專利名稱：含有糖果組分的劑型的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種劑型，例如含有糖果組分的藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及含有至少一種活性成分和糖果組分的劑型，糖果組分如脂肪、無定形冰糖(sugarglass)或軟糖。
2.背景資料在各種藥用物質(zhì)輸送器的設(shè)計方面的一個重要目標(biāo)，特別是對于供兒科和老年科的用途方面，就是要制造采用有效的藥物組合物來掩蔽其不愉快口味和/或組織結(jié)構(gòu)，從而具有適口性的、口味良好的各種劑型，以改善患者對于用藥法方案的適應(yīng)性。各種糖果組分對于獲得這類理想的產(chǎn)品屬性方面，具有很大的潛力?？墒牵湓谒幬飸?yīng)用方面，迄今還很有限。
在糖果企業(yè)與制藥企業(yè)的管理制度方面的基本差別，造成了該兩類部門之間，在設(shè)施和加工流程兩個方面，都無法進(jìn)行直接交流。以至制藥業(yè)的開發(fā)人員，如果想要在其藥物輸送器中采用糖果組分的有利因素，就必須在制藥業(yè)的“生產(chǎn)工藝規(guī)范”(GMP)以及產(chǎn)品品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)等方面經(jīng)受巨大的挑戰(zhàn)。
例如在糖果生產(chǎn)加工設(shè)施的設(shè)計方面，并不要求如制藥業(yè)那樣嚴(yán)格控制對于其原材料的追根溯源，也并不需要象在加工多種藥物活性成分時那樣的嚴(yán)密防止交叉污染的裝備。在任何制藥操作過程，對于高純度的供水源、密閉式的空氣處理系統(tǒng)以及定點分析檢驗等步驟，都是嚴(yán)密控制的。這類系統(tǒng)的安裝以及可靠性驗證，都需要很大的代價，而且相當(dāng)復(fù)雜。
當(dāng)前，絕大多數(shù)的商品糖果加工過程的設(shè)計要求，都是著眼于高容量和低成本的初級目標(biāo)，而對于無菌性、連貫性、一致性、計量的精確性以及一般的外觀等方面，則都是次要考慮的問題。對于藥物劑型，同樣也需要能夠可靠和可重復(fù)地生產(chǎn)具有高度精確劑量，并且具有一致性、連貫性和外觀雅致的產(chǎn)品的，相對低成本、高容量的各種商品規(guī)格的加工方法。
例如在當(dāng)前一般糖果生產(chǎn)方面，在生產(chǎn)過程可能會出現(xiàn)高比率的廢次品，而不致影響其效益。因為在一批生產(chǎn)過程的廢次產(chǎn)品部分，仍然能夠再循環(huán)進(jìn)入下一批生產(chǎn)程序。但是在藥物生產(chǎn)過程中，從生產(chǎn)工藝規(guī)范方面考慮，在常規(guī)上就不允許將廢料再加工，更不能進(jìn)行各批產(chǎn)品的混合處理。
藥用劑型在各單體的重量方面，必須只有很微小的差異，使其中的藥物含量達(dá)到高度均一。由于多數(shù)糖果的生產(chǎn)加工過程，在設(shè)計方面就并不要求象制藥過程那樣高度的精確性和可重復(fù)性，其設(shè)計本身就固有其高度的可變性。例如一般的糖果拉條成型操作過程，由于隨著其溫度變化，其中會有空氣氣泡混入，且條索的拉伸強(qiáng)度、黏度和可塑性都會發(fā)生變化，從而使產(chǎn)品重量發(fā)生較大變化。常規(guī)的糖果切段和包裝操作程序，會由于其條索的流動性和厚度的改變，而使產(chǎn)品的重量發(fā)生很大的變化。在擠壓加工過程的糖果中各種組成，會由于其流動速度的改變，而使每塊的重量發(fā)生變化，由于中心進(jìn)料泵壓操作的跳動作用，可導(dǎo)致其中心裝料容量的變化。在糖果的澆注操作工序方面，另外還存在著固有的高度重量變化，其進(jìn)料沒有固定的容量。因而，糖果塊的重量是由計量泵壓操作的可再現(xiàn)性來決定的。這一操作程序則可受到因溫度和各種材料因素引起的黏度變化的影響。
產(chǎn)品的審美問題是兩類企業(yè)之間另一方面的差別。例如典型的糖果澆注操作制造的產(chǎn)品只在三個面有高度清晰的輪廓，而另外一面則只能是“自由形成的”表面。在這類產(chǎn)品中，自由形成的表面的光潔度要高于模制形成的面。至于藥物制品，則一般都要求均勻一致的外觀，這意味著在生產(chǎn)加工過程須進(jìn)行嚴(yán)格的控制。因而，理想的是，在生產(chǎn)加工過程應(yīng)當(dāng)使劑型所有面都具有均勻而清晰的輪廓。
采用當(dāng)前通用的各種糖果生產(chǎn)方法制造的產(chǎn)品，并不要求摒棄不產(chǎn)生大量碎屑、裂塊、變形、或缺損等問題的各種常規(guī)包裝操作條件。但是這對于藥用劑型方面就不適用。例如在搓條成型操作過程，在其冷卻和折疊操作時，會有空氣混入；在搓條操作過程的機(jī)械壓力也會損壞其糖衣層。這類缺陷都會在終末成品中，遺留各種扭曲的線條和空氣氣泡等瑕疵，從而提高了產(chǎn)品的脆弱性，降低了均勻性，以至損害其外觀的完美性。尤其是，在其扭曲的部位，可成為其結(jié)晶形成的核心，以至影響該產(chǎn)品的保存期限。空氣氣泡的形成還可使產(chǎn)品的重量發(fā)生變化，從而減損產(chǎn)品的整體一致性和外觀美感。
糖果核芯巧克力包衣的制造一般都是在冷模具中澆注巧克力外層，待其凝固，再倒去多余部分，然后注入中心充填材料；或者是將核芯材料浸入融化的巧克力以形成低層，再在其頂部和四周澆上融化的巧克力，使其整個包入巧克力中，然后倒去多余部分。這種操作方法，自然會造成明顯的重量變化，因為其包衣層的份量是決定于因巧克力的原材料、溫度和濕度等因素所造成的黏度。因而，這類操作條件都并不適用于藥用劑型的制造。若要使巧克力這類成分有利于制藥的用途，在其生產(chǎn)加工程序方面，就要求保證，對于任何類型的中央充填過程，能夠可靠并可再現(xiàn)地形成精確而一致的巧克力包衣層。
本發(fā)明的一個目的是提供一種包含一種活性成分和一種糖果組分的劑型，其中，所述劑型重量的相對標(biāo)準(zhǔn)誤差少于1％，且所述劑型有至少一個面。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種包含一種活性成分和一種糖果組分的劑型，其中，所述劑型有至少一個面，所述劑型沒有自由形成的表面，且所述劑型在最大消光角的平均偏振光傳輸不大于在最大發(fā)射角的平均偏振光傳輸。
本發(fā)明的還有一些目標(biāo)、特色以及優(yōu)勢，對于本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員，都可從在此提供的有關(guān)本發(fā)明的詳細(xì)論述方面領(lǐng)略。
發(fā)明概述在一項實施方案中，本發(fā)明的劑型包含有至少一種活性成分和一種糖果組分。所述劑型具有至少一個面，所述劑型重量的相對標(biāo)準(zhǔn)誤差小于1％，較好是0.5％。
在本發(fā)明的另一項實施方案，所述種劑型包含至少一種活性成分和一種糖果組分，其中，所述劑型有至少一個面，沒有自由形成的表面，且其在最大消光角的平均偏振光傳輸不大于所述劑型在最大發(fā)射角的平均偏振光傳輸。
在另一項實施方案中，所述劑型重量的相對標(biāo)準(zhǔn)誤差小于0.5％。
在另一項實施方案中，所述糖果組分至少包含一種選自脂肪、無定形冰糖和軟糖的成分。
