專利名稱：Eprosartan二水合物及其制備和制劑方法
本申請是申請?zhí)枮?7193471.1的專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及藥物活性化合物，其制備方法，含有該化合物的組合物以及使用該化合物治療哺乳動物，特別是人的某些疾病的方法。更具體說，本發(fā)明涉及(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物、制備所述化合物的濕式造粒方法、含有這種化合物的組合物、以及使用(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物阻斷血管緊張肽II(AII)受體，和治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭的方法。
背景技術(shù)：
已知化合物(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯被稱作“Eprosartan”，所述化合物是1993年2月9日批準的美國專利5,185,351(專利’351)的主體。這個專利在實施例41中公開了制備(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯的無水形式的方法。另外，專利’351公開了配制(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯的常規(guī)技術(shù)，實施例108-111專門詳述了某些制劑的制備方法。此化合物被提出可用在阻斷血管緊張肽II受體，用來治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭。
令人意外地發(fā)現(xiàn)，在制備固體形式(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯的無水形式的濕式造粒法過程中，就地形成所述化合物的二水合物形式。此外，還發(fā)現(xiàn)，用酸的水溶液進行EPROSARTAN無水形式的重結(jié)晶可以得到其二水合物。二水合物與該化合物相應(yīng)的無水形式相比，在固體劑型下具有更好的緊密性。當(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯用于藥用進行配制時這是特別重要的。
發(fā)明概要本發(fā)明提供一種新型二水合物形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯，特別是用于治療表明發(fā)生了血管緊張肽II受體阻斷的疾病(比如用于治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭)的藥物組合物。
本發(fā)明也提供在(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯的無水形式進行濕法造粒時制備(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物的方法。
本發(fā)明的另一方面提供了通過在酸的水溶液中，特別是在甲磺酸水溶液進行(E)-α-[12-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯的無水形式重結(jié)晶時制備(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物的方法。
附圖簡述

圖1、3和5分別表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯無水形式的差示掃描量熱法(DSC)溫度自記曲線、熱重量分析(TGA)圖和粉末X射線衍射(XRD)圖。
(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯的無水形式在約250℃附近表現(xiàn)出單一的熱活動，即熔融吸熱并伴隨失重，這告訴我們，在熔融之后發(fā)生藥物的分解(圖1)。在TGA分析(熱重量分析)〔圖3〕中，在熔融之前沒有觀察到明顯的失重，這表明該化合物不含有大量的表面吸附水和/或殘留的溶劑。粉末X射線衍射圖(圖5)表現(xiàn)出特征性的衍射線條，相當于7、14、18.9、22.2和29度的2θ值。
圖2、4和6分別表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物的差示掃描量熱法(DSC)溫度自記曲線、熱重量分析(TGA)圖和粉末X射線衍射(XRD)圖。
二水合物的DSC圖(圖2)表明在71℃、99℃和250℃附近有特征性的吸熱峰。在圖2中在124℃的吸熱線相當于EPROSARTAN的二水合物重結(jié)晶脫水成為無水形式。通過使用賦形劑如乳糖、黃原膠、淀粉和明膠作為促進劑或穩(wěn)定劑(即使二水合物穩(wěn)定)，進行(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯無水形式的造粒得到的二水合物，其典型的TGA在25-125℃的溫度范圍內(nèi)表現(xiàn)出兩步方式的水分損失(圖4)。與第一步水分損失相聯(lián)系的失水在25℃開始，到70℃時基本完成。這個失水量大約3％，按化學(xué)計量相當于每摩爾EPROSARTAN的無水物失去1摩爾水。與第二步水分損失相聯(lián)系的水在75-125℃的范圍內(nèi)失去。該二水合物也表現(xiàn)出特征性的粉末X射線衍射(XRD)圖。該XRD(圖6)表現(xiàn)出特征的衍射譜線相當于8、10.8、16.8、21.9、26.6和30.4度的2θ值。
發(fā)明的詳細說明已知(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯以無水形式存在，其特征可以用圖1、3和5的數(shù)據(jù)表示。此化合物具有如下的結(jié)構(gòu) 美國專利5,185,351要求保護(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯，即EPROSARTAN。所述專利的全部公開內(nèi)容，包括此化合物的制備方法和用途都應(yīng)該進行參考。專利’351的全部公開內(nèi)容在此引作參考。
