專利名稱：一種含糖皮質(zhì)激素藥物的復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有糖皮質(zhì)激素藥物的復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids)主要有抗炎、抑制免疫等作用，臨床應(yīng)用廣泛，如應(yīng)用于治療腎病綜合癥等。但長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物，能引起諸多的不良反應(yīng)，如醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥，表現(xiàn)為肌無力，滿月臉、水牛背、血糖和血脂升高等，由于糖皮質(zhì)激素能降低機(jī)體防御能力，且無抗菌作用，故可誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散，如病毒、霉菌、結(jié)核桿菌等，同時(shí)長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素還能導(dǎo)致體內(nèi)蛋白質(zhì)分解加快，出現(xiàn)負(fù)氮平衡，成骨生成減少，引起骨質(zhì)疏松癥。
知母是常用補(bǔ)益藥物，知母是百合科植物知母(Anemarrhenaasphodeloides Bunge)的干燥根莖，性塞味苦、歸肺、胃、腎經(jīng)，具滋陽降火潤燥滑腸之功效，主治肺熱咳嗽、大便燥結(jié)、小便不利等。
迄今為止，未有糖皮質(zhì)激素與知母聯(lián)合制成復(fù)方制劑，作為糖皮質(zhì)激素適應(yīng)癥藥物的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了提供含糖皮質(zhì)激素藥物的復(fù)方制劑糖皮質(zhì)激素與知母或其提取物制成的復(fù)方制劑，這種復(fù)方制劑可長期使用少有或無糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)，且可采用口服制劑，因而服用方便。
本發(fā)明還有一個(gè)目的就在于提供含糖皮質(zhì)激素藥物的復(fù)方制劑在制備抗炎、抑制免疫藥物即糖皮質(zhì)激素藥物治療適應(yīng)癥的應(yīng)用。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的。
本發(fā)明的含糖皮質(zhì)激素藥物的復(fù)方制劑主要由以下藥物制成糖皮質(zhì)激素采用方便口服的強(qiáng)的松或其它口服糖皮質(zhì)激素，目前優(yōu)先選用強(qiáng)的松，也可以用氫化可的松、地塞米松等。
知母采用知母粉末或者知母提取物，其中提取方法采用本技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)，可采用乙醇水混合物浸泡提取，減壓回收乙醇至采用膏狀，加水溶解，冷藏，棄去沉淀，上層清液減壓濃縮至干，放冷后加少量甲醇或乙醇溶解，加丙酮析出白色沉淀，沉淀用丙酮洗滌，減壓干燥即得。其中乙醇水混合物乙醇的體積百分比為30～80％，優(yōu)選50％；其中知母提取物占知母原藥材的重量比率即知母提取物的提取率約為2～3％。這類溶于乙醇水混合提取溶劑而在丙酮中沉淀的物質(zhì)，以知母總皂苷類為主。
其中口服糖皮質(zhì)激素與知母提取物的重量比優(yōu)選為10∶1～200，依此比例，相對而言較為經(jīng)濟(jì)，制成口服制劑，包括但不限于口服液、膠囊、片劑、包衣片、糖衣片、顆粒劑等。
本發(fā)明的復(fù)方制劑其服用量以糖皮質(zhì)激素藥物的用量來衡量，與單服糖皮質(zhì)激素用量一致。
口服糖皮質(zhì)激素藥物與知母提取物的重量比優(yōu)選10∶2～50。
口服糖皮質(zhì)激素藥物與知母提取物的重量比更優(yōu)選10∶50。
口服制劑的生產(chǎn)方法也可采用本技術(shù)領(lǐng)域的通用方法。
本發(fā)明的含糖皮質(zhì)激素的復(fù)方制劑中還可以加入其他藥物，如心血管藥物β-受體阻斷劑美托洛爾、心得安等，免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、巰唑嘌呤等。
本發(fā)明的含糖皮質(zhì)激素的復(fù)方制劑能夠在不影響糖皮質(zhì)激素在治療其適應(yīng)癥的療效的基礎(chǔ)上，減輕甚至消除長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥、骨質(zhì)疏松等癥，同時(shí)，本發(fā)明的復(fù)方制劑方便服用。經(jīng)過考察，糖皮質(zhì)激素與知母提取物配伍的復(fù)方制劑并未影響兩者的穩(wěn)定性，適合聯(lián)合應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
以下的實(shí)施例僅是對實(shí)施本發(fā)明的可行性所作的實(shí)例上的說明，決非對本發(fā)明的實(shí)施的任何限制。
實(shí)施例1強(qiáng)的松+知母提取物制備成復(fù)方制劑。