在另一項實施方案中，所述糖果組分不含明膠基組分。
在另一項實施方案中，所述糖果組分不含凝膠基組分。
在另一項實施方案中，所述糖果組分包含一種無定形冰糖成分，且所述劑型不含自由形成的表面。
在另一項實施方案中，所述劑型所有的面都具有約200-300個光澤單位的表面光澤。
在另一項實施方案中，所述劑型具有兩個或多個面，并且其任何兩個面之間的表面光澤之差不超過約20個光澤單位。
在另一項實施方案中，其任何兩個面之間表面光澤之差不超過約15個光澤單位。
在另一項實施方案中，其任何兩個面之間的表面光澤之差不超過約10個光澤單位。
在另一項實施方案中，所述劑型在最大消光角的平均偏振光傳輸不大于所述劑型在最大發(fā)射角的平均偏振光傳輸。
在另一項實施方案中，所述劑型在最大消光角具有約0-40個灰度單位的平均偏振光傳輸。
在另一項實施方案中，所述糖果組分包含一種無定形冰糖成分，且所述劑型不含自由形成的表面。
在另一項實施方案中，所述活性成分是一種藥物活性成分。
在另一項實施方案中，所述劑型包含由活性成分組成的顆粒。
在另一項實施方案中，所述顆粒的平均粒度約為50-2000微米。
在另一項實施方案中，至少一部分顆粒是包衣的顆粒。
在另一項實施方案中，所述劑型是一種完整的單體。
在另一項實施方案中，所述劑型表面上沒有任何的疤痕。
在另一項實施方案中，所述劑型重量的相對標(biāo)準(zhǔn)誤差小于1.0％。
在另一項實施方案中，所述糖果組分包含一種無定形冰糖成分。
在另一項實施方案中，所述劑型基本上沒有直徑超過0.5-5.0微米的孔。
在另一項實施方案中，本發(fā)明的劑型不含凝膠基組分或明膠基組分。
在另一項實施方案中，本發(fā)明的劑型包含有一種無定形冰糖成分，且所述劑型沒有自由形成的表面。
在另一項實施方案中，所述劑型所有各面都具有約200-300個光澤單位的表面光澤。
在另一項實施方案中，所述劑型具有兩個或更多的面，并且在任何兩個面之間表面光澤之差不超過約20個光澤單位，較好是不超過約15個光澤單位，最好是不超過約10個光澤單位。
在另一項實施方案中，所述劑型在最大消光角具有約0-40個灰度單位的平均偏振光傳輸。
在另一項實施方案中，所述活性成分是一種藥物活性成分。
附圖簡述

圖1A描述的是在常偏振光下觀察到的現(xiàn)有技術(shù)的組分以及本發(fā)明的組分。
圖1B描述的是在對入射光90°過濾的偏振光下觀察到的現(xiàn)有技術(shù)的組分以及本發(fā)明的組分。
圖2A是可供本發(fā)明的劑型制造用的雙片型的硬質(zhì)錠劑模具的照片。
圖2B是圖2A描述的模具和從該模具中脫模的錠劑的照片。
圖3A描述的是一種用來測量在最大發(fā)射角平均偏振光傳輸?shù)膬x器。
圖4A描述的是，將用現(xiàn)有技術(shù)制造的硬糖與本發(fā)明的劑型進(jìn)行比較，在最大光傳輸角拍攝的標(biāo)準(zhǔn)照片影象。
圖4B描述的是，將用現(xiàn)有技術(shù)制造的硬糖與本發(fā)明的劑型進(jìn)行比較，在最大光消光角拍攝的標(biāo)準(zhǔn)照片影象。
圖5顯示的是在最大光傳輸角和最大光消光角，CHLORASEPTIC潤喉錠劑的灰度強(qiáng)度的分布狀況。
圖6顯示的是在最大光傳輸角和最大光消光角，本發(fā)明的一種產(chǎn)品的灰度強(qiáng)度的分布狀況。
發(fā)明詳述在此采用的術(shù)語“劑型”，是指專門設(shè)計供包含一種預(yù)定量(即劑量)的某種成分，例如一種活性成分(定義如下)的任何固體、半固體、或液態(tài)的制劑。適用的劑型可以是一類藥物輸送器，包括經(jīng)口施用，頰腔含服，直腸灌注，局部、經(jīng)皮內(nèi)、或經(jīng)黏膜施用，或皮下植入，或者其他各種植入式藥物輸送器，或者，供輸送各種無機(jī)物質(zhì)、維生素和其他營養(yǎng)品(nutraceutical)、口腔護(hù)理用藥物、食用香精等。本發(fā)明的各種劑型較好是選用固體型，不過其中仍然可以含有各種液態(tài)或半固態(tài)的成分。在特別優(yōu)選的一項實施方案中，所述劑型是口服施用系統(tǒng)，以供輸送一種活性成分進(jìn)入人體的胃腸道內(nèi)。在另外一項優(yōu)選的實施方案中，所述劑型是經(jīng)口腔施用的含有各種藥物活性成分的“安慰劑”，且所述劑型設(shè)計成與專門的藥用有效劑型具有相似的外觀，例如在臨床研究測試方面可以用于對比的目的，例如一種特定的藥用有效劑型的安全性和有效性。
本發(fā)明的劑型必須是模制的。所述劑型包含至少一種活性成分和一種糖果制劑。
本發(fā)明所用的適用的活性成分包括例如藥物、無機(jī)物、維生素和其他營養(yǎng)品、口腔護(hù)理劑、食用香精及其混合物。適用的藥物包括止痛藥、消炎藥、治風(fēng)濕藥、麻醉藥、抗組胺藥、止咳藥、抗生素類、抗感染藥、抗病毒劑、抗凝血藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止吐藥、抗氣脹藥、抗真菌劑、鎮(zhèn)痙藥、食欲抑制藥、支氣管擴(kuò)張藥、心血管藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、解充血藥、利尿藥、祛痰藥、腸胃藥、偏頭痛藥、運動病制劑、粘液溶解藥、肌肉松弛藥、骨質(zhì)疏松制劑、聚二甲基硅氧烷類、呼吸系統(tǒng)藥、催眠藥、尿道藥物及其混合物。
適用的口腔護(hù)理用藥物包括呼吸清新劑、齒牙潔白劑、抗微生物劑、齒牙礦化劑、齒牙腐蝕抑制劑、局部麻醉劑、黏膜保護(hù)劑等。
適用的食用香精劑包括甲醇、薄荷、薄荷香精、水果香精、巧克力、香蘭草、口香糖膠香精、液態(tài)香精及其各種制劑等。
適用的胃腸道系統(tǒng)藥物包括抗酸劑，例如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、碳酸二羥化鋁鈉；刺激性輕瀉劑，例如比沙可啶、鼠李皮、丹蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸和脫氫膽酸及其混合物；H2受體拮抗劑，例如法莫替丁(famotadine)、雷尼替丁、西咪替丁(cimetadine)、尼扎替??；質(zhì)子泵抑制劑，例如奧美拉唑或蘭索拉唑；胃腸道細(xì)胞防護(hù)劑，例如硫糖鋁(sucraflate)和米索前列醇；胃腸道前動力劑，例如普卡比利(prucalopride)；對于幽門螺桿菌的抗生素，例如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝噠唑；抗止瀉藥，例如苯乙哌啶和洛哌丁胺；甘吡咯溴；止吐藥，例如昂丹司瓊；鎮(zhèn)痛劑，例如氨水楊酸(mesalamine)。
在本發(fā)明的一項實施方案中，其中的活性成分可選自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、甲腈咪胍、普卡比利、苯乙哌啶、洛哌丁胺、乳糖分解酶、氨水楊酸、鉍、抗酸劑，和它們藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體及其混合物。
