專利名稱：治療肝病的消脂保肝膠囊藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療肝病的藥物，更具體地說(shuō)，涉及一種以中草藥為原料制備的用于防治高脂血癥引起的脂肪性肝炎、能阻斷/逆轉(zhuǎn)脂肪肝促進(jìn)肝纖維化向肝硬化和肝癌發(fā)展的消脂保肝膠囊藥物，本發(fā)明還涉及制備該藥物的方法。
背景技術(shù)：
肝纖維化是諸多慢性肝病的病理學(xué)基礎(chǔ)，肝纖維化的逐漸加重可進(jìn)展成肝硬化和肝癌，是慢性肝病進(jìn)展的“三步曲”，脂肪肝是促進(jìn)肝纖維化的重要因素，減緩、阻止和逆轉(zhuǎn)此過(guò)程，可有效地防治肝硬化和肝癌?，F(xiàn)有的保肝療法采用的中西藥物多達(dá)百余種，經(jīng)長(zhǎng)期研究觀察，大多未能證實(shí)其療效，有的還可能有促進(jìn)肝纖維化的作用。脂肪肝是指由于肝臟本身(如常見(jiàn)的慢性病毒性肝炎)及肝外原因引起的過(guò)量脂肪(主要為甘油三酯)在肝內(nèi)持久積聚所致疾病。常見(jiàn)原因有酗酒、營(yíng)養(yǎng)缺乏、肥胖、小腸旁路手術(shù)、糖尿病、皮質(zhì)激素、妊娠、肝炎及藥物或毒物的損傷。正常肝內(nèi)脂肪含量?jī)H占肝濕重的3％～5％，在脂肪堆積時(shí)，肝的脂肪量可高達(dá)肝重的40％～50％。脂肪肝是一個(gè)常見(jiàn)病，國(guó)外學(xué)者在作肝活檢標(biāo)本時(shí)報(bào)告其發(fā)病率占26.5％，近年來(lái)呈上升趨勢(shì)。
自從50年代從病理學(xué)的角度提出脂肪肝以來(lái)，對(duì)脂肪肝的研究產(chǎn)生許多新的觀點(diǎn)。60年代以前，脂肪肝的病因主要是以惡性營(yíng)養(yǎng)不良為代表的營(yíng)養(yǎng)缺乏。80年代以后，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩型肥胖、酗酒、糖尿病和藥物肝損害成為脂肪肝的重要病因，但仍有20％的脂肪肝病因不明。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，脂肪肝成為許多胃腸疾病和慢性肝病的一過(guò)性改變。大多數(shù)脂肪肝預(yù)后良好，但仍有部分特別是伴有炎癥的脂肪肝可能繼續(xù)發(fā)展為肝纖維化和肝硬化，其原因不明。
脂肪肝的發(fā)病與年齡、性別、血脂、血糖、血壓及肥胖等密切相關(guān)。嗜酒、高脂高蛋白飲食、臨睡前加餐、睡眠過(guò)多等均是脂肪肝的相關(guān)危險(xiǎn)因素。可以預(yù)見(jiàn)，隨著人們生活方式的轉(zhuǎn)變、老齡化人口的增加，脂肪肝及其相關(guān)疾病的患病率將有增無(wú)減。對(duì)于脂肪肝的臨床診斷，影像學(xué)(特別是超聲)可能是有效手段之一。最近國(guó)外報(bào)道，與組織學(xué)檢測(cè)相比較，超聲檢查的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為67％，若脂肪變?cè)矫黠@，其陽(yáng)性值還要高。Mathiesen等報(bào)道了北歐150例不明原因轉(zhuǎn)氨酶輕度至中度增高的無(wú)癥狀患者中，其中經(jīng)肝活檢證實(shí)有60例(40％)患者為脂肪肝。盡管肝活檢是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是單純性脂肪肝如繼發(fā)于肥胖者可不必作肝活檢。目前尚缺乏特異性、敏感性和準(zhǔn)確性高的脂肪肝生化指標(biāo)。
