專利名稱：治療化療所致胃腸道反應(yīng)的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，更具體地說是涉及治療化療所致胃腸道反應(yīng)的藥物制劑。
背景技術(shù)：
化療在惡性腫瘤治療中起到越來越重要的作用，尤其在兒童病人的治療中，化療已能根治一部分病人，但是化療常引起胃腸道反應(yīng)，病人常伴有惡心嘔吐的癥狀。托烷司瓊(歐必亭)是一種新的5羥色胺(5-HT)受體拮抗劑，可抑制腫瘤患者化療后引起的惡心嘔吐。另外，托烷司瓊的衍生物甲磺酸托烷司瓊、鹽酸托烷司瓊對于這種癥狀的改善同樣具有較好的治療效果。
目前，上述化合物在使用時，主要采用片劑和針劑兩種形式，在使用上主要存在如下的不足(1)使用不方便，尤其針劑的使用給很多患者帶來不便。對于很多病人，尤其是兒童病人來說，甚至對治療產(chǎn)生恐懼、抗拒，大大影響了治療的效果。
(2)用藥后，臨床上有較多的不良反應(yīng)，主要是疲倦、頭暈、頭痛、便秘、大便干燥、腹痛、過敏等。雖然這些不良反應(yīng)比起化療的副作用要輕，但對病人積極治療起到很大的抑制作用。
(3)用藥的滯后性往往是等病人出現(xiàn)了嘔吐才用藥，即時止嘔效果差。
另外，上述化合物的使用的劑量一般是5～6毫克/天。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服托烷司瓊及其衍生物現(xiàn)有的給藥劑型在使用和治療上的不足，提供了一種使用方便、使用劑量較小、使用后不良反應(yīng)減少的治療化療所致胃腸道反應(yīng)的藥物制劑。
許多藥物的鼻腔給藥生物利用度高于口服給藥。托烷司瓊及其衍生物是脂溶性分子，脂溶性大的藥物易于被鼻腔吸收。
鼻腔給藥具有如下特點1、無胃腸道降解作用；2、無肝臟首過效應(yīng)；3、藥物吸收迅速，給藥后起效時間快；4、大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進(jìn)劑或其它方法的應(yīng)用來提高；5、小分子藥物尤其適用于鼻腔給藥；6、藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到全身治療的目的；7、適用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物；8、患者順應(yīng)性好。
化療藥物誘發(fā)嘔吐的機(jī)理為藥物導(dǎo)致嗜咯細(xì)胞釋放大量5-HT，作用于迷走神經(jīng)的5-HT3受體，神經(jīng)沖動傳入嘔吐中樞和化學(xué)感受區(qū)造成嘔吐反射，歐必亭與5-HT主環(huán)結(jié)構(gòu)相同，能選擇性地阻斷外周神經(jīng)元突觸前5-HT3受體興奮，并可能直接作用于調(diào)節(jié)最后區(qū)的迷走神經(jīng)活動的5-HT3受體。
本發(fā)明結(jié)合托烷司瓊及其衍生物的特點和它們抑制化療藥物誘發(fā)嘔吐的機(jī)理以及鼻腔給藥的特點，提出了將托烷司瓊或甲磺酸托烷司瓊或鹽酸托烷司瓊制備成多種鼻腔給藥劑型的技術(shù)方案。
上述的鼻腔給藥劑型可以是滴鼻劑或噴霧劑或粉末劑。
本發(fā)明的滴鼻劑、噴霧劑、粉末劑的制備方法可參照一般藥物的制劑工藝制備，并符合2000年版《中國藥典》的規(guī)定。托烷司瓊或甲磺酸托烷司瓊或鹽酸托烷司瓊添加適宜的溶劑、抗氧劑、表面活性劑、或其他附加劑可制成滴鼻劑和噴霧劑；托烷司瓊或甲磺酸托烷司瓊或鹽酸托烷司瓊添加適宜的分散劑可制成粉末劑，必要時還可添加芳香劑、防腐劑等。