在另一項實施方案中，其中的活性劑可選自止痛藥、消炎藥以及解熱藥例如非類固醇型消炎藥(NSAID)，其中包括丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物，例如消炎痛、雙氯芬酸、舒林酸、托美丁等；滅酸衍生物，例如甲滅酸、氯甲滅酸、氟滅酸等；biphenylcarbodylic acid衍生物，例如二氟尼柳、氟苯柳等；以及昔康類，例如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一項特別優(yōu)選的實施方案中，其中的活性劑選自丙酸衍生的NSAID，例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬和它們的藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物和組合。在本發(fā)明的另一項實施方案中，其中的活性劑可選自醋氨酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非昔布、塞來昔布及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物及其組合物。在本發(fā)明的另一項實施方案中，其中的活性劑可選自醋氨酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非昔布、塞來昔布及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體及其混合物。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，其中的活性劑可選自偽麻黃素、苯丙醇胺、氯苯吡胺、右美沙芬、苯海拉明、抗敏安、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定(desloratadine)、西替利嗪及其混合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體及其混合物。
適用的聚二甲基硅氧烷，包括但是不限于二甲硅油和西甲硅油，如美國專利號4,906,478、5,275,822和5,103,260所披露。在此采用的術(shù)語“西甲硅油”所指的是，廣泛范圍的聚二甲基硅氧烷，包括但是不限于西甲硅油和二甲硅油。
在該類劑型中含有的一種或多種的活性成分，都是有效治療劑量。該種劑量通過口服施用就可產(chǎn)生理想的治療反應(yīng)，在本領(lǐng)域的老資格技術(shù)人員都很容易進(jìn)行確認(rèn)。對于這樣的劑量的確定，據(jù)本領(lǐng)域所熟悉的是，包括所施用的具體活性成分、該活性成分的生物利用特性、用藥方案、患者的年齡和體重以及必須考慮到的其他各種因素。較好的是，所述劑型至少須包含約85重量％的活性成分。在一項優(yōu)選的實施方案中，其核芯至少包含約85重量％的活性成分。
在該類劑型中可以含有任何類型的一種或多種的活性成分。例如所述活性成分可分散成為分子水平狀態(tài)，例如在所述劑型內(nèi)呈融化或溶解狀態(tài)，或可以是顆粒狀態(tài)，而且可以是有包衣或無包衣型。如果所述活性成分是顆粒型時，一般其顆粒(無論是有包衣還是無包衣)的平均粒度約為1-2000微米。在一項優(yōu)選的實施方案中，其顆粒是具有平均粒度為50-2000微米的顆?；蚱瑒?，較好是約50-1000微米，最好是約100-800微米。
如果所述活性成分具有令人不愉快的味道，而且所述劑型是供咀嚼或在口腔內(nèi)溶解之后再吞咽的制品，那么，如本領(lǐng)域所知，該活性成分就要采用遮蔽其味道的包衣技術(shù)。適用的各種遮蔽味道的包衣技術(shù)的范例，在美國專利編號4,851,226、5,075,114和5,489,436中都有論述。也可采用商品供應(yīng)的各種經(jīng)過味道遮蔽處理的活性成分。例如在本發(fā)明中所采用的通過凝聚作用進(jìn)行纖維素乙酯或其他各種聚合物包裹的醋氨酚顆粒。這種利用凝聚作用包裹的醋氨酚可從Eurand美國公司(Vandalia，Ohio)或Circa有限公司(Dayton，Ohio)采購。
本發(fā)明的這類劑型，還可加入藥學(xué)上可接受的各種佐劑，例如防腐劑；高強(qiáng)度的甜味劑，例如天門冬氨酰苯丙氨酸甲酯、乙酰舒泛鉀、甜蜜素、糖精、三氯半乳蔗糖等；及其他甜味劑，例如dihydroalcones類、甘草苷、MonellinTM、甜菊苷、TalinTM等；各種食用香精類；抗氧化劑；表面活性劑；以及染色劑。
在有些實施方案中，其中需要采取改變活性成分的釋放過程，據(jù)本領(lǐng)域所知，這種活性成分可以任選包裹一種可改變釋放過程的包衣技術(shù)。也可采用商品供應(yīng)的各種可改變釋放過程的活性成分。例如如上所述，在本發(fā)明中已經(jīng)采用的通過凝聚作用進(jìn)行各種可改變釋放過程的聚合物包裹的醋氨酚顆粒。
一種或多種活性成分，較好是能夠在接觸一種液體時，例如水、胃酸、腸液等，就會溶解的制品。在一項優(yōu)選的實施方案中，其中的活性成分的溶解特性，符合美國藥典(USP)中關(guān)于含有該種活性成分的即釋性片劑的規(guī)范。在要求所述活性成分被動物吸收進(jìn)入全身循環(huán)血行的一些實施方案中，其一種或多種活性成分，較好是在接觸例如水、胃酸、腸液等之類的液體時，就能夠溶解的制品。在一項實施方案中，其中的活性成分的溶解特性，符合美國藥典中有關(guān)含有該種活性成分的即釋性片劑的規(guī)范。例如對于醋氨酚的片劑，在美國藥典24中指定，在pH5.8的磷酸鹽緩沖液中，采用美國藥典的器械2(攪拌槳)以50轉(zhuǎn)/分(rpm)測定，在用藥之后30分鐘內(nèi)，所述劑型中含有的至少80％的醋氨酚，可以釋放出來；而對于布洛芬的片劑，在美國藥典24中指定，在pH7.2的磷酸鹽緩沖液中，采用美國藥典的器械2(攪拌槳)以50轉(zhuǎn)/分測定，在用藥之后60分鐘內(nèi)，所述劑型中含有的至少80％的布洛芬，可以釋放出來。參見美國藥典24的2000年修訂版本，19-20和856(1999)。在另一項實施方案中，所述活性成分的溶解特性已經(jīng)過改變例如受控制的、持續(xù)性的、延展性的、遲緩性的、拖延性的、阻滯性的等。
在此采用的術(shù)語“糖果制劑”的意義是，由一種甜味成分組成的可食用制品。各種糖果制劑通常包括采用糖、糖漿、或蜂蜜等制造的各種醫(yī)療用制品。以及諸如冰糖蜜餞或糕餅之類的甜味食品。在本領(lǐng)域中普遍知曉的各種糖果制劑包括“糖型糖果類”，例如硬糖類(例如無定型冰糖、太妃糖、砂性軟糖、微晶糖膏、果凍軟糖、膠姆香糖、pasteils、飴糖、乳脂糖、果仁糖和咀嚼膠姆糖)；以及“脂肪基糖果類”，例如巧克力(包括例如牛奶巧克力、黑巧克力、低糖巧克力)；還有，各種涂料層，例如巧克力混合包衣層，彩色糊料混合涂料層，例如白巧克力等。
適用的甜味成分包括各種食用糖類，例如蔗糖、葡萄糖(右旋糖)、果糖；糖-醇類，例如山梨醇、甘露醇、赤藻糖醇、木糖醇、麥芽糖醇等；以及各種高強(qiáng)度甜味劑，天門冬氨酰苯丙氨酸甲酯、乙酰舒泛鉀、甜蜜素、糖精、三氯半乳蔗糖等；及其他甜味劑，例如dihydroalcones類、甘草苷、MonellinTM、甜菊苷、TalinTM等；在另一項實施方案中，其中的糖果制劑可選自各種脂肪基的糖果制品，例如例如巧克力、包括例如牛奶巧克力、黑巧克力、低糖巧克力；涂層夾心糖類，例如巧克力混合夾心糖類、混合彩色糊料夾心糖類，例如白巧克力等。在這類實施方案中，各種脂肪基類糖果制品，一般可以先在約25-80℃的溫度下熔化，例如約25-40℃，或約34-37℃，或約40-80℃，并包含有一些低點的材料。在本領(lǐng)域的老資格技術(shù)人員都了解，制品的熔點可以隨不同脂肪成分中的固態(tài)脂肪的指數(shù)而變動。固態(tài)脂肪指數(shù)(SFI)是一種特定的脂肪配料方法，即在不同溫度條件下，脂肪配料中液態(tài)脂肪的相對比例。在IUPAC方法2.141的“各種脂肪的膨脹系數(shù)的測定”中詳細(xì)論述了對于此項指數(shù)的測定方法。