EPROSARTAN本身是無水的，在環(huán)境溫度和濕度下，以及在加速的條件下(30℃/79％相對濕度或40℃/75％相對濕度至6個月)都是穩(wěn)定的。在高濕度(一般可高達95％相對濕度)下這個藥物也不吸收水分。然而，如果在環(huán)境溫度或高溫下儲存在密封容器之前被浸濕，或者如果在環(huán)境溫度或高溫下，干粉儲存在98％或更大的相對濕度下8天或更長，該化合物的無水形式就轉(zhuǎn)變?yōu)樗系男问?。在前一種情況下，通過浸濕藥物得到水合物，該水合物形式是不穩(wěn)定的，一般在干燥時要轉(zhuǎn)變回?zé)o水形式。
按照本發(fā)明意外地發(fā)現(xiàn)，在將(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯的無水形式進行濕法造粒加工成為固體劑型(比如膠囊或片劑)時，可以就地得到該化合物的穩(wěn)定二水合物的形式。通過將該化合物的無水形式與一種或幾種可藥用的賦形劑混合，然后用水來造粒，就得到含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物的顆粒。
通過用酸的水溶液，比如甲磺酸水溶液使EPROSARTAN的無水形式重結(jié)晶也可以制備EPROSARTAN的二水合物形式。
本發(fā)明的二水合物的特征用圖2、4和6中的數(shù)據(jù)表示。還進一步表征了(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯及其二水合物的特性。使用了在環(huán)境溫度下的單晶上收集的三維X射線衍射數(shù)據(jù)確定了無水EPROSARTAN和EPROSARTAN二水合物的晶體結(jié)構(gòu)。無水物結(jié)晶呈三斜晶系，而二水合物結(jié)晶呈單斜晶系，晶胞的尺寸如下EPROSARTAN的空間群和單晶胞尺寸參數(shù)無水物二水合物空間群P1 P21/Ca 8.65 18.35b 12.6817.10c 13.6617.35α 112.7° 90°β 101.4° 90.8°γ 96.7°90°按照本發(fā)明，賦形劑比如乳糖、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、黃原膠、海藻酸鈉和明膠，在造粒時以干粉或溶液狀加入，促進(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯的無水物向二水合物形式轉(zhuǎn)化，它們還使這樣形成的二水合物穩(wěn)定。使用高剪切溫式造粒方法制備固體劑型的(E)-α--[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯無水物時，一般在大約2-10分鐘內(nèi)完成二水合物的生成過程。這樣制備的含有二水合物形式的藥物顆?？梢员桓稍?，同時保持藥物呈二水合物的形式。
含有該化合物的固體劑型的制備方法包括(i)在水存在下制備含有呈其二水合物形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯和一種或幾種可藥用賦形劑的顆粒，和(ii)將所述的顆粒與其它的可藥用的賦形劑摻混，填充入膠囊中，或者壓成即時釋放(在適當?shù)娜軇┲校诙虝r間內(nèi)100％釋放)或改變釋放模式(持續(xù)釋放或延遲釋放)的片劑。這個制備含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物固體劑型的方法包括在濕法造粒的過程中就地形成該化合物的穩(wěn)定的二水合物，賦形劑促進和穩(wěn)定所述制劑。完全的水合作用發(fā)生在大約2分鐘至24小時之間，在優(yōu)選的賦形劑存在下，優(yōu)選在大約2-10分鐘。
為了制備含有呈二水合物形式(E)-α[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸的顆粒，該化合物的無水形式最好與可藥用的賦形劑，比如填料、稀釋劑、崩解劑和粘合劑混合，用水造粒并干燥到預(yù)先確定的水含量(干燥損失)。按照本發(fā)明的濕式造粒方法，可以以所需的比例，任意組合地使用可藥用的賦形劑，比如稀釋劑、填料、粘合劑和崩解劑。在文獻中充分敘述了在制藥工業(yè)中通常使用的賦形劑，參見A.Wade和P.J.Weller(編輯)的《藥物賦形劑手冊》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，美國藥物協(xié)會(1994)?？伤幱玫奶盍虾拖♂寗┌ǖ幌抻谌缦碌奈镔|(zhì)乳糖(含結(jié)晶水的以及無水的)、淀粉[未改性的(玉米淀粉)或改性的(比如Colorcon公司生產(chǎn)的Starch1500)]、甘露醇、山梨糖醇、纖維素、無機硫酸鹽和磷酸鹽。崩解劑包括但不限于如下的物質(zhì)淀粉葡糖酸鈉、羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮，而粘合劑包括但不限于如下的物質(zhì)明膠、玉米淀粉、改性淀粉(Starch 1551、預(yù)膠凝化淀粉)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羥丙基纖維素(HPC)。適合于改進釋放應(yīng)用的賦形劑的例子包括但不限于如下的物質(zhì)高分子量的HPMS、已知為Eudragits的聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚環(huán)氧乙烷、Polyox(Union Carbide公司)、改性乙基纖維素、Surelease(Colorcon)、交聯(lián)的丙烯酸聚合物、Carbopol(BF GoodrichSpeciality Chemicals公司)和蠟類物質(zhì)，比如山萮酸甘油酯(Compritol)、棕櫚酸硬脂酸甘油酯(Precirol)和Gelucires(都來源于法國的Gattefosse公司)以及巴西棕櫚蠟。