與現(xiàn)有的給藥劑型相比，本發(fā)明的優(yōu)點是(1)攜帶方便，使用方便；(2)使用劑量減少，每天用量只需要原劑型用量的1/2～2/3即可達(dá)到同樣的治療效果；(3)部分不良反應(yīng)，如便秘、大便干燥、腹痛明顯減少；其它的不良反應(yīng)也比原有劑型有一定程度的減少；(4)對兒童、吞咽困難的患者更帶來積極的治療效果；(5)給藥途徑方便，止嘔快速，副作用小，血藥濃度在15分鐘左右達(dá)到最高，即比一般劑型可提前2小時。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但不以任何形式限制本發(fā)明。
實施例1將托烷司瓊、鹽酸托烷司瓊、甲磺酸托烷司瓊分別制備成滴鼻劑、噴霧劑、粉末劑，使每毫升液體中含有約2毫克藥物或每克固體粉末中含有約100毫克藥物。
配制方法(在避菌環(huán)境下配制)滴鼻劑和噴霧劑往98毫升乙醇中加入托烷司瓊(甲磺酸托烷司瓊或鹽酸托烷司瓊)200毫克，加入2毫升吐溫-80，用10％NaOH調(diào)pH為6.3～7。
粉末劑取100毫克托烷司瓊(甲磺酸托烷司瓊或鹽酸托烷司瓊)，加透明質(zhì)酸鈉800毫克，殼聚糖100毫克，混合均勻，過300目篩。
使用方法直接噴入鼻腔用量每天2～3次，惡心嘔吐癥狀消失停用實施例2本發(fā)明的滴鼻劑、噴霧劑、粉末劑與原有的片劑、針劑在治療化療所致胃腸道反應(yīng)的效果相當(dāng)，本實施例提供上述劑型在治療時引起的不良反應(yīng)的程度的比較，結(jié)果見表1。
其中，①代表滴鼻劑；②代表噴霧劑；③代表粉末劑；④代表片劑；⑤代表針劑。
表1本發(fā)明的制劑與現(xiàn)有的劑型在用藥后不良反應(yīng)程度的比較藥物 不良反應(yīng)(例)便秘、大便干燥 腹痛 口干 過敏治療1 天/5天 治療1天/5天 治療1天/5天 治療1天/5天托烷司瓊①18/1913/147/10 8/10托烷司瓊②15/2012/105/52/1托烷司瓊③20/2221/2113/15 11/10托烷司瓊④25/2726/3233/33 28/32托烷司瓊⑤32/3530/3838/38 29/34甲磺酸托烷司瓊① 17/1913/169/10 9/10甲磺酸托烷司瓊② 12/186/10 8/90/0甲磺酸托烷司瓊③ 25/2218/1922/22 23/25甲磺酸托烷司瓊④ 33/3231/3231/32 31/33甲磺酸托烷司瓊⑤ 32/3734/3838/38 30/36鹽酸托烷司瓊①12/1415/168/11 9/10鹽酸托烷司瓊②4/7 12/1210/11 3/4鹽酸托烷司瓊③19/2118/2620/25 21/23鹽酸托烷司瓊④30/3935/3237/31 28/28鹽酸托烷司瓊⑤30/3328/2834/35 29/30注總例為40例
權(quán)利要求
1.一種治療化療所致胃腸道反應(yīng)的藥物制劑，主要含有托烷司瓊或托烷司瓊衍生物，其特征在于該制劑是鼻腔給藥劑型。
2.如權(quán)利要求1所述的治療化療所致胃腸道反應(yīng)的藥物制劑，其特征在于所述的衍生物為甲磺酸托烷司瓊或鹽酸托烷司瓊。
3.如權(quán)利要求1或2所述的治療化療所致胃腸道反應(yīng)的藥物制劑，其特征在于所述的鼻腔給藥劑型可以是滴鼻劑或噴霧劑或粉末劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療化療所致胃腸道反應(yīng)的藥物制劑，主要含有托烷司瓊或甲磺酸托烷司瓊或鹽酸托烷司瓊，制劑是鼻腔給藥劑型；鼻腔給藥劑型可以是滴鼻劑或噴霧劑或粉末劑；本發(fā)明使用方便、使用劑量較小、使用后不良反應(yīng)減少。
文檔編號A61P39/00GK1436529SQ03101798
公開日2003年8月20日 申請日期2003年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月7日
發(fā)明者胡紹鈴, 梁東 申請人:廣州中大新元生命科技有限公司