的包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的所述氨基酸序列具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述El或E2蛋白的所述氨基酸序列衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，丙型肝炎病毒分離株的所述包膜蛋白選自El蛋白、E2蛋白或包含El蛋白和E2蛋白的融合肽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的免疫原性融合蛋白，其中位于N-末端側(cè)的第二肽由下述序列構(gòu)成-El包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列的全部，或-與El包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的所述氨基酸序列具有至少75%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述El蛋白衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)。3.根據(jù)權(quán)利要求1的免疫原性融合蛋白，其中位于N-末端側(cè)的第二肽由下述序列構(gòu)成-E2包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列的全部，或-與E2包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域的所述氨基酸序列具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述E2蛋白衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的免疫原性融合蛋白，其中構(gòu)成所述免疫原性融合蛋白的第一肽與第二肽是相鄰接的，并且第二肽的C-末端共價連接至第一肽的N-末端。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的免疫原性融合蛋白，其中在C-末端位置處的第一肽由下述序列構(gòu)成-由鄰接氨基酸所界定的氨基酸序列，所述鄰接氨基酸位于由HBV，特別是分離株HBVadw的在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的位置23處的氨基酸至位置2處的氨基酸所組成的區(qū)域之中，尤其是由SEQIDNo.2所表示的氨基酸序列，或-與在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的所述鄰接氨基酸序列具有至少91%，尤其是至少93%，特別地至少95%，和更特別地至少97%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成針對乙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力，或-從HBV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述在N-末端經(jīng)缺失的S蛋白的所述氨基酸序列衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成針對乙型肝炎病毒而言具有免疫原性的非感染性亞病毒顆粒的能力。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的免疫原性融合蛋白，其中在N-末端位置處的第二肽由下述序列構(gòu)成-由鄰接氨基酸所界定的氨基酸序列，所述鄰接氨基酸位于由HCV，特別是分離株HCV-Ia的El蛋白的位置192處的氨基酸至位置380處的氨基酸所組成的區(qū)域之中，尤其是由SEQIDNo.4所表示的氨基酸序列，或-與所述El蛋白的所述鄰接氨基酸序列具有至少75%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述El蛋白的所述鄰接氨基酸序列衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)。7.根據(jù)權(quán)利要求5或6中之一的免疫原性融合蛋白，其中第一肽與第二肽是相鄰接的，所述融合蛋白由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.8所表示的氨基酸序列，或-與SEQIDNo.8具有至少88%，尤其是至少89%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HCV和/或針對HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從所述SEQIDNo.8衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HCV和/或針對HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的免疫原性融合蛋白，其中在N-末端位置處的第二肽由下述序列構(gòu)成-由鄰接氨基酸所界定的氨基酸序列，所述鄰接氨基酸位于HCV，特別是分離株HCV-Ia的E2蛋白的位置384處的氨基酸至位置743處的氨基酸，尤其是由SEQIDNo.6所表示的氨基酸序列，或-與E2蛋白的所述鄰接氨基酸序列具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少，85%，和更特別地至少90%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)，或-從HCV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從E2蛋白的所述鄰接氨基酸序列衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留針對丙型肝炎病毒的免疫原性性質(zhì)。9.根據(jù)權(quán)利要求7或8之一的免疫原性融合蛋白，其中第一肽與第二肽是相鄰接的，所述融合蛋白由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.10所表示的氨基酸序列，或-與SEQIDNo.10具有至少86%，尤其是至少89%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從所述SEQIDNo.10衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。10.雜合核酸分子，其編碼根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的融合蛋白中的任一種融合蛋白。11.根據(jù)權(quán)利要求10的雜合核酸分子，其中第一核酸序列與第二核酸序列是相鄰接的，并且第一核酸序列的5'末端共價連接至第二核酸序列的3'末端。12.根據(jù)權(quán)利要求10和11中任一項的雜合核酸分子，其編碼包含位于N-末端側(cè)的轉(zhuǎn)移起始肽的上述融合蛋白，所述雜合核酸分子由下述序列來表示-SEQIDNo.11，或-與所述SEQIDNo.11具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同一性的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對HCV和/或HBV的免疫原性性質(zhì)，或-從所述SEQIDNo.11衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對HCV和/或HBV的免疫原性性質(zhì)。13.根據(jù)權(quán)利要求10和11中任一項的雜合核酸分子，其編碼包含位于N-末端側(cè)的轉(zhuǎn)移起始肽的上述融合蛋白，所述雜合核酸分子由下述序列來表示-SEQIDNo.13，或-與所述SEQIDNo.13具有至少80%，尤其是至少85%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同一性的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對HCV和/或HBV病毒的免疫原性性質(zhì)，或-源自從所述SEQIDNo.13衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留針對HCV和/或HBV病毒的免疫原性性質(zhì)。