優(yōu)選在本發(fā)明的濕式造粒方法中用作粘合劑、稀釋劑和填料的可藥用的賦形劑是乳糖、淀粉(玉米淀粉、可溶性淀粉或Starch 1551)、明膠、黃原膠、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和微晶纖維素或粉末纖維素，這些化合物中的每一種在形成穩(wěn)定的EPROSARTAN二水合物的過程中的作用是促進劑。該賦形劑更優(yōu)選為乳糖、Starch 1551、纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。最優(yōu)選的賦形劑是乳糖、纖維素和Starch 1551。
根據(jù)所需的EPROSARTAN的單劑強度，在濕式造粒方法中使用的賦形劑的量優(yōu)選為1-70％(重量)。為了制造具有高藥物含量的顆粒，賦形劑的含量最優(yōu)選低至1-7％(重量)。
按照本發(fā)明制備固體劑型的方法可以使用行星型混合器、V型混合機、高剪切造粒機、流化床造粒機或壓片機實施?？梢匀芜x地使用通常的造粒設(shè)備，先用適當?shù)馁x形劑進行(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯的無水形式造粒，所述的賦形劑使在大約2-10分鐘內(nèi)(高剪切造粒時的時間)形成的二水合物穩(wěn)定。在造粒階段少使用水可以任選地避免對顆粒進行干燥，而且這樣制造的顆粒適合于制備直接模壓即時釋放或改變釋放的劑型。即時釋放的片芯可以任選地包上聚合物膜使其具有延遲或持續(xù)釋放的性能。
因此，本發(fā)明提供了一種含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物和可藥用載體的藥物組合物。該藥物組合物適合于口服。該組合物以單劑藥物組合物的形式存在，含有大約50mg至大約1.0g的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物，優(yōu)選含有大約200mg至大約400mg。這樣的組合物一般每日服1-4次，優(yōu)選每日1-2次。優(yōu)選的單劑劑型包括片劑或膠囊。本發(fā)明的組合物可以通過通常的混合方法比如摻混、填充和壓片來進行配制。本發(fā)明使用的適當?shù)目伤幱幂d體包括稀釋劑、填料、粘合劑和崩解劑。
(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物可以與其它的具有藥物活性的化合物一起服用，例如可以是經(jīng)物理混合一起服用，也可以先后服用。一般說來，將本發(fā)明的化合物與其它的具有活性的化合物配合在一個藥物組合物當中。因此本發(fā)明也涉及含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物、可藥用的載體和第二種具有藥物活性的化合物的藥物組合物，第二種具有藥物活性的化合物選自利尿劑、鈣通道阻斷劑、β-腎上腺受體阻斷劑、血管緊張肽原酶抑制劑和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑?？梢耘c(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物一起包括在藥物組合物中的化合物的例子有利尿劑，特別是噻嗪類利尿劑，象鹽酸噻嗪，或者袢性利尿劑，象呋喃苯胺酸、鈣通道阻斷劑，特別是二氫吡啶拮抗劑，象硝苯吡啶、β-腎上腺受體阻滯劑，如心得安、血管緊張肽原酶抑制劑，象enalkinen和血管緊張肽轉(zhuǎn)化抑制劑，象巰甲丙脯酸或enalapril。該藥物組合物優(yōu)選含有200-400mg(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物同時含有6.25-25mg鹽酸噻嗪。
當按照本發(fā)明施用(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物時，預(yù)期不會有不可接受的毒性效果。
(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物用于治療血管緊張肽II受體的阻斷疾病是有利的。該化合物優(yōu)選單獨使用或者與所述的第二種藥物活性化合物一起使用，用來治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭。此外，(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物在治療左心室肥大性退行、糖尿病型腎病、糖尿病型視網(wǎng)膜病、肌肉退化、出血性中風(fēng)、預(yù)防原發(fā)和繼發(fā)性梗死、預(yù)防動脈粥樣化進行和動脈粥樣化退行、預(yù)防血管成型或旁路手術(shù)后的再狹窄、改善識別功能、咽峽炎、青光眼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如焦慮癥等是有價值的。
下面的各實施例用來說明本發(fā)明。這些實施例并不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由上面來定義，并列于下面的權(quán)利要求當中。
在下面的實施例1-5中，術(shù)語“內(nèi)部”表示被造粒的各個成分，術(shù)語“外部”表示與顆粒相混合的各個成分。
實施例實施例 1-5(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物的制備和制劑表I制劑匯總
*無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯**組成不考慮在造粒的過程中形成二水合物上面的表I匯總了在制劑中使用的化合物A和賦形劑的量(重量)，各制劑詳見下面的實施例1-5。
