專利名稱：高劑量伊班膦酸制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于口服應(yīng)用的包含高劑量的二膦酸類物質(zhì)或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物和制備該類組合物的方法。
氨基烷基-1，1-二膦酸衍生物(在下文中用術(shù)語“二膦酸類物質(zhì)”來稱呼)是骨疾病和一些鈣代謝紊亂如高血鈣、骨質(zhì)疏松癥、腫瘤骨質(zhì)溶解、佩吉特病等的治療中的重要藥物。
在例如EP-A-170,228、EP-A-197,478、EP-A-22,751；EP-A-252,504、EP-A-252,505、EP-A-258,618、EP-A-350,002、EP-A-273,190、WO-A-90/00798中對作為藥物的二膦酸類物質(zhì)進(jìn)行了描述，所說的各文獻(xiàn)在這里引入作為參考。
目前銷售的二膦酸類的藥物形式是口服制劑(片劑或膠囊)或用于靜脈注射或輸注的溶液。當(dāng)以治療劑量被給藥時，它們的全身耐受性良好。但是，二膦酸類物質(zhì)對皮膚和粘膜有刺激性并且當(dāng)被連續(xù)口服給藥時可能會導(dǎo)致消化道副作用，例如食管不良事件或胃腸紊亂。由于這種原因并且由于其口服的生物利用度低，迄今為止，口服給藥途徑必須按照對于患者而言很不方便的使用建議來使用。
如所描述的那樣，二膦酸類物質(zhì)由于在骨質(zhì)疏松的控制中可以提供很強的效力而得到了認(rèn)可。但是，由于存在涉及口服生物利用度低和可能有胃腸副作用的給藥限制，這對于可以提供改善的方便性和靈活性從而可以提供更高水平的順從性和優(yōu)良的患者管理/滿意度的方案而言顯然是一個機會。
此外，在伊班膦酸(鹽)的臨床開發(fā)過程中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在不給藥間隔超出每日給藥的情況下伊班膦酸(鹽)表現(xiàn)出可以降低骨折的功效。十分出乎意料的是通過使用單或多片給藥方案的每周或每月的二膦酸(鹽)口服給藥可以獲得降低骨折的益處。
為此，必需制備一種包含高劑量，即高至250mg，優(yōu)選包含150mg或100mg二膦酸衍生物，尤其是伊班膦酸或其生理學(xué)上安全的鹽的新組合物，其一方面具有增加的活性物質(zhì)與賦形劑的比例，另一方面其滿足了穩(wěn)定性的需求。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過在制粒步驟中就將崩解劑與活性物質(zhì)和一部分填充材料一起加入可以大大增加該類高劑量制劑的穩(wěn)定性。該類組合物易于溶解并且就溫度和濕度而言在存儲中的穩(wěn)定性增加。
本發(fā)明的藥物組合物包含高至250mg，優(yōu)選高至200mg，尤其是包含150mg或100mg作為活性物質(zhì)的二膦酸(鹽)，尤其是伊班膦酸或其生理學(xué)上安全的鹽。
下面的二膦酸類物質(zhì)是可以以游離酸或生理學(xué)上安全的鹽或水合物、特別是鈉鹽的形式用于本發(fā)明藥物組合物中的活性物質(zhì)(4-氨基-1-羥基亞丁基)二-膦酸(阿侖膦酸)，(二氯亞甲基)二-膦酸(氯膦酸)，[1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-亞丙基]二-膦酸(EB-1053)，(1-羥基亞乙基)二-膦酸(依替膦酸)，[1-羥基-3-(甲基戊基氨基)亞丙基]二-膦酸(伊班膦酸)，[環(huán)庚基氨基]-亞甲基]二-膦酸(英卡膦酸)，(6-氨基-1-羥基亞己基)二-膦酸(奈立膦酸)，[3-(二甲基氨基)-1-羥基亞丙基]二-膦酸(奧帕膦酸)，(3-氨基-1-羥基亞丙基)二-膦酸(帕米膦酸)，[1-羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基]二-膦酸(利塞膦酸)，[[(4-氯苯基)硫基]-亞甲基]二-膦酸(替魯膦酸)，[1-羥基-2-咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基亞乙基]二-膦酸(YH 529)，[1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基]二-膦酸(唑來膦酸)；尤其是[1-羥基-3-(甲基戊基氨基)亞丙基]二-膦酸(伊班膦酸)。