14.載體，其包含根據(jù)權(quán)利要求10至13中任一項的雜合核酸分子，以及對于其表達(dá)來說所必需的工具。15.根據(jù)權(quán)利要求14的載體，其另外還包含慢病毒載體。16.根據(jù)權(quán)利要求15的載體，其中所述慢病毒載體為pLenti載體。17.根據(jù)權(quán)利要求14至16之一的載體，其中所述雜合核酸分子由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.11所表示的核酸序列，或-與所述序列SEQIDNo.11具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)編碼能夠形成非感染性的并且針對HCV和/或HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的融合蛋白，所述載體尤其由SEQIDNo.15表示，或-從由SEQIDNo.11所表示的核酸序列衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)編碼能夠形成非感染性的并且針對HCV和/或HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的融合蛋白。18.根據(jù)權(quán)利要求14至16之一的載體，其中所述雜合核酸分子由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.13所表示的核酸序列，或-與所述序列SEQIDNo.13具有至少80%，特別地至少85%，更特別地至少90%，和更特別地至少95%的同源性的核酸序列，條件是所述核酸序列編碼能夠形成非感染性的并且針對HBV和/或HCV病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的肽，所述載體尤其由SEQIDNo.16表示，或-從所述SEQIDNo.13衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)編碼能夠形成非感染性的并且針對HBV和/或HCV病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的肽。19.嵌合的、免疫原性的且非感染性的亞病毒包膜顆粒，其包含下列蛋白質(zhì)-由乙型肝炎病毒分離株的表面抗原的野生型S蛋白構(gòu)成的蛋白質(zhì)，和-至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的免疫原性融合蛋白。20.根據(jù)權(quán)利要求19的免疫原性嵌合亞病毒顆粒，其中所述免疫原性融合蛋白由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.8所表示的氨基酸序列，或-與所述SEQIDNo.8具有至少88%，尤其是至少90%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HCV和/或針對HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從HCV病毒和/或HBV病毒分離株來源的天然變體的氨基酸序列，或從所述SEQIDNo.8衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HCV和/或針對HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。21.根據(jù)權(quán)利要求19的免疫原性嵌合亞病毒顆粒，其中所述免疫原性融合蛋白由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.10所表示的氨基酸序列，或-與SEQIDNo.10具有至少86%，尤其是至少88%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從SEQIDNo.10衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。22.根據(jù)權(quán)利要求19的免疫原性嵌合亞病毒顆粒，其包含下述兩種融合蛋白-由SEQIDNo.8所表示的氨基酸序列，或-與所述SEQIDNo.8具有至少88%，尤其是至少90%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述SEQIDNo.8編碼保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力的蛋白質(zhì)，或-從SEQIDNo.8衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述SEQIDNo.8編碼保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力的蛋白質(zhì)；和-由SEQIDNo.10所表示的氨基酸序列，或-與SEQIDNo.10具有至少86%，尤其是至少88%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從SEQIDNo.10衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。23.免疫原性組合物，其包含作為活性物質(zhì)的選自下列的至少一種組分，以及藥學(xué)上可接受的載體-根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的融合蛋白，-根據(jù)權(quán)利要求10至13中任一項的雜合核酸分子，-根據(jù)權(quán)利要求14至18中任一項的載體，其包含所述雜合核酸分子，-根據(jù)權(quán)利要求19至22中任一項的嵌合亞病毒顆粒。24.根據(jù)權(quán)利要求23的免疫原性組合物，其中所述活性物質(zhì)選自下述三種化合物中的至少一種a)上述融合蛋白，其由下述序列構(gòu)成*由SEQIDNo.8所表示的氨基酸序列，或*與SEQIDNo.8具有至少88%，尤其是至少90%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或*從SEQIDNo.8衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力；b)雜合核酸分子，其由下述序列構(gòu)成*由SEQIDNo.11所表示的核酸序列，或*與所述序列SEQIDNo.11具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或*從SEQIDNo.11衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或者包含所述雜合核酸分子的載體；c)嵌合亞病毒顆粒，其包含由下述序列構(gòu)成的免疫原性融合蛋白*由SEQIDNo.8所表示的氨基酸序列，或*與SEQIDNo.8具有至少88%，尤其是至少90%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HBV和HCV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或*從SEQIDNo.8衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HBV和HCV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。25.