1980年Ludwig提出非酒精脂肪肝炎(nonalcoholic steatosishepatitis，NASH)。由于高達(dá)40％的NASH病因不明，且病程常呈隱匿性，一旦發(fā)現(xiàn)，其伴同的炎癥、壞死及纖維化已不同程度的存在。已知ALD的發(fā)病機(jī)制與遺傳、環(huán)境、激素、脂質(zhì)代謝異常、氧應(yīng)激、免疫發(fā)應(yīng)、肝篩改變等因素有關(guān)。NASH與ALD的有相似的病理學(xué)改變，兩者至少可能有兩條共同的發(fā)病機(jī)制。一是氧應(yīng)激/脂質(zhì)過(guò)氧化，兩者均可誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P450 II E1(CYP II E1)的表達(dá)，從而產(chǎn)生自由基導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化的損害反應(yīng)，CYP IIE1的誘導(dǎo)尚可增加肝組織氧的消耗，且脂質(zhì)過(guò)氧化的終產(chǎn)物丙二醛能與蛋白質(zhì)形成加合物，從而激活機(jī)體的免疫反應(yīng)而參與肝損害；二是內(nèi)毒素介導(dǎo)的細(xì)胞因子的損害，ALD時(shí)胃腸粘膜的滲透性升高，使血液中內(nèi)毒素脂多糖類的物質(zhì)增多而損害網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的功能。脂多糖類對(duì)肝細(xì)胞的毒性作用可通過(guò)細(xì)胞因子尤其是TNFα的釋放所介導(dǎo)，血液中TNFα的水平與酒精性肝損害成正相關(guān)。在NASH患者中內(nèi)毒素血癥也有較高的發(fā)生率。TNFα的升高在NASH的發(fā)病機(jī)制中可能起著重要作用。
脂肪肝可直接也可通過(guò)炎癥發(fā)展為肝纖維化，部分肝纖維化也可出現(xiàn)在脂肪變消失以后。脂肪肝肝纖維化與其他慢性肝病纖維化有共同的發(fā)病機(jī)制，HSC起著主要作用。乙醇、乙醛、脂質(zhì)、脂肪酸均可直接激活HSC，還可通過(guò)刺激Kupfer細(xì)胞而介導(dǎo)HSC的激活增殖。
脂肪肝的防治最重要的是找出并去除病因。通過(guò)戒酒、逐步減輕體重(短時(shí)間內(nèi)使體重驟減則有可能促進(jìn)肝細(xì)胞的壞死)、治療糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂和避免肝毒性藥物等病因治療，大多數(shù)脂肪肝患者可以逆轉(zhuǎn)。藥物治療主要是提高機(jī)體的抗氧化能力如抗氧化劑、抑制脂肪酸的β-氧化、抑制CYPIIE1激活、抗細(xì)胞因子如TNF-α和可溶性受體、保護(hù)肝細(xì)胞ATP儲(chǔ)存以及使用抗內(nèi)毒素劑等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種防治高脂血癥引起的脂肪性肝炎、能阻斷/逆轉(zhuǎn)脂肪肝促進(jìn)肝纖維化向肝硬化和肝癌發(fā)展的消脂保肝膠囊藥物，本發(fā)明還提供一種制備該藥物的方法。
上述技術(shù)問(wèn)題這樣解決，提供一種用于治療肝病的消脂保肝膠囊藥物，膠囊中的藥物是由下列組分制成的姜黃59-74％、赤芍15-25％、茯苓12-16％。
制備消脂保肝膠囊藥物的配方優(yōu)選配比范圍為姜黃60-63％、赤芍20-25％、茯苓13-15％。
制備消脂保肝膠囊藥物的最佳配比為姜黃62.5％、赤芍24％、茯苓13.5％。