知母的提取方法為采用乙醇水混合物(乙醇的體積百分比60～80％)，混合物浸泡3次。以漫過藥材為限，減壓回收乙醇至稠膏狀，合并三次的稠膏，加水?dāng)嚢枞芙?、冷藏，棄去沉淀；上層清液減壓濃縮至干，放冷后加少量甲醇或乙醇溶解，加丙酮析出白色沉淀，沉淀用丙酮洗滌，減壓干燥，即得知母提取物。即這種知母提取物為溶于乙醇水混合提取溶劑而在丙酮中沉淀的物質(zhì)，這類物質(zhì)以知母總皂苷類為主。提取率約2～3％。
稱取上述知母提取物50克，另稱取強(qiáng)的松10克，加輔形劑如糊精、淀粉、糖粉適量，混合均勻，加入95％乙醇作粘合劑，濕潤制粒，45～60℃干燥，加入滑石粉、硫酸鎂，壓片共制成2000片。其中每片含強(qiáng)的松5mg。
實(shí)施例2強(qiáng)的松+知母提取物制成復(fù)方顆粒劑。
知母提取物提取方法同實(shí)施例1，將乙醇水混合物乙醇的體積百粉比該為40～50％。
稱取上述知母提取物200克，另稱取強(qiáng)的松10克，加輔形劑，如糊精、淀粉、糖粉適量，混合均勻，加入80％乙醇濕法制軟材，過20日篩制粒，70℃干燥至含水量4％±，分裝成2000包，制成顆粒劑。
實(shí)施例3強(qiáng)的松+知母提取液制成口服液。
知母提取物提取方法同實(shí)施例1，將乙醇水混合物乙醇的體積百粉比改為30～40％。
稱取上述知母提取物100克，另稱取強(qiáng)的松1000克，加少量蔗糖矯味，并加水至20萬毫升，分裝成每支100ml或10ml，灌封，制備成口服液。
實(shí)施例4知母提取物對糖皮質(zhì)激素模型血漿皮質(zhì)酮及皮質(zhì)醇的影響實(shí)驗(yàn)。
1、實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)分為三組，對照組僅灌注生理鹽水，連續(xù)5天；處理組知母提取物+地塞米松，造型前于晨8時(shí)先抽取兔耳血測定皮質(zhì)酮作為基數(shù)值，然后開始灌喂知母提取物10mg/kg，連續(xù)3天，在第4日晨取兔耳血測定皮質(zhì)酮含量，觀察知母提取物對兔血漿皮質(zhì)酮的影響，然后于當(dāng)日下午5時(shí)許灌注地塞米松50ug/kg，連續(xù)2天，然后在第6天上午8時(shí)取兔耳測血漿皮質(zhì)酮含量，以觀察知母提取物對地塞米松抑制作用的影響。地塞米松組每日灌注生理鹽水，灌注地塞米松同處理組。
2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果(1)知母總皂苷對血漿皮質(zhì)酮的影響及對地塞米松抑制作用的影響灌注單純地塞米松腎上腺皮質(zhì)功能明顯受到抑制，血漿皮質(zhì)酮由10.09±0.53下降為2.62±0.39，抑制率達(dá)到74.03％，而加用知母提取物組血漿皮質(zhì)酮濃度下降幅度較小，腎上腺皮質(zhì)的抑制率為22.04％，提示知母提取物可對抗地塞米松對腦垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的抑制作用，單用知母提取物血漿皮質(zhì)酮沒有明顯變化，見表1表1知母提取物對血漿皮質(zhì)酮的影響及對地塞米松抑制作用的影響基數(shù)值 第4日 第6日 抑制率(％)對照組10.31±0.46 9.86±0.60處理組9.98±0.42 10.23+0.587.78±0.5122.04地塞米松 10.09±0.53 2.62±0.3974.03(2)對血漿皮質(zhì)醇含量的影響家兔造型前基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇濃度為128.09±20.6mol/L，造型后(治療前)為238.7±45.2mol/L.加用知母提取物治療后皮質(zhì)醇仍較高236.9±42.2nmo/L，其中有8例降低，6例升高，平均下降4.8nmo/L，與治療前無顯著差異，提示知母總皂苷不影響皮質(zhì)醇的分解代謝。對照組為236.4±24.8nmo/L，其中6例下降3例升高，與造型后相比亦無顯著差異，見表2表2知母提取物對血漿皮質(zhì)醇含量的影響造型前造型后(治療前) 治療后治療組 128.09±20.6 238.7±45.2 236.9±42.2對照組 236.4±24.8實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，知母提取物基本不影響血漿皮質(zhì)酮的濃度，對血漿皮質(zhì)醇的濃度沒有影響，并未導(dǎo)致腎上腺機(jī)能減退，或?qū)е履I上腺萎縮。提示知母提取物只減輕了糖皮質(zhì)激素所引起的副作用。
實(shí)施例5實(shí)施例1治療原發(fā)性腎病綜合征的不良反應(yīng)比較1.病例 選擇2002年1～12月成人原發(fā)性腎病綜合征30例，經(jīng)腎活檢證實(shí)其病理類型為IgAN7例，膜性腎病2例，膜增殖性腎炎6例，系膜增生性腎炎6例，局灶硬化性腎炎3例，IgNM 1例，輕微病變型3例，微小病變2例。以同期病例30例作對照。其病理類型分布與治療組相似。