所說的物質(zhì)及其制備方法是已知的并且在例如下面的參考文獻(xiàn)中進(jìn)行了描述
US 4,705,651(阿侖膦酸)、US 4,927,814(伊班膦酸)、US 3,468,935、3,400,147、3,475,486(依替膦酸)、O.T.Quimby等人，J.Org.Chem.32，4111(1967)(氯膦酸)和US 4,505,321(利塞膦酸)和US 4,134,969和3,962,432(帕米膦酸)、US 5,130,304(EB-1053)、US 4,970,335(英卡膦酸)、比利時專利885139(奈立膦酸)、US 4,054,598(奧帕膦酸)、US 4,746,654、4,876,248和4,980,171(替魯膦酸)、US 4,990,503(YH 529)和US 4,939,130(唑來膦酸)。
優(yōu)選包含相當(dāng)于150mg二膦酸類物質(zhì)或其生理學(xué)上安全的鹽的組合物和包含相當(dāng)于100mg二膦酸類物質(zhì)或其生理學(xué)上安全的鹽作為活性物質(zhì)的組合物。伊班膦酸或其生理學(xué)上安全的鹽是特別優(yōu)選的活性物質(zhì)，特別是伊班膦酸-Na單水合物。
該組合物還包含助劑如粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮(例如Povidone)或羥丙基甲基纖維素(例如Pharmacoat)、填充劑例如水合物或無水物形式的乳糖、微晶或纖維形式的纖維素(例如Avicel)或淀粉、崩解劑例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(例如CrospovidoneUSPNF)或交聯(lián)羧甲基纖維素(carmelose)、潤滑劑例如硬脂酸或硬脂酸鎂，和流動調(diào)節(jié)劑例如膠態(tài)二氧化硅。
該組合物的優(yōu)選形式是片劑，優(yōu)選被膜包衣混合物和增塑劑所包衣的片劑。該類膜包衣混合物和增塑劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。
根據(jù)本發(fā)明，片芯由如下物質(zhì)組成30.0至36.0，優(yōu)選33.3％的活性物質(zhì)；4.0至6.0，優(yōu)選4.8至5.2％重量的粘合劑；39.6至59.4，優(yōu)選47.0至52.0％重量的填充劑；4.5至5.5，優(yōu)選4.8至5.2％重量的崩解劑；1.8至2.2，優(yōu)選1.9至2.1％重量的潤滑劑；和0.9至1.1，優(yōu)選0.95至1.05％重量的流動調(diào)節(jié)劑。
優(yōu)選的活性物質(zhì)是伊班膦酸或其生理學(xué)上安全的鹽；優(yōu)選的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮；優(yōu)選的填充劑是水合物或無水物形式的乳糖、或微晶或纖維形式的纖維素；優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選的是其中早在制粒中就與活性物質(zhì)和一部分填充劑物質(zhì)一起加入了崩解劑的組合物。
此外，本發(fā)明還涉及一種制備用于口服的包含高劑量二膦酸類物質(zhì)，尤其是伊班膦酸或其生理學(xué)上安全的鹽的藥物組合物的方法。根據(jù)本發(fā)明，該藥物組合物是通過如下方法制備的-在存在助劑如上述的粘合劑和一部分填充劑的情況下進(jìn)行二膦酸鹽或其可藥用鹽的濕法制粒，其特征在于向該制?；旌衔镏屑尤氡澜鈩?；-以本身公知的方式將該顆粒混合物進(jìn)行流化；-隨后，將濕顆粒進(jìn)行干燥并用具有適宜網(wǎng)眼寬度的篩對該進(jìn)行了干燥的顆粒進(jìn)行篩分；-加入剩余的助劑如上述的填充劑、潤滑劑和流動調(diào)節(jié)劑并對該混合物進(jìn)行混合，然后通過本身已知的方式加工成藥物組合物。