在其中的糖果制品是在25-40℃的溫度條件下開始融化的各項實施方案中，適用的低熔點材料包括三酸甘油酯類，例如月桂酸和非月桂酸行可可脂替代物類；月桂酸型(短鏈脂肪酸類)脂肪類，例如椰仁和棕櫚果仁油及其衍生物；非月桂酸型(長鏈脂肪酸類)的脂肪類，如可可脂、棕櫚仁油、豆油和棉籽油及其衍生物；可可脂同類物；單甘油酯和二甘油酯類；磷脂類；以及各種水溶性聚合物類，例如聚乙二醇。在一項實施方案中，其低熔點材料選自棕櫚果仁油和椰仁油的一種經(jīng)分餾處理的月桂脂。
在其中的糖果制品是在40-80℃的溫度條件下開始融化的各項實施方案中，適用的低熔點材料包括各種蠟類，例如微晶體蠟類，例如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、葉蠟、蟲膠蠟、微晶體蠟和石蠟；以及各種水溶性聚合物類，例如聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷類及其衍生物和各種蔗糖酯類。
在還有一項實施方案中，其中的糖果制品可以是一種軟糖。在這類實施方案中，其糖果制品中包含一種結(jié)晶性碳水化合物，其中至少有約90％的晶體的平均大小，約為2-15微米；并且一般其水分含量約為5-15％，例如約為10-12％。
在一項優(yōu)選的實施方案中，其糖果制品中包含選自脂肪、無定形冰糖和軟糖的至少一種成分。
本發(fā)明的這種劑型可以具有適宜于進(jìn)行模制的任何形狀。例如在一項實施方案中，其形狀可以是一種截頂部的錐體。在另一些實施方案中，所述劑型的形狀可以是各種多面體，例如立方體、棱錐體、棱柱體等；或者可以具有空間構(gòu)形非平坦的若干面的幾何體，例如圓錐體、圓柱體、球體、圓環(huán)面等。典型的核仁形狀可采用包括由壓制機(jī)形狀而形成的片形，見“Elizabeth公司片劑設(shè)計手冊”(Elizabeth硬質(zhì)合金模具有限公司(Elizabeth Carbide Die Co.Inc.)第7頁(McKeesport.Pa)納入本文供參考)所述，有以下形狀(片劑形狀反向?qū)?yīng)于壓制機(jī)的形狀)1.淺凹面形。
2.標(biāo)準(zhǔn)凹面形。
3.深凹面形。
4.特深凹面形。
5.修改的球形凹面。
6.標(biāo)準(zhǔn)凹面形對開。
7.標(biāo)準(zhǔn)凹面形雙對開。
8.標(biāo)準(zhǔn)凹面形歐洲式對開。
9.標(biāo)準(zhǔn)凹面形部分對開。
10.雙放射形。
11.斜面形和凹面形。
12.平坦面形。
13.平面斜邊形(F.F.B.E.)。
14.平面斜邊形對開。
15.平面斜邊形雙對開。
16.環(huán)形。
17.旋渦形。
18.橢圓形。
19.卵圓形。
20.膠囊形。
21.矩形。
22.正方形。
23.三角形。
24.六角形。
25.五角形。
26.八角形。
27.菱形。
28.箭頭形。
29.子彈形。
30.桶形。
31.半月形。
32.盾形。
33.心形。
34.杏仁形。
35.家用盤碟形。
36.平行四邊形。
37.梯形。
38.圖8/柱鐘形。
39.蝴蝶結(jié)形。
40.不正三角形。
所述劑型表面可以基本是平滑的，即可以具有微觀水平的凹陷或突起，其寬度、深度、或高度不超過約20微米?；蛘?，所述劑型表面可以具有組織狀態(tài)，即可以具有若干較大的凹陷或突起，其寬度、深度、或高度可超過約20微米，例如大于約50微米，或大于約100微米，甚至大于約1000微米。其凹陷或突起的寬度、深度、或高度可達(dá)到約30,000微米，例如可達(dá)到約2,000微米。在一些實施方案中，其特征在于，其內(nèi)核具有結(jié)構(gòu)，所述劑型的表面可以具有一種浮雕(隆起)或陰雕(凹陷)的圖案。例如在核芯的外表面可以含有各種凹陷、凹雕、文字、符號，或者如圖形或標(biāo)幟活字的一種花紋。
在本發(fā)明的一項實施方案中，所述劑型有至少一個面，所述劑型重量的相對標(biāo)準(zhǔn)誤差小于1％，較好是小于0.5％。在此采用的關(guān)于所述劑型重量的相對標(biāo)準(zhǔn)誤差可按如下方法測定利用一臺分析天平，分別測定30個劑型的重量，精度達(dá)到最接近于0.1克。依在此實施例5所述的方法，計算每份樣本的30次稱重、其平均值、樣本標(biāo)準(zhǔn)去查誤差以及相對標(biāo)準(zhǔn)誤差(％RSD)。在本領(lǐng)域中是普遍都知曉的，其相對標(biāo)準(zhǔn)誤差是以平均百值來表示的標(biāo)準(zhǔn)誤差。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，所述劑型至少有一個面，所述劑型重量的相對標(biāo)準(zhǔn)誤差小于1％，較好是小于0.5％。所述劑型沒有自由形成的表面，而其中的糖果制品包含一種無定形的冰糖成分。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，所述劑型至少有一個面，所述劑型重量的相對標(biāo)準(zhǔn)誤差小于1％，較好是小于0.5％。所述劑型上所有面的表面光澤度，約都是200-300個光澤單位。在此采用的“表面光澤度”的意義是，按照此處實施例4所述的方法測定的反射光的量度標(biāo)準(zhǔn)。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，所述劑型具有多于一個面，所述劑型重量的相對標(biāo)準(zhǔn)誤差小于1％，較好是小于0.5％。其任何兩個面之間的表面光澤度之差不超過約20個光澤單位，較好是約15個光澤單位，更好是約10個光澤單位。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，所述劑型有至少一個面，所述劑型重量的相對標(biāo)準(zhǔn)誤差小于1％，較好是小于0.5％。所述劑型在最大消光角的平均偏振光傳播不大于在最大傳播角的平均偏振光傳播。
在此采用的“偏振光傳播”是根據(jù)此處的實施例6所述的方法進(jìn)行量度的。簡而言之，量度其平均偏振光傳播的用具，是由一個光源順次與第一偏振過濾器、樣本、第二偏振過濾器、以至一具檢測器，例如一臺數(shù)字?jǐn)z影機(jī)所組成。
在此采用的“最大傳播角”是，可使最小量光線通過樣本的各偏振器的相對位置。據(jù)發(fā)現(xiàn)，在第一與第二偏振器之間的角度約為0度。
在此采用的“最大消光角”是，可使最大量光線通過樣本的各偏振器的相對位置。據(jù)發(fā)現(xiàn)，在第一與第二偏振器之間的角度約為90度，并加上或減去約20度。其最大消光角，可隨樣本制劑的不同而有所變化。因為含糖量不同的制劑，其偏振光平面的回旋度都是不同的，對于100％的葡萄糖溶液，平均約要減去15度，相當(dāng)于在第一與第二偏振器之間的最大消光角約75度。
