一種由洛伐他汀開環(huán)物合成辛伐他汀的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種由洛伐他汀開環(huán)物合成辛伐他汀的制備方法，其步驟是：將洛伐他汀開環(huán)物由固定化水解酶進(jìn)行水解，將洛伐他汀水解產(chǎn)物和2-二甲基-丁酰基-S-丙酸甲酯由?；铬；磳⒙宸ニ“l(fā)酵液提取成鹽、水解、?；?、環(huán)合、精制得到辛伐他汀成品。本發(fā)明步驟少，最終產(chǎn)品總雜和單個雜質(zhì)少，減少對環(huán)境的污染，提高產(chǎn)品質(zhì)量，且生產(chǎn)工藝簡單易操作。
【專利說明】一種由洛伐他汀開環(huán)物合成辛伐他汀的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及辛伐他汀的制備方法，尤其涉及由洛伐他汀開環(huán)物合成辛伐他汀的制備方法，屬于降血脂類藥物發(fā)酵及合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]辛伐他汀為羥甲基戊二酰輔酶A(HMG — CoA)還原酶抑制劑，臨床主要用于治療高膽固醇和高甘油三酯血癥。1988年該藥首先在瑞典上市，1995年已在70多個國家廣泛應(yīng)用。近年來發(fā)現(xiàn)除調(diào)血脂作用外，它還具有其他方面的作用，如抗氧化、抗炎、抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)骨合成代謝、治療心衰等作用。辛伐他汀現(xiàn)有生產(chǎn)工藝需要15個步驟(洛伐他汀發(fā)酵液、酸化、過濾、提取、濃縮、結(jié)晶、精制、洛伐他汀成品、胺解、接側(cè)鏈、甲基化、脫側(cè)鏈、成鹽、環(huán)合、精制、辛伐他汀成品)，反應(yīng)步驟繁多，由于現(xiàn)有工藝步驟繁多，其最終產(chǎn)品雜質(zhì)高。另外，現(xiàn)有工藝使用有機溶劑14種，如正丁胺、DMF、咪唑、甲醇、環(huán)己烷、乙醚、四氫呋喃、吡咯烷、正丁基鋰、碘甲烷、甲烷磺酸、乙酸乙酯、乙醇、甲苯，因此步驟繁瑣，污染環(huán)境嚴(yán)重。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是:提供一種洛伐他汀開環(huán)物合成辛伐他汀的制備方法，該方法反應(yīng)步驟少， 產(chǎn)品雜質(zhì)低，環(huán)境污染少。
[0004]本發(fā)明的技術(shù)解決方案是:一種洛伐他汀開環(huán)物合成辛伐他汀的制備方法，包括以下步驟:
1)將洛伐他汀發(fā)酵液加熱；
2)將步驟I)得到的發(fā)酵液分離出濾液，得到濾渣；
3)將步驟2)得到的濾渣加入不銹鋼提取罐，同時加入乙酸丁酯，開始攪拌，升溫至500C，保持4小時，得到混合物；
4)將步驟3)得到的混合物過濾，分離出濾渣，得到濾液。
[0005]5)將步驟4)得到的濾液加入純化水，同時加入氫氧化鈉，調(diào)PH值為10.0，開始攪拌，提升到60°C，保持30分鐘，分離出有機相，得到洛伐他汀鈉鹽水溶液；
6)將步驟5)得到的洛伐他汀鈉鹽水溶液，加入不銹鋼反應(yīng)罐中，開始攪拌，加入活性炭，攪拌30分鐘，過濾得到濾液；
7)將步驟6)得到的濾液用氫氧化鈉調(diào)PH值為9.0 ;
8)將步驟7)得到的濾液降溫至30°C；
9)將步驟8)得到的濾液加入濃度為20毫摩爾的氨水氯化銨緩沖液，調(diào)PH值為8.9~9.1,升溫至350C ；
10)將步驟9)得到的濾液加入固定化水解酶，固定化水解酶加的重量與洛伐他汀重量相等；
11)將步驟10)得到的混合物進(jìn)行化驗，直到水解結(jié)束；12)將步驟11)得到的混合物進(jìn)行過濾，分離出固定化水解酶；
13)將步驟12)得到濾液加入不銹鋼反應(yīng)罐中，降溫至25°C，加入酰化酶，開始攪拌，?；讣拥闹亓颗c洛伐他汀重量相等；
14)將步驟13)得到的混合物加入2-二甲基-丁?；?S-丙酸甲酯，2- 二甲基-丁?；?S-丙酸甲酯加的重量與洛伐他汀重量相等；
15)將步驟14)得到的混合物保持25°C恒溫，用濃氨水調(diào)整并保持PH值為8.9~9.1 ;
16)將步驟15)得到的混合物進(jìn)行化驗，直到?；Y(jié)束；
17)將步驟16)得到的混合物進(jìn)行過濾，分離出?；福?br> 18)將步驟17)得到的濾液降溫至10°C，保持2小時；
19)將步驟18)得到的產(chǎn)物用稀氨水洗滌，過濾得白色粉末；
20)將步驟19)得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯洗滌，過濾得白色粉末；
21)重復(fù)步驟19)和步驟20)；
22)將步驟21)得到的產(chǎn)物干燥，得到白色粉末即辛伐他汀銨鹽；