根據(jù)權(quán)利要求23的免疫原性組合物，其中所述活性物質(zhì)選自下述化合物中的至少一種a)融合蛋白，其由下述序列構(gòu)成*由SEQIDNo.10所表示的氨基酸序列，或*與SEQIDNo.10具有至少86%，尤其是至少88%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或*從SEQIDNo.10衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力；b)雜合核酸分子，其由下述序列構(gòu)成*由SEQIDNo.13所表示的核酸序列，或*與所述SEQIDNo.13具有至少80%，尤其是至少85%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或*從SEQIDNo.13衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或者包含所述雜合核酸分子的載體；c)嵌合亞病毒顆粒，其包含由下述序列構(gòu)成的免疫原性融合蛋白*由SEQIDNo.10所表示的氨基酸序列，或*與SEQIDNo.10具有至少86%，尤其是至少88%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或*從SEQIDNo.10衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。26.根據(jù)權(quán)利要求23的免疫原性組合物，其中所述活性物質(zhì)為至少包含由下述序列構(gòu)成的兩種免疫原性融合蛋白的嵌合亞病毒顆粒-由SEQIDNo.8所表示的氨基酸序列，或-與所述SEQIDNo.8具有至少88%，尤其是至少90%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從SEQIDNo.8衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力；和-由SEQIDNo.10所表示的氨基酸序列，或-與SEQIDNo.10具有至少86%，尤其是至少88%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從SEQIDNo.10衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。27.根據(jù)權(quán)利要求23的免疫原性組合物，其中所述活性物質(zhì)由包含下列組分的混合物構(gòu)成至少下述兩種融合蛋白*一種由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.8所表示的氨基酸序列，或-與SEQIDNo.8具有至少88%，尤其是至少90%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從SEQIDNo.8衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力；*另一種由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.10所表示的氨基酸序列，或-與SEQIDNo.10具有至少86%，尤其是至少88%，特別地至少90%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從SEQIDNo.10衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對乙型肝炎病毒和/或針對丙型肝炎病毒而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力；至少下述兩種雜合核酸分子*一種由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.11所表示的核酸序列，或-與所述序列SEQIDNo.11具有至少78%，尤其是至少80%，特別地至少85%，和更特別地至少90%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成非感染性的并且針對HCV和/或HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從所述序列SEQIDNo.11衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成非感染性的并且針對HCV和/或HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或者包含所述雜合核酸分子的載體；*另一種由下述序列構(gòu)成-由SEQIDNo.13所表示的核酸序列，或-與所述序列SEQIDNo.13具有至少80%，特別地至少85%，更特別地至少90%，和更特別地至少95%的同源性的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成非感染性的并且針對HCV和/或HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從所述序列SEQIDNo.13衍生的合成變體的核酸序列，條件是由所述核酸序列所編碼的蛋白質(zhì)保留形成非感染性的并且針對HCV和/或HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或者包含所述雜合核酸分子的載體；至少下述兩種嵌合亞病毒顆粒*一種包含由下述序列構(gòu)成的免疫原性融合蛋白-由SEQIDNo.8所表示的氨基酸序列，或-與所述SEQIDNo.8具有至少88%，尤其是至少90%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HCV和/或針對HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從所述SEQIDNo.8衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HCV和/或針對HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力；*另一種包含由下述序列構(gòu)成的免疫原性融合蛋白-由SEQIDNo.10所表示的氨基酸序列，或-與SEQIDNo.10具有至少86%，尤其是至少88%，特別地至少92%，和更特別地至少95%的同一性百分比的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HCV和/或針對HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力，或-從SEQIDNo.10衍生的合成變體的氨基酸序列，條件是所述氨基酸序列保留形成非感染性的并且針對HCV和/或針對HBV而言具有免疫原性的亞病毒顆粒的能力。28.根據(jù)權(quán)利要求23至27中任一項的免疫原性組合物在制備用于預(yù)防性和/或治療性治療和/或用于預(yù)防丙型肝炎的藥物中的用途。29.根據(jù)權(quán)利要求23至27中任一項的免疫原性組合物在制備用于預(yù)防性和/或治療性治療和/或用于預(yù)防乙型肝炎的藥物中的用途。30.根據(jù)權(quán)利要求23至27中任一項的免疫原性組合物在制備用于預(yù)防性和/或治療性治療和/或用于預(yù)防乙型肝炎和丙型肝炎的藥物中的用途。31.細(xì)胞系，其表達(dá)根據(jù)權(quán)利要求19至22的嵌合的、免疫原性的、非感染性的亞病毒顆粒。32.根據(jù)權(quán)利要求31的細(xì)胞系，其是被稱為CHO的中國倉鼠卵巢細(xì)胞系。33.根據(jù)權(quán)利要求31的細(xì)胞系，其是酵母，所述酵母尤其可以為釀酒糖酵母(Saccharomycescerevisae)。全文摘要本發(fā)明涉及免疫原性融合蛋白，其至少包含在C-末端側(cè)，第一肽，該第一肽由乙型肝炎病毒(HBV)分離株的缺失了位于其N-末端的其跨膜結(jié)構(gòu)域的S蛋白構(gòu)成；以及在N-末端側(cè)，第二肽，該第二肽由丙型肝炎病毒(HCV)分離株的至少一種包膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。本發(fā)明的目標(biāo)還在于編碼所述融合蛋白的雜合核酸分子，以及包含所述雜合核酸分子的載體，包含所述融合蛋白的亞病毒顆粒，包含至少所述融合蛋白、或至少所述雜合核酸分子、或至少所述亞病毒顆粒的免疫原性組合物，以及用于產(chǎn)生所述融合蛋白或所述雜合核酸分子或所述亞病毒顆粒的細(xì)胞系。文檔編號C12N15/62GK102112601SQ200980130186公開日2011年6月29日申請日期2009年6月16日優(yōu)先權(quán)日2008年6月17日發(fā)明者C·烏里奧克斯,P·魯瓦尼嘉德,R·帕蒂安申請人:圖爾大學(xué)