偏振光的傳播是采用對通過受檢測影象的256灰度值的傳播光的強(qiáng)度，繪制曲線圖進(jìn)行測定的。平均偏振光傳播的定義是，在傳播過程的峰強(qiáng)度面積中點部位的灰度值。在最大傳播角的平均偏振光傳播與在最大消光角的平均偏振光傳播之間的差值在此就稱為“相對同質(zhì)性指數(shù)”。凡是沒有扭曲損傷線條和空氣氣泡的樣本，都具有高度的相對同質(zhì)性指數(shù)。而具有扭曲損傷線條和空氣氣泡的樣本，則都具有較低的相對同質(zhì)性指數(shù)。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，所述劑型有至少一個面，所述劑型重量的相對標(biāo)準(zhǔn)誤差小于1％，較好是小于0.5％。所述劑型在最大消光角的平均偏振光傳播不大于所述劑型在最大傳播角的平均偏振光傳播。所述劑型在最大消光角具有約0-40個灰度單位的平均偏振光傳播。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，所述劑型有至少一個面，沒有自由形成的表面，并且在最大消光角的平均偏振光傳播不大于所述劑型在最大傳播角的平均偏振光傳播。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，所述劑型有至少一個面，沒有自由形成的表面，并且在最大消光角的平均偏振光傳播不大于所述劑型在最大傳播角的平均偏振光傳播。所述劑型重量的相對標(biāo)準(zhǔn)誤差小于1.0％，較好是小于0.5％，更好是小于0.5％。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，所述劑型有至少一個面，沒有自由形成的表面，并且在最大消光角的平均偏振光傳播不大于所述劑型在最大傳播角的平均偏振光傳播。其糖果制劑內(nèi)不含明膠基或凝膠基組分。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，所述劑型有至少一個面，沒有自由形成的表面，并且在最大消光角的平均偏振光傳播不大于所述劑型在最大傳播角的平均偏振光傳播。其糖果制劑內(nèi)包含有一種無定形冰糖成分。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，所述劑型具有兩個或更多的面，沒有自由形成的表面，并且在最大消光角的平均偏振光傳播不大于所述劑型在最大傳播角的平均偏振光傳播。所述劑型上所有面的表面光澤度，約為200-300個光澤單位。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，所述劑型具有兩個或更多的面，沒有自由形成的表面，并且在最大消光角的平均偏振光傳播不大于所述劑型在最大傳播角的平均偏振光傳播。其任何兩個面之間的表面光澤度之差不超過約20個光澤單位，較好是約15個光澤單位，最好是約10個光澤單位。
在另一項實施方案中，所述劑型包含有一種糖果制劑，是由硬質(zhì)糖塊，例如一種無定形冰糖所組成。在這類實施例中，所述劑型在最大消光角的平均偏振光傳播不大于所述劑型在最大傳播角的平均偏振光傳播。
在另一項實施方案中，本發(fā)明的劑型是一種完整的單體，即是一種單一的不分開的物件或制品，例如類似一塊硬糖。
在另一項優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的劑型的表面上沒有任何瘢疵。
在另一項實施方案中，本發(fā)明的劑型基本上不含具有0.5-5.0微米直徑的各種孔。“基本上沒有”的含義是，所述劑型上的孔容量小于約0.02厘米3/克，較好是小于約0.01厘米3/克，更好是小于約0.005厘米3/克，孔的直徑范圍在0.5-5.0微米。在壓制成型的各種材料上，在此直徑范圍的孔容量，一般可超過約0.02厘米3/克。
關(guān)于孔容量的測定，可以采用Quantachrome Instruments PoreMaster 60型汞侵入式孔隙率測定計與計算機(jī)軟件配套的一種稱為“Porowin”的裝置來實施。在Quantachrome Instruments PoreMaster的操作手冊中載有其操作程序。這種PoreMaster裝置是利用無水性液體(汞)的侵入作用，來同時測定固體或粉末中的孔容量和孔直徑，其中涉及，將樣本放入測樣小盒(透度計)中，抽成真空，再注入汞液浸沒樣本，使該樣本盒增壓，方法是(i)壓縮空氣(最大為50磅/英寸2)；以及(ii)液壓(油)發(fā)生器(最大為60000磅/英寸2)。根據(jù)在施加的壓力作用下，汞從外界侵入樣本孔的容量變化，來測定其侵入容量?？芍苯硬捎盟^“Washburn公式”來計算發(fā)生侵入過程的相應(yīng)孔的直徑(d)大小。Washburn公式d＝-(4γ(cosθ))/P。其中，γ＝液態(tài)汞的表面張力；θ＝汞液與樣本表面的接觸角度；以及P＝施加的壓力。
用于測定孔容量的器材1.Quantachrome Instruments PoreMaster 60。
2.稱量精度為0.0001克的分析天平。
3.干燥器。
供測定用的各種試劑1.高純度氮。
2.三度蒸餾處理的汞液。
3.高壓液(Dila AX，由殼牌化學(xué)公司供應(yīng))。
4.液態(tài)氮(用于汞蒸汽冷卻捕集器)。
5.異丙醇或甲醇，供清洗樣本盒之用。
6.洗滌劑液，供清洗樣本盒之用。
操作程序各份樣本保持密封包裝，或者置入干燥器中，供分析用。開啟真空泵，在汞蒸汽冷卻捕集器中充滿液態(tài)氮，將備用的壓縮氣體調(diào)節(jié)至55磅/英寸2，開啟儀器，預(yù)熱時間至少30分鐘。按照儀器使用手冊所述，將透度計的空盒裝好，并記錄其重量。小盒裝入低壓部位，從分析菜單上選定“只是抽真空和充填”選項，并設(shè)定如下精確真空時間1分鐘。
精確真空速度10粗略真空時間5分鐘。
再將(充滿汞液的)小盒取出并稱重。在汞液收集器中倒空小盒，從每份樣本各取兩粒片劑放入小盒中，并將小盒裝入原位。再記錄小盒和樣本的重量。然后再將小盒裝入低壓部位，從菜單中選定低壓選項，并設(shè)定如下參數(shù)狀態(tài) 低壓精確真空速度 10精確真空度達(dá)到200微米汞柱粗略真空時間 10分鐘充裝壓力 接觸+0.1最大壓力 50指令 侵入作用和驅(qū)除作用重復(fù) 0汞液接觸角度 140汞液表面張力 480開始搜集數(shù)據(jù)。在屏幕上會顯示壓力對累積侵入容量曲線圖象。當(dāng)?shù)蛪悍治鐾瓿芍?，將小盒從低壓部位取出，再稱重。在汞液頂部的空隙部分，注滿液壓油，并將小盒裝在高壓部位。設(shè)定條件如下狀態(tài) 固定速度發(fā)動機(jī)速率5起始壓力 20終末壓力 60000指令 侵入作用和驅(qū)除作用重復(fù) 0注油時間長度 5汞液接觸角度 140汞液表面張力 480然后開始搜集數(shù)據(jù)。在屏幕上會顯示壓力對侵入容量相比的曲線圖象。當(dāng)高壓分析完成之后，將同一樣本的低壓和高壓的數(shù)據(jù)資料合并一起。
現(xiàn)有技術(shù)與本發(fā)明之間的差別，參見圖1A和1B就可進(jìn)一步得以了解。在圖1A中，制劑1是由Morris Plains，NJ開設(shè)的Warner-Lambert公司以商品供應(yīng)的一種Halls牌硬糖制劑；制劑2是本發(fā)明的劑型，其中包含的糖果制劑是一種無定形冰糖。如圖1A所示，在常態(tài)偏振光下觀察時，制劑1與2并無明顯區(qū)別。然而，如圖1B所示，若是對于入射光以90°過濾的偏振光進(jìn)行觀察時，在制劑1由于在其玻璃面上殘留有扭曲損傷的瘢疵，而呈現(xiàn)雙折射現(xiàn)象(即折射光)，而制劑2的表面則清晰均勻，毫無瘢疵。