在本發(fā)明的優(yōu)選形式中，通過向粉末混合物上噴灑粘合劑水溶液來將干粉末形式的活性物質(zhì)、一部分填充劑和崩解劑制粒。該過程優(yōu)選地是在60至80℃的溫度下進(jìn)行的，優(yōu)選是在約70℃的溫度下進(jìn)行的。
然后優(yōu)選地將噴霧制粒的物質(zhì)在60至80℃，優(yōu)選約70℃的溫度下進(jìn)行干燥，隨后用細(xì)篩對其進(jìn)行篩分；將干燥的顆粒與之前已經(jīng)用細(xì)篩進(jìn)行了篩分的剩余量的填充劑、潤滑劑和流動調(diào)節(jié)劑進(jìn)行混合。然后，將最終的混合物壓成片芯，用凈化水和膜包衣混合物的包衣混懸液對其進(jìn)行包衣。
本發(fā)明的方法是如下所述的那樣來進(jìn)行的a)將粘合劑，優(yōu)選Povidone K25溶解于凈化水中；b)將二膦酸(鹽)，優(yōu)選伊班膦酸的單鈉鹽(1H2O)、一部分填充劑，優(yōu)選乳糖單水合物和高至總量60％重量的微晶纖維素、以及崩解劑加料到干燥器，優(yōu)選流化床干燥器上；c)用步驟a)的制粒液體在60至80℃，優(yōu)選約70℃的溫度下將步驟b)的原材料噴霧制粒，e)在60至80℃，優(yōu)選約70℃下(入口空氣溫度的設(shè)定值)將步驟c)的進(jìn)行了噴霧制粒的物質(zhì)進(jìn)行干燥，然后，用細(xì)篩對該干燥的中間體進(jìn)行篩分；
f)將步驟e)的顆粒與之前用細(xì)篩(例如1mm)進(jìn)行了篩分的剩余量的填充劑，例如微晶纖維素、潤滑劑，優(yōu)選硬脂酸和流動調(diào)節(jié)劑，例如無水膠態(tài)二氧化硅進(jìn)行混合；g)將步驟f)的最終混合物壓成片芯；用凈化水和包含例如羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦和滑石粉的膜包衣混合物(該混合物可以從市場上買到，例如Opadry00A28646)和Macrogol 6000的包衣混懸液對該片劑進(jìn)行包衣。
所說的這些助劑都是已知的并且可以通過商業(yè)途徑獲得。
現(xiàn)在將參考實施例來對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明并不受這些實施例的限制。
實施例1如下所述制備一種包含150mg活性物質(zhì)的膜包衣片1. 將Povidone K25溶解于凈化水中。
2.將伊班膦酸的單鈉鹽(1H2O)、乳糖單水合物、交聯(lián)聚維酮和微晶纖維素加料到流化床干燥器上。在混合前，交聯(lián)聚維酮和微晶纖維素已經(jīng)用細(xì)篩(例如1mm)進(jìn)行了篩分。
3.用步驟1的制粒液體將步驟2的原材料在70℃(入口空氣溫度的設(shè)定值)下噴霧制粒。
4.將步驟3的進(jìn)行了噴霧制粒的材料在70℃下(入口空氣溫度的設(shè)定值)進(jìn)行最后的干燥。
5.用細(xì)篩(例如2mm孔眼)將進(jìn)行了干燥的中間體顆粒進(jìn)行篩分和6.在需要時，重復(fù)1-5的步驟以獲得所需的最終批量。
7.在容器混合器中將步驟6的顆粒與微晶纖維素、硬脂酸和無水膠態(tài)二氧化硅進(jìn)行混合。在混合前，將微晶纖維素、硬脂酸和無水膠態(tài)二氧化硅用細(xì)篩(例如1mm)進(jìn)行篩分。
8.用旋轉(zhuǎn)壓片機將步驟7的最終混合物壓成片芯。
9.用凈化水、包含羥丙基甲基纖維素(60.5％)、二氧化鈦(29％)和滑石粉(10.5％)的膜包衣混合物(該混合物可以從市場上買到，例如Opadry00A28646)和Macrogol 6000制備包衣混懸液。
10.用包衣設(shè)備將步驟9的包衣混懸液噴灑到片芯上。