實施例1
在UniGlatt流化床造粒機中加入無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯和細顆粒乳糖，使用Starch 1551的水懸浮液將其均勻化，以所需的流動速率噴霧造粒，將潮濕的顆粒干燥，直至在110℃用Sartorius濕度計測定的LOD(干燥損失)為5.5-6.5％。用TGA和粉末X-射線衍射檢驗水合物的生成。將干燥的顆粒通過30#目的篩子，然后與“外部”各個成分摻和制備壓片料并制造出片劑。
實施例2在低破碎設(shè)置之下，在Collette轉(zhuǎn)筒中預(yù)混合“內(nèi)部”組分1分鐘，然后在高破碎設(shè)置下加入水(分成幾部分加入)造粒4分鐘。然后將顆粒通過適當?shù)暮Y子篩選，干燥至LOD5.5-6.5％。將干燥過的顆粒磨碎，與“外部”組分混合，壓成片。該片劑表現(xiàn)出含有二水合物形式的藥物。
實施例3在高剪切造粒機中預(yù)混合“內(nèi)部”各組分，在高破碎設(shè)置下，用加到溶液中的含結(jié)晶水乳糖造粒。該顆粒含有呈二水合物形式的活性物，將其與“外部”各組分[高分子量的聚環(huán)氧乙烷(Polyox，UnionCarbide公司)、微晶纖維素(Avicel PH102)和硬脂酸鎂]混合并壓成片劑，它顯示出持續(xù)釋放的特性。
實施例4使用700L裝有1/4”濕磨用篩和#20目干磨用篩的Quadro Comil高剪切Fielder造粒機、總溫含量(LOD)大約6％的流化床干燥器和用于壓制硬度為8-20kP的Manesty Unipress壓機按比例制備批料。這樣制造的片劑顯示出含有二水合物顯示的活性物。
實施例5在高剪切設(shè)置下，使用25L的Fielder滾筒，用乳糖溶液制造(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物的顆粒(每批8kg)。將與山萮酸甘油酯(Compritol，Gattefosse公司)混合的顆粒進行滾壓、磨碎和過篩。使用床式造粒機在大約65℃將在#18-40目篩分的顆粒進行熱處理15分鐘。冷卻的顆粒含有二水合物形式的活性物，將其與“外部”各組分混合，壓制成顯示持續(xù)釋放效能的片劑。
實施例6制備(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物在3.0M的甲磺酸水溶液中懸浮EPROSARTAN的無水物。連續(xù)地攪拌該懸浮液并加熱到65-70℃。使抽吸得到的過濾液在75℃下保持幾分鐘，以確保在溶液中不存在無水物。將該溶液緩慢地冷卻到環(huán)境溫度，過濾得到無色透明的結(jié)晶狀藥物，用空氣干燥。
應(yīng)該明白，本發(fā)明不限于上述的說明性的實施方案，保留在這些說明的實施方案和在如下的權(quán)利要求的范圍內(nèi)進行各種改變。
權(quán)利要求
1.一種化合物即(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物的制備方法，該方法包括(i)將無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯與一種或幾種可藥用的賦形劑混合；(ii)用水將該混合物造粒；以及(iii)將該顆粒干燥到預(yù)先確定的水含量。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中可藥用的賦形劑選自稀釋劑、填料、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。
3.含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物的固體劑型的制備方法，該方法包括(i)制備含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物的顆粒；以及(ii)將所述顆粒與其它的可藥用的賦形劑混合，充填到膠囊中或壓成片。
4.制備含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物的化合物的固體劑型的方法，該方法包括(i)在環(huán)境溫度或更高的溫度下，在98％或更高的相對濕度下儲存無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯8天或更長的時間；(ii)制備含有二水合物的顆粒；以及(iii)將所述的顆粒與其它的可藥用賦形劑混合，充填到膠囊中或壓成片。
5.制備含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物的化合物的固體劑型的方法，該方法包括(i)用含有酸的水溶液將無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲烷磺酸酯重結(jié)晶；(ii)制備含有二水合物的顆粒；以及(iii)將所述的顆粒與其它的可藥用賦形劑混合，充填到膠囊中或壓成片。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中的酸是甲磺酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及(E)－α－[2－正丁基－1－[(4－羧基苯基)甲基]－1－H－咪唑－5－基]亞甲基－2－噻吩丙酸單甲烷磺酸酯二水合物、其制備方法、含有該化合物的組合物和使用該化合物阻斷血管緊張肽Ⅱ受體和治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭的方法。
文檔編號A61P13/12GK1332167SQ0112113
公開日2002年1月23日 申請日期2001年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月29日
發(fā)明者N·R·帕勒普, G·M·文卡特斯, S·杜德度 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司