本發(fā)明的這類劑型都是采用模制法制造的。在本領(lǐng)域已知有若干模制法，不過優(yōu)選的是采用如下兩種方法來制造這類劑型。如在待批的美國專利申請材料系列號09/966,450第57-63頁所論述的熱固性模制法和器材；或者，在待批的美國專利申請材料系列號09/966,497第27-51頁所論述的熱循環(huán)式模制法和器材；其公開論述部分都已經(jīng)收錄在此以供參考。
在熱固性模制法方面，是將所述劑型中各種成分的原始材料注入模具腔內(nèi)，模制成所需的形狀。這類起始材料，除了活性成分和糖果制劑之外，最好還包含一種熱固性材料，其溫度條件要高于該種熱固性材料的熔點，而低于所述活性成分的分解溫度。該種起始材料在模具腔內(nèi)冷卻并固化，就可形成具有一定形狀的一種片劑(即具有該種模具的形狀)。
在這種方法中，其起始材料是一種流體材料。例如其中可包含懸浮在融化的基質(zhì)，例如一種聚合物基質(zhì)中的一種固體顆粒。該種起始材料可以是完全融化，也可以是一種糊狀物。其中可以包含溶解在融化的基質(zhì)中的一種活性成分?；蛘呤牵摲N起始材料可以是溶解在溶媒中的一種固體物。在模制完成之后再將該種溶媒蒸發(fā)除去。
熱固性材料可以是在約37-250℃的溫度條件下能夠流動，而在約-10-35℃的溫度條件下形成固態(tài)或半固態(tài)的任何可食用物質(zhì)。在有些實施方案中，其中的熱固性材料可以包含所有各種或其部分的糖果制劑，因為其中有些同樣的材料在兩方面都可以使用。優(yōu)選的各種熱固性材料包括各種水溶性聚合物類，例如各種聚涯烷基二醇類、各種聚環(huán)氧乙烷類及其各種衍生物，和各種蔗糖酯類；脂肪類，例如可可脂；氫化植物油類，例如棕櫚仁油、棉籽油、向日葵籽油和豆油；各種游離脂肪酸類及其鹽；單甘油酯、二甘油酯、SAN三酸甘油酯；各種磷脂類；各種蠟類，例如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、葉蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟；各種含混合物類，例如巧克力；無定形冰糖樣的糖類，超飽和溶液性的糖類；低水分聚合物溶液類，例如用于制造“膠性軟糖”類的水分含量約為30％的明膠或其他各種水性凝膠類。在特別的一項優(yōu)選的實施方案中，其中的熱固性材料是各種脂肪與各種單甘油酯和二甘油酯的混合物。
在根據(jù)美國專利申請材料系列號09/966,479的熱循環(huán)式模制方法和器材方面，其熱循環(huán)模制法所采用的模具組的基本結(jié)構(gòu)如圖3所示。該種熱循環(huán)式模制用的模具組200包含一個轉(zhuǎn)軸202，其周圍設(shè)置一組單體模具204。該種熱循環(huán)模制用的模具組包括一個收容器206(參見圖4)，供盛放制造核芯用的流體材料。此外，這種熱循環(huán)模具組上還設(shè)置有一個溫度監(jiān)控器，能夠快速調(diào)節(jié)模具單體的加熱和冷卻。在‘497申請材料的圖55和56中描述了這種溫度監(jiān)控器600。
在該項實施方案中，該模具單體較好是包含一個中心模具組件底座212，一個模具組件上蓋214，如美國專利申請材料系列號09/966,497中的圖26C所示。兩者相扣合形成具有所制造劑型的形狀的一個模具腔。當(dāng)轉(zhuǎn)軸202轉(zhuǎn)動時，相對的中心組件與上蓋組件就會閉合?？闪鲃有圆牧蟽?nèi)包含劑型的各種成分，其在收容器206內(nèi)被加熱到流動狀態(tài)，就可注入扣合而成的模具腔內(nèi)。然后使該流動性材料的溫度下降，并硬結(jié)成劑型。將該模具組件開啟，就會彈出成型的劑型。
圖2A是可用于制造本發(fā)明的劑型的兩塊硬質(zhì)錠劑模具的照片。在圖2A中的該種模具，是由第一配件塊2與第二配件塊4組成的2-塊式的鋁制模具。模具塊2和4分別具有可形成內(nèi)腔的部分6和8，其內(nèi)面打磨成鏡面。模具配件塊2和4還分別設(shè)有注射口部分12和14，可形成一個注入口，專供對模具注入流體材料；還有兩半通氣口部分，16和18，可形成供通氣用的通氣口。圖2B是在圖2A中描述的模具與已從該模具中取出的錠劑10的照片。
本發(fā)明還將用一些實施方案來作進(jìn)一步闡明，現(xiàn)列述如下。但是這決不意味著是對于本發(fā)明的一種限制。
實施例1模制硬糖劑型按如下程序制造的一批硬糖錠劑硬糖的預(yù)煮配方配方配制用的各種成分如下
稱量玉米糖漿，放入去皮重的不粘鍋內(nèi)。再加入純水混合，低溫加熱攪拌均勻，制成稀釋的玉米糖漿水。再加入干砂糖，攪拌成稀漿。
烹煮步驟將該種糖、水、玉米糖漿混合物放在煤氣火燃器上，用旺火迅速加熱，同時緩緩攪拌至混合物澄清并沸騰，直至混合物的溫度達(dá)到120℃。然后調(diào)低至中等火焰，繼續(xù)加熱至140℃，此時其色澤加深，繼續(xù)攪拌至色調(diào)分布均勻。當(dāng)其溫度達(dá)到145℃時，就可移開燃器，并拌入香精。隨后，使該材料稍微冷卻，不可再攪動，令其中的氣泡消散。
模制步驟時而可將該混合液稍微加熱，以使其保持液態(tài)。并準(zhǔn)備將該融化的糖果基料注入用翼形螺釘將兩片模具組件扣合固定而形成的金屬模具腔內(nèi)(如圖2A和2B所示)。該鋁質(zhì)構(gòu)成的模具，具有一個注入口和一個通氣口，可利用于倒出剩余的糖果坯料。該充料腔具有所需的錠劑的形狀。，其內(nèi)面已經(jīng)過精細(xì)打磨，可使模制成型的的劑型具有光潔平滑的表面。其注射用具是一種10厘米3的一具截去頂端的塑料注射器。用于從烹煮容器將糖果基料注入模制用具的注入口。在注滿之后，就可使模具冷卻至室溫，約經(jīng)2分鐘即可將模具打開，并將成型的劑型取出，并掃清殘留黏附在充填口和通氣口上的剩余硬糖。
實施例2硬糖劑型本發(fā)明的劑型可按實施例1所述的操作程序進(jìn)行制造。只是其中硬糖預(yù)先烹煮配方則按如下步驟操作
此處的活性成分芐達(dá)明，須在烹煮的材料移開火焰之后，與香味料一起加入。
實施例3硬糖薄荷醇錠劑按照本發(fā)明的一種商品規(guī)格的硬糖薄荷醇錠劑，可采用熱循環(huán)式模制方法以及如下所述的配方進(jìn)行制造硬糖的預(yù)煮配方配方用的有如下各種成分，包括作為活性成分的薄荷醇
注*包括對于加工過程損失的補(bǔ)償量17％。
在批量生產(chǎn)方法中，蔗糖、玉米糖漿和水的配方是在真空條件下進(jìn)行預(yù)先烹煮的。其他一些適用的方法，還可包括半連續(xù)性和連續(xù)性真空烹煮法。糖果加工用的真空蒸煮器，都是由APV烘爐廠(APV Baker)(彼得波羅，聯(lián)合王國)、Kloeckner-Hansel有限公司(弗羅里達(dá)州，科拉爾角)和Hosokawa Ter Braak B.V.(荷蘭，鹿特丹)等地制造的。