該片劑的組成如下片芯伊班膦酸 150.0mg-為伊班膦酸的單鈉鹽(1H2O)的形式 168.75mgPovidone K25 22.5mg乳糖，單水合物 162.75mg微晶纖維素 60.0mg交聯(lián)聚維酮 22.5mg硬脂酸95 9.0mg無水膠態(tài)二氧化硅 4.5mg膜包衣膜包衣混合物*12.75mgMacrogol 6000 2.25mg*這種膜包衣混合物包含羥丙基甲基纖維素(60.5％)、二氧化鈦(29％)和滑石粉(10.5％)；該混合物可以從市場上買到(例如Opadry00A28646)片芯重450mg，總片重為465mg，每片活性物質(zhì)的量相當(dāng)于150mg游離的伊班膦酸。
實施例1a110000片的批量1.向適宜的容器中加入14.850kg軟化水并在恒定攪拌的情況下向其中加入2.475kg Povidone K25。添加時間為大約15分鐘。
2.將18.563kg伊班膦酸的單鈉鹽、17.903kg乳糖單水合物100、4.125kgAvicel PH-102和2.475kg Crospovidone CL加料到流化床干燥器上。
3.將這些組分進(jìn)行混合并用上面所制備的Povidone K25水溶液在70℃下進(jìn)行噴霧制粒，所說的水溶液是用2.5巴的壓力以300g/分鐘的速度加入的。
4.然后，將顆粒在流化床干燥器上在70℃下進(jìn)行干燥；5.隨后進(jìn)行篩分(2.0mm網(wǎng)眼)，從而得到44.540kg干顆粒狀物質(zhì)。
6.將2.426kg AVICEL PH-102、0.970kg硬脂酸和0.4850kg硅酸AEROSIL 200進(jìn)行篩分并將其加入到干顆粒狀物質(zhì)(44.650kg)中，將這些組分進(jìn)行混合；7.將最終的混合物壓成片劑，得到103244個片芯。
8.通過將0.290kg PEG 6000(MACROGOL 6000)溶解于7.743kg軟化水中并隨后將1.645kg OPADRY 00A28646分散到該溶液中來制備包衣混懸液。
9.在標(biāo)準(zhǔn)條件下用包衣混懸液對片芯進(jìn)行包衣。
這些片劑具有實施例1中給出的組成和重量。
實施例2如實施例1所述制備包含100mg活性物質(zhì)的膜包衣片片芯伊班膦酸 100.0mg-為伊班膦酸單鈉鹽(1H2O)的形式 112.50mg聚維酮K2515.0mg乳糖，單水合物 108.50mg微晶纖維素 40.0mg交聯(lián)聚維酮 15.0mg硬脂酸95 6.0mg無水膠態(tài)二氧化硅 3.0mg膜包衣膜包衣混合物*10.20mgMacrogol 60001.80mg*組成如實施例1所述片芯重300mg，總片重為312mg，每片活性物質(zhì)的含量相當(dāng)于100mg游離伊班膦酸。
權(quán)利要求
1.用于口服應(yīng)用的包含高至250mg二膦酸類物質(zhì)或其生理學(xué)上安全的鹽作為活性成分的藥物組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中的片芯由以下物質(zhì)組成30.0至36.0％的活性物質(zhì)3.0至6.0％重量的粘合劑；39.6至59.4％重量的填充劑；4.5至5.5％重量的崩解劑；1.8至2.2％重量的潤滑劑；和0.9至1.1％重量的流動調(diào)節(jié)劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中的片芯由以下物質(zhì)組成33.3％的活性物質(zhì)；4.8至5.2％重量的粘合劑；47.0至52.0％重量的填充劑；4.8至5.2％重量的崩解劑；1.9至2.1％重量的潤滑劑；和0.95至1.05％重量的流動調(diào)節(jié)劑。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的藥物組合物，其包含相當(dāng)于150mg的二膦酸類物質(zhì)或其生理學(xué)上安全的鹽作為活性成分。
5.如權(quán)利要求1、2或3所述的藥物組合物，其包含相當(dāng)于100mg的二膦酸類物質(zhì)或其生理學(xué)上安全的鹽的作為活性成分。