本發(fā)明的另一問(wèn)題這樣解決，提供一種制備用于治療肝病的消脂保肝膠囊藥物的方法，取姜黃750g、赤芍300g、茯苓150g為制備原料，制備步驟如下1)制備姜黃和赤芍提取物采用下列工藝方法之一提取姜黃滲漉工藝或回流工藝采用下列工藝方法之一提取赤芍水提工藝或回流工藝2)將茯苓制成粉狀，粒度為40目3)分別取姜黃兩種提取工藝中之一工藝的姜黃提取物與赤芍兩種提取工藝中之一工藝的赤芍提取物混合，濃縮，加入茯苓粉，攪勻，烘干；將干膏粉碎，過(guò)40目篩，混合均勻，烘干，20目篩制粒，烘干，20目整粒，即得成品。
在上述制備方法中，所述提取姜黃的滲漉工藝包括如下步驟取粒度為20目的姜黃粉末，裝入滲漉筒內(nèi)，加入乙醇滲漉(乙醇中可加入適量乙酸調(diào)PH＝3-4)，開(kāi)始加入2倍量乙醇浸潤(rùn)過(guò)夜，再加入8倍量的乙醇，以3-4ml/kg的速度滲漉，收集滲漉液，回收乙醇，得到姜黃提取物。
在上述制備方法中，所述提取姜黃的回流工藝包括如下步驟取姜黃飲片，加入乙醇(乙醇中可加入適量乙酸調(diào)PH＝3-4)，回流提取2次，第一次8倍量，提取2小時(shí)，第二次6倍量，提取1小時(shí)，合并提取液過(guò)濾，濾液回收乙醇，得姜黃提取物。
在上述制備方法中，所述赤芍水提工藝包括如下步驟將赤芍制成飲片，加水提取兩次，第一次8倍量水，提取2小時(shí)，第二次6倍水，提取1小時(shí)，合并提取液過(guò)濾，濃縮，得赤芍提取物。
在上述制備方法中，所述赤芍提取回流工藝包括如下步驟將赤芍制成飲片，加入乙醇回流提取2次，第一次8倍量，提取2小時(shí)，第二次6倍量，提取1小時(shí)，合并提取液過(guò)濾，回收乙醇，得赤芍提取物。
本發(fā)明還提供另一種制備用于治療肝病的消脂保肝膠囊藥物的方法，其特征在于，取姜黃750g、赤芍300g、茯苓150g為制備原料制備步驟如下1)制備姜黃飲片、赤芍飲片2)將茯苓制成粉狀，粒度為40目3)將姜黃飲片、赤芍飲片加入乙醇回流提取2次，第一次8倍量，提取2小時(shí)，第二次6倍量，提取1小時(shí)，合并提取液過(guò)濾，濾液回收乙醇，濃縮，得提取物，加入茯苓粉，攪勻，烘干；將干膏粉碎，過(guò)40目篩，混合均勻，烘干，20目篩制粒，烘干，20目整粒，制得膠囊藥物成品。
在上述按照本發(fā)明提供的消脂保肝膠囊藥物制備方法中，所述制備茯苓細(xì)粉包括如下步驟1)將茯苓于80℃溫度下充分干燥；2)篩去浮渣；3)粉碎處理并過(guò)40目篩，得到茯苓細(xì)粉。
在上述按照本發(fā)明提供的消脂保肝膠囊制備方法中，所述制備姜黃粉是將姜黃粉碎成粗粉，過(guò)20目篩。
在上述按照本發(fā)明提供的消脂保肝膠囊制備方法中，制備赤芍水提取物包括以下步驟制備赤芍薄片；對(duì)1份赤芍薄片第一次加8份量的水煎煮1小時(shí)；第二次加6倍量水煎煮1小時(shí)；合并煎煮液，過(guò)濾，將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10時(shí)，進(jìn)行離心操作；收集離心液，將之繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度為1.25，即得赤芍水提取物。
在上述按照本發(fā)明提供的消脂保肝膠囊制備方法中，所述將姜黃粉裝入滲漉筒進(jìn)行乙醇悶潤(rùn)和滲漉，收集其中得到的滲漉液，包括以下步驟將姜黃粉裝入滲漉筒，加入乙醇滲漉(乙醇中可加入適量乙酸調(diào)PH＝3-4)；開(kāi)始加入2倍量乙醇浸潤(rùn)12小時(shí)，再加入8倍量的75％乙醇，以3-4ml/kg的速度滲漉，收集滲漉液，回收乙醇，收集得到滲漉液并分離姜黃藥渣。