在真空釜的糖漿烹煮平底鍋內(nèi)加入糖和水，加熱至約110℃，直至糖晶體完全溶解。隨后，再加入玉米糖漿，混合，繼續(xù)煮至約138℃，并將其倒入下方在真空(620毫米)中的平底鍋內(nèi)。在下方平底鍋內(nèi)，再加入染料、香精和薄荷醇，混合成批量。在烹煮的硬糖果批還是液體狀態(tài)時，就將其轉(zhuǎn)移入加熱的貯槽或收容器206(如待批的美國專利申請材料系列號09/966,497的圖4所示)內(nèi)。煮好的硬糖果批在收容器內(nèi)不再攪拌，保持約120℃。將收容器206加蓋，加壓至約150磅/英寸2，或足以使該液態(tài)的硬糖果材料流入熱循環(huán)模具的壓力條件，并操作如下在如待批的美國專利申請材料系列號09/966,497的圖26A所示的熱循環(huán)模具中制造各種劑型。該種該熱循環(huán)模制法的模具，包含如圖26C所示的一個中心模具組件底座212，一個模具組件上蓋214。兩者相扣合就形成具有一種硬糖形狀的一個模具腔。當(dāng)轉(zhuǎn)軸202轉(zhuǎn)動時，該相對的中心底座組件與上蓋組件就會扣合。再將煮好的液態(tài)硬糖材料注入該扣合的模具腔內(nèi)。
模具組件中的熱循環(huán)條件，維持在約120℃-90℃，當(dāng)其循環(huán)在高溫范圍時，就可將煮好的硬糖材料趁熱注入其中。在熱料注滿模具腔之后，該模具的溫度又循環(huán)至低溫區(qū)范圍(即60-90℃)，其中的材料就可冷卻至足以憑其自身的重量不再流動的固結(jié)狀態(tài)的溫度。一旦凝結(jié)成型(即約須經(jīng)1-60秒鐘)，就可將該模具組件開啟，成型的劑型就會從該熱循環(huán)模具中彈出，并由傳送帶送到一個冷卻盤中，直至完全硬固。
當(dāng)冷卻至室溫狀態(tài)(22℃)時，已經(jīng)成型的硬糖型錠劑就可準(zhǔn)備成批輸送到包裝作業(yè)線。
實施例4表面光澤度比較對于商品供應(yīng)的模制的錠劑，可采用由TriCor Systems有限公司(埃爾金，伊利諾斯州)供應(yīng)的商品名為“TRI-COR 805A/806H型表面分析儀”裝置，通常根據(jù)“TriCor Systems WGLOSS 3.4的805A/806H型表面分析儀參考手冊”所論述的操作程序進(jìn)行表面光澤度測試。其材料已經(jīng)在此引為參考資料，其中修改部分如下。
該儀器配有一臺具有電荷耦合裝置(CCD)的攝影機(jī)檢測器，采用一具平面謾射光源，對片劑樣本與參考標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較，并在60度的入射角度測定其平均光澤度值。在此操作過程，該儀器可產(chǎn)生一種灰度影象，其特征在于，其發(fā)生的一些亮度較大的象素，表明在該指定部位的光澤度較好。
該儀器還配有一套軟件，可采用對于光澤度分組定量測定的方法，即對于明亮度相似的各象素編組，求出其平均值。
“滿度率”或“理想率”設(shè)定(也指“樣本分組率”設(shè)定)，可由用戶指定用于在閾限之上的最明亮象素部分，將其分為一組，并求取該組的平均值。在此采用的“閾限”一詞的定義是，不列入平均光澤度計算的最大光澤度值。從而，在進(jìn)行平均光澤度值的計算方面，要排除樣本的背景或無光澤區(qū)域。在2002-03-18在www.colorcon.com上提供的K.Fegley和C.Vesey的“片劑形狀對于高光澤度薄膜包衣系統(tǒng)的感受能力的影響”中公開披露的方法，在此已經(jīng)引為參考資料，可用于盡量減少因劑型的形狀不同所造成的影響，并可采用有利于各企業(yè)之間進(jìn)行比較的公制制來報道。(選用50％樣本組的設(shè)定，可對片劑表面粗糙度的測定獲得最近似的數(shù)據(jù))。
采用標(biāo)定參考板(190-228；294級標(biāo)準(zhǔn)；無遮蔽，回轉(zhuǎn)度0，深度0)對于儀器進(jìn)行初步標(biāo)定之后，就可采用由McNEIL-PPC有限公司以商品名稱“超強(qiáng)度泰諾凝膠包衣片類”供應(yīng)的各種凝膠包衣片劑創(chuàng)建表面光澤度測定標(biāo)準(zhǔn)。然后測定了這類凝膠包衣片劑的112份樣本的平均光澤讀值，采用的是25毫米滿視野屏蔽(190-280)，并對該儀器設(shè)定如下條件回轉(zhuǎn)度0深度 0.25英寸光澤度閾限95％滿度(％理想)50％折射指數(shù) 1.57對于參考標(biāo)準(zhǔn)品測定的表面光澤度值為269。
然后對于每份模制的錠劑的每個面，分別按照同樣的操作程序進(jìn)行測試。對于這類存放的樣本，將其“自由形成的”面定為“面1”，其相對的面則定為“面2”。選定31×31的象素面積(相當(dāng)于在樣本上的約3.1毫米×3.1毫米的面積，或者是9.61毫米2)，以盡量減少空氣氣泡的分布。選用由紐約Morris Plains的Warner-Lambert公司供應(yīng)的HALLS PLUS錠劑，作為常規(guī)采用的單塑性程序生產(chǎn)的錠劑樣本(樣本A)。選用采用由Glen Rock，NJ的J.B.Williamsgyd公司供應(yīng)的CepacolSole潤喉錠劑，以及由Hershey，PA的Hershey食品有限公司供應(yīng)的快樂牧童硬糖，作為常規(guī)采用的沉積法程序生產(chǎn)的錠劑樣本(分別為樣本B和C)。另外選用按照實施例1的方法所制造的注入式模制錠劑，定為樣本D。所取得的結(jié)果如下
其結(jié)果表明，按照本發(fā)明的這類錠劑，其兩個面之間的表面光澤度差別很小。相反，采用沉積法模制的商品供應(yīng)的錠劑，在其自由形成的面上的表面光澤度，比起其模制面上的表面光澤度，至少要高出約21個光澤度單位。采用單塑沖壓模制法制造的各種錠劑，在其兩個主要面之間的表面光澤度差別，也要比采用沉積法制造的產(chǎn)品的差別小。
實施例5比較產(chǎn)品的重量變化關(guān)于各種商品供應(yīng)的糖果制品個體重量的變化，采用如下方法，抽查了常規(guī)的各種糖果加工方法的代表進(jìn)行檢測。用分析天平檢測每種產(chǎn)品的30份個體的重量，精度達(dá)到0.1毫克。對于每種樣本的30份個體的重量，計算其均值、樣本標(biāo)準(zhǔn)誤差以及相對標(biāo)準(zhǔn)誤差(％RSD)。須注意，據(jù)本領(lǐng)域所知，相對標(biāo)準(zhǔn)誤差是以均數(shù)表示的標(biāo)準(zhǔn)誤差。
實施例6觀察和測量冰糖型硬糖內(nèi)的應(yīng)力對于冰糖型硬糖(hard candy glass)樣本進(jìn)行眼觀檢查，并在平面偏振光下照相，對冰糖內(nèi)的相對應(yīng)力進(jìn)行定量測定。樣本A是由Morris Plains，NJ的Warner-Lambert公司商品提供的HALLS PLUS錠劑；樣本B是按照實施例1的方法所制造的注入式模制錠劑；樣本C是由Bonita Springs，F(xiàn)L的Prestige Brands國際有限公司商品供應(yīng)的Chloraseptic錠劑。樣本A和C都是UniplastTM沖壓式模制的冰糖型硬糖。通常，在應(yīng)力測驗儀下觀察到，在注入式模制和沉積法的硬糖中都沒有內(nèi)部應(yīng)力，而在沖壓式或滾筒式模制的硬糖則殘留有應(yīng)力。采用的應(yīng)力測驗儀如下1)攝影機(jī)-標(biāo)量袖珍數(shù)字式顯微鏡DG-1，配備具有C-框架適配器的1X透鏡組。
2)應(yīng)力測驗儀-供生產(chǎn)過程使用的應(yīng)力測驗儀—配備有瓦熒光燈的袖珍式燈箱(Apollo-LB101型，Ronkonkoma，NY11779).