6.如權(quán)利要求1、2、3、4或5中任意一項所述的藥物組合物，其中所說的活性物質(zhì)是伊班膦酸或其生理學(xué)上安全的鹽。
7.一種藥物組合物，其包含伊班膦酸 100.0mg-為伊班膦酸的單鈉鹽(1H2O)的形式 112.50mgPovidone K25 15.0mg乳糖，單水合物 108.50mg微晶纖維素 40.0mg交聯(lián)聚維酮 15.0mg硬脂酸95 6.0mg無水膠態(tài)二氧化硅 3.0mg膜包衣膜包衣混合物 10.20mgMacrogol 60001.80mg
8.一種藥物組合物，其包含伊班膦酸 150.0mg-為伊班膦酸的單鈉鹽(1H2O)的形式 168.75mg聚維酮(K25)22.5mg乳糖，單水合物 162.75mg微晶纖維素 60.0mg交聯(lián)聚維酮 22.5mg硬脂酸95 9.0mg無水膠態(tài)二氧化硅 4.5mg膜包衣膜包衣混合物 12.75mgMacrogol 6000 2.25mg
9.一種如權(quán)利要求1、2、3、4或5中任意一項所述的藥物組合物，其中所用的氨基烷基-1，1-二膦酸衍生物是游離酸或其藥學(xué)上可相容的鹽或水合物形式、特別是鈉鹽形式的阿侖膦酸、氯膦酸、EB-1053、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、奈立膦酸、奧帕膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替魯膦酸、YH 529或唑來膦酸。
10.如權(quán)利要求1至9所述的藥物組合物，其中崩解劑在制粒中與活性物質(zhì)和一部分填充材料一起被加入。
11.一種制備如權(quán)利要求1至10中任意一項所述的組合物的方法，所說的方法包括a)在約70℃下用粘合劑在凈化水中的溶液將二膦酸(鹽)、一部分填充劑和崩解劑進(jìn)行噴霧制粒；b)在約70℃的溫度下將噴霧制粒的物質(zhì)進(jìn)行干燥，隨后用細(xì)篩對該干燥的中間體進(jìn)行篩分；c)將該顆粒與之前用細(xì)篩進(jìn)行了篩分的剩余量的填充劑、潤滑劑和流動調(diào)節(jié)劑進(jìn)行混合；d)將該最終混合物壓成片芯；用凈化水和膜包衣混合物的包衣混懸液對該片劑進(jìn)行包衣。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，所說的方法包括a)將粘合劑溶解于凈化水中；b)將二膦酸(鹽)、一部分填充劑和崩解劑加料到干燥器上；c)在約70℃下用步驟a)的制粒液體將步驟b)的原材料噴霧制粒；e)在約70℃下將步驟c)的進(jìn)行了噴霧制粒的物質(zhì)進(jìn)行干燥，然后，用細(xì)篩對該進(jìn)行了干燥的中間體進(jìn)行篩分；f)將步驟e)的顆粒與之前用細(xì)篩進(jìn)行了篩分的剩余量的填充劑、潤滑劑、和流動調(diào)節(jié)劑在混合器中進(jìn)行混合；g)將步驟f)的最終混合物壓成片芯；用凈化水和膜包衣混合物的包衣混懸液對該片劑進(jìn)行包衣。
13.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其特征在于所說的二膦酸鹽是伊班膦酸的單鈉鹽(1H2O)。
14.如權(quán)利要求11至13中任意一項所述的方法，其特征在于所說的崩解劑是交聯(lián)聚維酮。
15.可以通過如權(quán)利要求11至14中任意一項所述的方法獲得的藥物組合物。
16.如上文所描述的，特別是在實施例1和2中所描述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種二膦酸類物質(zhì)的高劑量口服制劑和一種用于制備該類制劑的方法。
文檔編號A61K31/675GK1649598SQ03809840
公開日2005年8月3日 申請日期2003年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月20日
發(fā)明者H-G·克斯特爾, B·邁耶爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司