23)將步驟22)得到的辛伐他汀銨鹽加入不銹鋼反應(yīng)罐中，同時向不銹鋼反應(yīng)罐中加入甲苯，開始攪拌；
24)將步驟23)得到的混合物加熱至回流，回流3小時；
25)將步驟24)得到的混合物冷卻至35`°C，加入活性炭，攪拌30分鐘；
26)將步驟25)得到的混合物過濾，分離出活性炭，得濾液；
27)將步驟26)得到的濾液減壓濃縮，溫度<65°C，當(dāng)濃縮至甲苯溶液粘稠時，濃縮結(jié)
束；
28)將步驟27)得到的甲苯濃縮液降溫至8°C，保持2小時；
29)將步驟28)得到的混合物過濾，得結(jié)晶即辛伐他汀粗品；
30)將步驟29)得到的辛伐他汀粗品加入不銹鋼反應(yīng)罐中，同時向不銹鋼反應(yīng)罐中加入乙醇，加入活性炭，開始攪拌；
31)將步驟30)得到的混合物加熱回流30分鐘，趁熱過濾，分離出活性炭，得濾液；
32)將步驟31)得到的濾液降溫至55°C，向濾液中滴加純化水，當(dāng)濾液出現(xiàn)渾濁而無固體析出時，結(jié)束滴加純化水；
33)將步驟32)得到的混合物降溫至5°C，保持5小時；
34)將步驟33)得到的混合物過濾，得到結(jié)晶即辛伐他汀精品；
35)將步驟34)得到的辛伐他汀精品干燥，得辛伐他汀成品。
[0006]在上述步驟I)中，洛伐他汀發(fā)酵液加熱至75°C，保持30分鐘。
[0007]在上述步驟3)中，加乙酸丁酯的重量是濾渣重量的10倍。
[0008]在步驟5)中，加入純化水的體積是濾液體積的I / 100。
[0009]在上述步驟23)中，加入甲苯的重量是加入辛伐他汀銨鹽重量的20倍。
[0010]在上述步驟25)中，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀銨鹽重量的I / 10。
[0011]在上述步驟30)中，加入乙醇的重量是加入辛伐他汀粗品重量的3.5倍，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀粗品重量的I / 20。
[0012]本發(fā)明的技術(shù)效果是:本發(fā)明洛伐他汀開環(huán)物直接萃取成鹽，不再進(jìn)行酸化、過濾、干燥、萃取、過濾、濃縮、結(jié)晶、重結(jié)晶等步驟，將洛伐他汀開環(huán)物由固定化水解酶進(jìn)行水解，將洛伐他汀水解產(chǎn)物和2-二甲基-丁?；?S-丙酸甲酯由?；铬；?。改進(jìn)前需要15個反應(yīng)步驟，本發(fā)明僅需6個反應(yīng)步驟(洛伐他汀發(fā)酵液一提取成鹽一水解一?；画h(huán)合—精制一辛伐他汀成品)，本發(fā)明步驟少，由于步驟大幅減少，最終產(chǎn)品總雜和單個雜質(zhì)也少，現(xiàn)有工藝生產(chǎn)的辛伐他汀產(chǎn)品其產(chǎn)品總雜< 1.0%，單個雜質(zhì)洛伐他汀< 0.4%，洛伐他汀≤0.5%。本發(fā)明生產(chǎn)的辛伐他汀產(chǎn)品總雜≤0.5%，單個雜質(zhì)≤0.2%，洛伐他汀≤0.2%。另外本發(fā)明僅使用5種有機溶劑(醋酸丁酯、2-二甲基-丁?；?S-丙酸甲酯、乙酸乙酯、甲苯、乙醇)，能夠明顯減少反應(yīng)步驟，減少對環(huán)境的污染，提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低產(chǎn)品雜質(zhì)，符合《中國藥典》(2010版)的要求(洛伐他汀≤0.5%，單個雜質(zhì)≤0.4%，總雜質(zhì)≤1.0%。含量:98.0-102.0%，白色或類白色粉末)，且生產(chǎn)工藝簡單易操作。
[0013]具體數(shù)據(jù)如表1和表2所示，表1為現(xiàn)有工藝生產(chǎn)的辛伐他汀三批產(chǎn)品數(shù)據(jù)，表2為本發(fā)明生產(chǎn)的辛伐他汀三批產(chǎn)品數(shù)據(jù)。
[0014]
表1
【權(quán)利要求】
1.一種由洛伐他汀開環(huán)物合成辛伐他汀的制備方法，其步驟是: 1)將洛伐他汀發(fā)酵液加熱； 2)將步驟I)得到的發(fā)酵液分離出濾液，得到濾渣； 3)將步驟2)得到的濾渣加入不銹鋼提取罐，同時加入乙酸丁酯，開始攪拌，升溫至500C，保持4小時，得到混合物； 4)將步驟3)得到的混合物過濾，分離出濾渣，得到濾液； 5)將步驟4)得到的濾液加入純化水，同時加入氫氧化鈉，調(diào)PH值為10.0，開始攪拌，提升到60°C，保持30分鐘，分離出有機相，得到洛伐他汀鈉鹽水溶液； 6)將步驟5)得到的洛伐他汀鈉鹽水溶液，加入不銹鋼反應(yīng)罐中，開始攪拌，加入活性炭，攪拌30分鐘，過濾得到濾液； 7)將步驟6)得到的濾液用氫氧化鈉調(diào)PH值為9.0 ; 8)將步驟7)得到的濾液降溫至30°C； 9)將步驟8)得到的濾液加入濃度為20毫摩爾的氨水氯化銨緩沖液，調(diào)PH值為8.9~`9.1,升溫至350C ； 10)將步驟9)得到的濾液加入固定化水解酶，固定化水解酶加的重量與洛伐他汀重量相等；` 11)將步驟10)得到的混合物進(jìn)行化驗，直到水解結(jié)束； 12)將步驟11)得到的混合物進(jìn)行過濾，分離出固定化水解酶； 13)將步驟12)得到濾液加入不銹鋼反應(yīng)罐中，降溫至25°C，加入?