2.治療方法對照組口服強(qiáng)的松1mgkg-1d-1，連服8周后開始減量至維持量。維持3個(gè)月至半年。治療組口服實(shí)施例1，連服8周開始減量至維持量，治療前后分別觀察并記錄心率、血壓、出汗及失眠程度等多項(xiàng)指標(biāo)。
2結(jié)果見表3表360例腎原發(fā)性腎病綜合征患者用激素及實(shí)施例1治療時(shí)，不良反應(yīng)比較表

結(jié)果表明，用本發(fā)明的知母提取物與強(qiáng)的松等激素復(fù)方，能顯著減輕糖皮質(zhì)激素所產(chǎn)生的副作用。
實(shí)施例2、實(shí)施例3經(jīng)臨床試驗(yàn)表明，同樣具備與實(shí)施例1相類似的減輕不良反應(yīng)的效果。
實(shí)施例6實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3的穩(wěn)定性考察。
經(jīng)過室溫放置實(shí)驗(yàn)考察，以強(qiáng)的松、知母菝葜皂苷元(sarsasapogenin，C27H45O3)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例放置2年，均能保持質(zhì)量穩(wěn)定。
表明本發(fā)明的含糖皮質(zhì)激素藥物的復(fù)方制劑的復(fù)方不影響強(qiáng)的松、知母提取物的穩(wěn)定性。
實(shí)施例7強(qiáng)的松+知母提取液+心得安制成的口服液，其中心得安濃度為1mg/ml。
稱取如實(shí)施例3中提取的知母提取物100克，另稱取心得安1000克，強(qiáng)的松1000克，加少量蔗糖矯味，加水溶解，并加水至20萬毫升，分裝成每支100ml或10ml，灌封，制備成口服液。
實(shí)施例7同樣可用于需長期使用皮質(zhì)激素類藥物的適應(yīng)癥。
權(quán)利要求
1.一種含糖皮質(zhì)激素藥物的復(fù)方制劑，主要由以下藥物制成口服糖皮質(zhì)激素藥物、知母提取物，其中知母提取物為溶于乙醇水混合物提取溶劑而在丙酮中沉淀的物質(zhì)，知母的提取率為2～3％，糖皮質(zhì)激素與知母提取物的重量比為10∶1～200，制成口服劑型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含糖皮質(zhì)激素藥物的復(fù)方制劑，其特征在于口服糖皮質(zhì)激素藥物為強(qiáng)的松。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含糖皮質(zhì)激素藥物的復(fù)方制劑，其特征在于知母提取物的提取方法是采用乙醇水混合物浸泡提取，減壓回收乙醇至稠膏狀，加水溶解，冷藏，棄去沉淀，上層清液減壓濃縮至干，放冷后加少量甲醇或乙醇溶解，加丙酮析出白色沉淀，沉淀用丙酮洗滌，減壓干燥即得，其中乙醇水混合物乙醇的體積百分比為30～80％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的含糖皮質(zhì)激素藥物的復(fù)方制劑，其特征在于乙醇水混合物中乙醇的百分比為50％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含糖皮質(zhì)激素藥物的復(fù)方制劑，其特征在于口服劑型為口服液、膠囊、片劑、顆粒劑其中之一。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含糖皮質(zhì)激素藥物的復(fù)方制劑，其特征在于糖皮質(zhì)激素與知母提取物的重量比為10∶2～50。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的含糖皮質(zhì)激素藥物的復(fù)方制劑，其特征在于糖皮質(zhì)激素與知母提取物的重量比為10∶50。
8.權(quán)利要求1所述的含糖皮質(zhì)激素藥物的復(fù)方制劑在制備糖皮質(zhì)激素適應(yīng)癥的藥物的應(yīng)用。
全文摘要
一種含糖皮質(zhì)激素藥物的復(fù)方制劑，主要由以下藥物制成口服糖皮質(zhì)激素藥物、知母提取物，其中知母提取物為溶于乙醇水混合物提取溶劑而在丙酮中沉淀的物質(zhì)，知母的提取率為2～3％，糖皮質(zhì)激素與知母提取物的重量比為10∶1～200，制成口服劑型。本發(fā)明的復(fù)方制劑能夠在不影響糖皮質(zhì)激素治療其適應(yīng)癥的療效的基礎(chǔ)上，減輕甚至消除長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，同時(shí)，本發(fā)明的復(fù)方制劑方便使用，經(jīng)穩(wěn)定性考察，本發(fā)明的復(fù)方制劑質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號(hào)A61P13/12GK1555831SQ20031011761
公開日2004年12月22日 申請日期2003年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月31日
發(fā)明者于圣臣, 韓麗萍, 李儉洪 申請人:悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司