上述消脂保肝膠囊已完成了處方篩選、制備工藝(提取工藝、劑型工藝、工藝流程)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和急、慢性毒理實(shí)驗(yàn)。完成了主要藥效學(xué)和初步臨床觀察。實(shí)驗(yàn)和臨床結(jié)果表明本發(fā)明的這種消脂保肝膠囊藥源廣、成本低、工藝先進(jìn)、質(zhì)量穩(wěn)定可靠、安全無(wú)毒、療效確切，主要適用于伴有高脂血癥的脂肪肝引起的肝功能異常、慢性肝炎肝纖維化、肝硬化和肝癌患者，能阻斷和部分逆轉(zhuǎn)肝炎→肝纖維化→肝硬化或/和肝癌的病程進(jìn)展。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1制備消脂保肝膠囊藥物中的藥物是由下列組分制成的姜黃59-74％、赤芍15-25％、茯苓12-16％。
實(shí)施例2制備消脂保肝膠囊藥物的配方優(yōu)選配比范圍為姜黃60-63％、赤芍20-25％、茯苓13-15％。
實(shí)施例3制備消脂保肝膠囊藥物的配方優(yōu)選配比姜黃62.5％、赤芍25％和茯苓12.5％。
實(shí)施例4制備消脂保肝膠囊藥物的配方優(yōu)選配比包括姜黃65％、赤芍22％和茯苓13％。
實(shí)施例5制備消脂保肝膠囊藥物的配方配比的有效成分在重量上可以為68.2％的姜黃、18.2％的赤芍和13.6％茯苓。
實(shí)施例6制備消脂保肝膠囊藥物的配方優(yōu)選配比的有效成分在重量上可以為71.4％的姜黃、14.3％的赤芍和14.3％的茯苓。
制備上述各實(shí)施例膠囊藥物的方法如下取姜黃750g、赤芍300g、茯苓150g為制備原料，制備步驟如下將茯苓于80℃充分干燥，篩去浮渣后粉碎，過(guò)40目篩，得茯苓細(xì)粉(備用)；取姜黃飲片，加入乙醇(乙醇中可加入適量乙酸調(diào)PH＝3-4)，回流提取2次，第一次8倍量，提取2小時(shí)，第二次6倍量，提取1小時(shí)，合并提取液過(guò)濾，濾液回收乙醇，再濃縮至相對(duì)密度為1.35(80℃測(cè))，得姜黃提取物。赤芍切成薄片，加8倍量水煎煮2次，每次1.0小時(shí)，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10時(shí)，離心，收集離心液，繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度為1.25，得赤芍水提取物；將姜黃和赤芍的提取物和粉碎成細(xì)粉備用的茯苓粉末一起拌勻，80℃減壓干燥，粉碎，制粒，整粒(20目篩)，裝入膠囊，即得消脂保肝膠囊。
權(quán)利要求
1.一種治療肝病的消脂保肝膠囊藥物，其特征在于，膠囊中的藥物是由下列組分制成的姜黃59-74％、赤芍15-25％、茯苓12-16％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述消脂保肝膠囊藥物，其特征在于，其中各原料配方的優(yōu)選配比范圍為姜黃60-63％、赤芍20-25％、茯苓13-15％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述消脂保肝膠囊藥物，其特征在于，各原料的最佳配比為姜黃62.5％、赤芍25％、茯苓12.5％。
4.一種制備如權(quán)利要求1或2或3所述用于治療肝病的消脂保肝膠囊藥物的方法，取姜黃750g、赤芍300g、茯苓150g為制備原料，其特征在于，制備步驟如下1)制備姜黃和赤芍提取物采用下列工藝方法之一提取姜黃滲漉工藝或回流工藝采用下列工藝方法之一提取赤芍水提工藝或回流工藝2)將茯苓制成粉狀，粒度為40目；3)分別取姜黃兩種提取工藝中之一工藝的姜黃提取物與赤芍兩種提取工藝中之一工藝的赤芍提取物混合，濃縮，加入茯苓粉，攪勻，烘干；將干膏粉碎，過(guò)40目篩，混合均勻，烘干，20目篩制粒，烘干，20目整粒，即得成品。