—兩枚5”×3”偏振濾光片，由3M公司供應(yīng)，例如HN32-中性線性偏光鏡或其他適用于應(yīng)力分析的鏡片。
據(jù)圖3A和3B的描述，第一枚濾片300用玻璃紙膠帶固定在燈箱302的中部，第二枚濾片304用手把持，保持位置與第一枚濾片平行，并將其轉(zhuǎn)動以調(diào)節(jié)光的傳播過程，如圖3B所示。
或采用獲自Strainoptic Technologies有限公司(108 W.Montgomery林蔭大道，北威爾士，賓夕法尼亞州19454)或Sharples Stress Engineers有限公司(OliMill工業(yè)區(qū)29單元，學(xué)院巷，PR5 6SY，蘭開夏郡，聯(lián)合王國)的傷痕檢查器。
采用數(shù)字式攝影機(jī)拍攝樣本的照片。將照片在對于樣本影象的最大光傳播角和最小光傳播角(最大消光作用)兩種條件下，通過第二濾片。
圖4A和4B描述的是，對于一種沖壓模制的硬糖(樣本A)和一種注射模制的或沉積法的硬糖(樣本B)，在按照最大光傳播過程和最小光傳播過程通過一對偏振濾光片時觀察的標(biāo)準(zhǔn)照片影象。
隨后，采用影象分析軟件(Sigma Scan Pro 5，由SPSS有限公司供應(yīng))對于在透明硬糖中觀察到的傷痕進(jìn)行定量鑒定。對于彩色影象上的相當(dāng)區(qū)域(沒有氣泡瘢疵和裂紋)換算成灰度，并以從0(黑色)到255(白色)數(shù)值范圍的象素量制成立柱圖來顯示。為了提高分辨率，可調(diào)節(jié)樣本的照明和數(shù)字影象的暴光條件，使傳播過程與消光過程的分離峰值達(dá)最大程度。
如圖5和6所示，顯示灰度的象素形成峰形分布的轉(zhuǎn)換影象。而且，一份指定的樣本，當(dāng)偏振濾光片在最大光傳播過程(0°)對最大光消光過程(約90°)時，其最大峰值各不相同。在滴滾法或沖壓法模制的各種硬糖樣本方面，例如在圖5中描述的Chloraceptic錠劑(樣本C)，當(dāng)偏振過程達(dá)到最大消光點時顯得明亮，并且，其灰度峰值也可提高。相反，在注射模制法和沉淀法制造的硬糖樣本方面，當(dāng)偏振光達(dá)到消光水平時，其影象就變暗，灰度的峰值也減小。
雖然本發(fā)明參照一些明確的實施例進(jìn)行了論述，對于本領(lǐng)域的老資格技術(shù)人員來說，只要嚴(yán)格遵守本發(fā)明的專業(yè)范圍，顯然都能夠進(jìn)行各種變動和修改。
權(quán)利要求
1.一種劑型，所述劑型含有至少一種活性成分和一種糖果成分，其特征在于，所述劑型重量的相對標(biāo)準(zhǔn)誤差小于1％，且所述劑型有至少一個面。
2.一種劑型，所述劑型含有至少一種活性成分和一種糖果成分，其特征在于，所述劑型有至少一個面，沒有自由形成的表面，且其在最大消光角的平均偏振光傳播不大于所述劑型在最大傳播角的平均偏振光傳播。
3.如權(quán)利要求2所述的劑型，其中，所述劑型重量的相對標(biāo)準(zhǔn)誤差小于1％。
4.如權(quán)利要求1或3所述的劑型，其中，所述劑型重量的相對標(biāo)準(zhǔn)誤差小于0.5％。
5.如權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中，所述糖果成分包含至少一種選自脂肪、無定形冰糖和軟糖的成分。
6.如權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中，所述糖果組分中不含明膠基組分。
7.如權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中，所述糖果組分中不含凝膠基組分。
8.如權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中，所述糖果組分中含有一種無定形的冰糖成分，且所述劑型沒有自由形成的表面。
9.如權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中，所述劑型所有面都具有約200-300個光澤單位的表面光澤。
10.如權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中，所述劑型具有一個或多個面，其兩個面之間的表面光澤度之差不會超過約20個光澤單位。
11.如權(quán)利要求10所述的劑型，其中，任意兩個面之間的表面光澤度之差不會超過約15個光澤單位。
12.如權(quán)利要求10所述的劑型，其中，任意兩個面之間的表面光澤度之差不會超約10個光澤單位。
13.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述劑型在最大消光角的平均偏振光傳播不大于所述劑型在最大傳播角的平均偏振光傳播。
14.如權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中，所述劑型在最大消光角具有約0-40個灰度單位的平均偏振光傳播。
15.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述糖果組分中含有一種無定形冰糖成分，且所述劑型沒有自由形成的表面。
16.如權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中，所述活性成分是藥物活性成分。
17.如權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中，所述劑型包含含有活性成分的顆粒。
18.如權(quán)利要求17所述的劑型，其中，所述顆粒的平均粒度約為50-2000微米。
19.如權(quán)利要求17所述的劑型，其中，至少一部分顆粒是包衣顆粒。
20.如權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中，所述劑型是一種完整的單體。
21.如權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中，所述劑型在其表面不含任何接縫。
22.如權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中，所述糖果組分含有一種無定形的冰糖成分。
23.如權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中，所述劑型基本上不含直徑為0.5-5.0微米的孔。
全文摘要
由一種活性成分和一種糖果成分組成的一種劑型。在一項實施方案中，所述劑型重量的相對標(biāo)準(zhǔn)誤差小于1％，且所述劑型有至少一個面。在另一項實施方案中，所述劑型由一種活性成分和一種糖果成分組成，其特征在于，所述劑型有至少一個面，而沒有一個自由形態(tài)的表面，且其在最大消光角的平均偏振光傳播不大于所述劑型在最大傳播角的平均偏振光傳播。所述活性成分可以是藥物活性成分。
文檔編號A61K9/14GK1596101SQ02823650
公開日2005年3月16日 申請日期2002年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月28日
發(fā)明者F·J·布尼克, T·P·吉爾莫, G·B·樂貝拉, G·P·麥克納利, M·托馬斯, H·S·索登, D·-Y·李 申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司