；?，開始攪拌，?；讣拥闹亓颗c洛伐他汀重量相等； 14)將步驟13)得到的混合物加入2-二甲基-丁酰基-S-丙酸甲酯，2- 二甲基-丁?；?S-丙酸甲酯加的重量與洛伐他汀重量相等；15)將步驟14)得到的混合物保持25°C恒溫，用濃氨水調(diào)整并保持PH值為8.9~9.1 ; 16)將步驟15)得到的混合物進(jìn)行化驗，直到酰化結(jié)束； 17)將步驟16)得到的混合物進(jìn)行過濾，分離出?；?； 18)將步驟17)得到的濾液降溫至10°C，保持2小時； 19)將步驟18)得到的產(chǎn)物用稀氨水洗滌，過濾得白色粉末； 20)將步驟19)得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯洗滌，過濾得白色粉末； 21)重復(fù)步驟19)和步驟20)； 22)將步驟21)得到的產(chǎn)物干燥，得到白色粉末即辛伐他汀銨鹽； 23)將步驟22)得到的辛伐他汀銨鹽加入不銹鋼反應(yīng)罐中，同時向不銹鋼反應(yīng)罐中加入甲苯，開始攪拌； 24)將步驟23)得到的混合物加熱至回流，回流3小時； 25)將步驟24)得到的混合物冷卻至35°C，加入活性炭，攪拌30分鐘； 26)將步驟25)得到的混合物過濾，分離出活性炭，得濾液；27)將步驟26)得到的濾液減壓濃縮，溫度<65°C，當(dāng)濃縮至甲苯溶液粘稠時，濃縮結(jié)束； 28)將步驟27)得到的甲苯濃縮液降溫至8°C，保持2小時； 29)將步驟28)得到的混合物過濾，得結(jié)晶即辛伐他汀粗品；30)將步驟29)得到的辛伐他汀粗品加入不銹鋼反應(yīng)罐中，同時向不銹鋼反應(yīng)罐中加入乙醇，加入活性炭，開始攪拌； 31)將步驟30)得到的混合物加熱回流30分鐘，趁熱過濾，分離出活性炭，得濾液； 32)將步驟31)得到的濾液降溫至55°C，向濾液中滴加純化水，當(dāng)濾液出現(xiàn)渾濁而無固體析出時，結(jié)束滴加純化水； 33)將步驟32)得到的混合物降溫至5°C，保持5小時； 34)將步驟33)得到的混合物過濾，得到結(jié)晶即辛伐他汀精品； 35)將步驟34)得到的辛伐他汀精品干燥，得辛伐他汀成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種由洛伐他汀開環(huán)物合成辛伐他汀的制備方法，其特征在于:在所述步驟I)中，洛伐他汀發(fā)酵液加熱至75°C，保持30分鐘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種由洛伐他汀開環(huán)物合成辛伐他汀的制備方法，其特征在于:在所述步驟3)中，加乙酸丁酯的重量是濾渣重量的10倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種由洛伐他汀開環(huán)物合成辛伐他汀的制備方法，其特征在于:在步驟5)中，加入純化水的體積是濾液體積的I / 100。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種由洛伐他汀開環(huán)物合成辛伐他汀的制備方法，其特征在于:在步驟23)中，加入甲苯的重量是加入辛伐他汀銨鹽重量的20倍。
6.根據(jù)權(quán)利要 求1所述一種由洛伐他汀開環(huán)物合成辛伐他汀的制備方法，其特征在于:在步驟25)中，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀銨鹽重量的I / 10。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種由洛伐他汀開環(huán)物合成辛伐他汀的制備方法，其特征在于:在步驟30)中，加入乙醇的重量是加入辛伐他汀粗品重量的3.5倍，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀粗品重量的I / 20。
【文檔編號】C12P17/06GK103773822SQ201310747639
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2013年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月31日
【發(fā)明者】葛祥斌, 楊俊發(fā), 王玉紅, 張健, 王永盛 申請人:煙臺只楚藥業(yè)有限公司