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于，所述提取姜黃的滲漉工藝包括如下步驟將姜黃制成粒度為20目的姜黃粉末，裝入滲漉筒，加入乙醇滲漉(乙醇中可加入適量乙酸調(diào)PH＝3-4)；開(kāi)始加入2倍量乙醇浸潤(rùn)12小時(shí)，再加入8倍量的75％乙醇，以3-4ml/kg的速度滲漉，收集滲漉液，回收乙醇，收集得到滲漉液并分離姜黃藥渣，得到姜黃提取物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于，所述提取姜黃的回流工藝包括如下步驟將姜黃制成飲片，加入乙醇(乙醇中可加入適量乙酸調(diào)PH＝3-4)，回流提取2次，第一次8倍量，提取2小時(shí)，第二次6倍量，提取1小時(shí)，合并提取液過(guò)濾，濾液回收乙醇，得姜黃提取物。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于，所述赤芍水提工藝包括如下步驟將赤芍制成飲片，加水提取兩次，第一次8倍量水，提取2小時(shí)，第二次6倍水，提取1小時(shí)，合并提取液過(guò)濾，濃縮，得赤芍提取物。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于，所述赤芍提取回流工藝包括如下步驟將赤芍制成飲片，加入乙醇回流提取2次，第一次8倍量，提取2小時(shí)，第二次6倍量，提取1小時(shí)，合并提取液過(guò)濾，回收乙醇，得赤芍提取物。
9.一種制備如權(quán)利要求1或2或3所用于治療肝病的消脂保肝膠囊藥物的方法，其特征在于，取姜黃750g、赤芍300g、茯苓150g為制備原料，制備步驟如下1)制備姜黃飲片2)將茯苓制成粉狀，粒度為40目3)將姜黃飲片、赤芍飲片加入乙醇回流提取2次，第一次8倍量，提取2小時(shí)，第二次6倍量，提取1小時(shí)，合并提取液過(guò)濾，濾液回收乙醇，濃縮，得提取物，加入茯苓粉，攪勻，烘干；將干膏粉碎，過(guò)40目篩，混合均勻，烘干，20目篩制粒，烘干，20目整粒，制得膠囊藥物成品。
10.根據(jù)權(quán)利要求4或9所述制備方法，其特征在于，所述制備茯苓粉的步驟中包括如下步驟1)將茯苓在80℃溫度下充分干燥；2)篩去浮渣；3)粉碎處理并過(guò)40目篩，得到茯苓細(xì)粉。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種消脂保肝膠囊藥物及制備方法，藥物配方由重量配比為59－74％的姜黃、15－25％的赤芍以及13－15％的茯苓組成，制備方法包括以下步驟制備茯苓細(xì)粉和姜黃飲片、赤芍飲片；取姜黃飲片，加入乙醇，回流提取2次，第一次8倍量，提取2小時(shí)，第二次6倍量，提取1小時(shí)，合并提取液過(guò)濾，濾液回收乙醇，得姜黃提取物；制備赤芍水提取物；將茯苓細(xì)粉、姜黃粉和赤芍水提取物一起拌勻，在80℃溫度下減壓干燥，粉碎、制粒、整粒包裝即成；這種膠囊在防治脂肪肝以及肝炎后肝硬化和肝癌方面有良好療效，可針對(duì)伴有高脂血癥的脂肪肝引起的肝功能異常、肝纖維化和肝硬化產(chǎn)生良好效果，能在一定程度上延緩、阻止和逆脂肪肝(肝炎)→肝纖維化→肝硬化的病程進(jìn)展。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1506087SQ02149639
公開(kāi)日2004年6月23日 申請(qǐng)日期2002年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月11日
發(fā)明者李瀚旻, 陳科力, 李瀚 申請(qǐng)人:武漢宜芝林醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司