專(zhuān)利名稱(chēng)：一種難溶性藥物的控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種難溶性藥物的控釋制劑，這種制劑能使藥物的釋放接近零級(jí)，并使藥物的溶解釋放動(dòng)力學(xué)對(duì)腸道范圍內(nèi)pH變化不敏感。
背景技術(shù)：
難溶性藥物一般在胃腸系統(tǒng)溶解度很低，如硝苯地平(Nifedipine)、非洛地平(Felodipine)等；另有一些呈酸性或堿性，在胃腸系統(tǒng)的不同部位表現(xiàn)出受pH影響的溶解度，如格列齊特(Gliclazide)、西沙必利(Cisapride)等。
目前能夠較理想地實(shí)現(xiàn)零級(jí)釋藥系統(tǒng)的手段仍為滲透泵制劑、經(jīng)皮給藥制劑等。滲透泵制劑采用半透膜材料包衣，內(nèi)分兩層，一層為藥物層，同時(shí)含有滲透壓活性物質(zhì)，在該層的衣膜表面打一釋藥小孔；一層為膨脹層，吸水膨脹后產(chǎn)生推動(dòng)力，將藥物層的藥物推出釋藥小孔。然而其存在技術(shù)難度、生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)及質(zhì)量控制的問(wèn)題，并且釋藥完畢后不溶性的片體須排出體外，有可能發(fā)生片子累積在腸道的嚴(yán)重問(wèn)題。經(jīng)皮給藥制劑種類(lèi)較多，構(gòu)造不一，如膜控釋型、粘膠分散型、骨架擴(kuò)散型、微貯庫(kù)型等，能較好地實(shí)現(xiàn)零級(jí)釋藥，但也存在諸多問(wèn)題，如適合制成該制劑的藥物種類(lèi)的局限性、藥物透過(guò)量低、成本高、工業(yè)生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)難度大等。
本發(fā)明的目的是提供一種工藝易行、設(shè)備成本不高的生產(chǎn)技術(shù)，制備難溶性藥物的擬零級(jí)釋藥系統(tǒng)，使釋藥動(dòng)力學(xué)方程可達(dá)零級(jí)。本技術(shù)無(wú)需高技術(shù)難度、高成本的工藝。
本發(fā)明的另一目的是使藥物釋放對(duì)模擬腸道范圍內(nèi)的溶解介質(zhì)pH變化不敏感。
專(zhuān)利CN1342068中將纖維素聚合物(如羥丙基甲基纖維素)和葡萄糖漿(如麥芽糖糊精)組合應(yīng)用于格列齊特緩釋骨架片中，可使釋藥接近零級(jí)，并使得格列齊特的溶解釋放動(dòng)力學(xué)對(duì)pH的變動(dòng)不靈敏。
本發(fā)明中采用纖維素聚合物和易溶性輔料的組合，同時(shí)用內(nèi)、外加相結(jié)合的方法將纖維素聚合物加入制劑中，就可使釋藥接近零級(jí)，并對(duì)模擬腸道范圍內(nèi)的溶解介質(zhì)pH變化不敏感。


圖1是實(shí)施例1藥片在不同pH緩沖液中的溶出曲線圖2是實(shí)施例2藥片在不同pH緩沖液中的溶出曲線圖3是實(shí)施例3藥片在不同pH緩沖液中的溶出曲線圖4是實(shí)施例4藥片在不同pH緩沖液中的溶出曲線實(shí)施發(fā)明的技術(shù)措施本發(fā)明中的生理活性成分為難溶性藥物如格列齊特(Gliclazide)、西沙必利(Cisapride)、硝苯地平(Nifedipine)、非洛地平(Felodipine)等。生理活性物質(zhì)的重量百分比為1％-50％，最優(yōu)重量百分比為10％-30％。
本品可為干法制?；驖穹ㄖ屏：髩浩?，其中纖維素聚合物通過(guò)內(nèi)加和外加相結(jié)合的方式加入。內(nèi)加制粒時(shí)將輔料制入顆粒中；外加壓片前將輔料與顆粒混合加入。本發(fā)明中的纖維素聚合物的重量百分比為10％-60％，最優(yōu)重量百分比為15％-35％。
本發(fā)明中的易溶性輔料的重量百分比為5％-50％。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，在纖維素聚合物、易溶性輔料與藥物的混合物中可進(jìn)一步加入其它常規(guī)輔料，如稀釋劑微晶纖維素、磷酸氫鈣二水合物、乳糖、蔗糖或淀粉；助溶劑聚維酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或它們的混合物；潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂、滑石粉等。
采用本發(fā)明制備得到的片劑，釋藥行為接近零級(jí)，并對(duì)模擬腸道范圍內(nèi)的溶解介質(zhì)pH變化不敏感。
實(shí)施例下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
結(jié)合實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，但并不局限于下述的實(shí)施例。其中“％”是指“重量％”。
實(shí)施例1

制備工藝格列齊特、HPMC K4M、HPMC K100LV(內(nèi)加)、磷酸氫鈣二水合物、甘露醇按等量遞加法混勻，以80％乙醇水溶液制軟材，過(guò)20目篩，60℃烘干后加入HPMC K100LV(外加)和硬脂酸鎂，壓片。
實(shí)施例2

制備工藝格列齊特、用PMC K15M、HPMC K100LV(內(nèi)加)、微晶纖維素、PEG 4000按等量遞加法混勻，以12％的PVP K30乙醇溶液制軟材，過(guò)20目篩，60℃烘干后加入HPMC K100LV(外加)和硬脂酸鎂，壓片。
實(shí)施例3

制備工藝西沙必利、HPMC K100M、HPMC K4M(內(nèi)加)、微晶纖維素、PEG 4000按等量遞加法混勻，以12％的PVP K30乙醇溶液制軟材，過(guò)20目篩，60℃烘干后加入HPMC K4M(外加)和硬脂酸鎂，壓片。
實(shí)施例4

制備工藝非洛地平、HPMC K15M、HPMC K100LV(內(nèi)加)、微晶纖維素、乳糖按等量遞加法混勻，以12％的PVP K30乙醇溶液制軟材，過(guò)20目篩，60℃烘干后加入HPMC K100LV(外加)和硬脂酸鎂，壓片。
釋放度試驗(yàn)將制備得到的片劑按釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC第一法)，分別以900ml的三種磷酸鹽緩沖液(pH5.4，pH6.8，pH7.8)為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，得到各實(shí)施例片劑的不同釋放曲線，見(jiàn)圖1～圖4。
如上述說(shuō)明，按照本發(fā)明可以制備得到難溶性藥物的擬零級(jí)釋藥系統(tǒng)，并對(duì)模擬腸道范圍內(nèi)的溶解介質(zhì)pH變化不敏感。同時(shí)該種技術(shù)工藝簡(jiǎn)單易行、設(shè)備成本不高，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種難溶性藥物的控釋制劑，其特征在于它包括至少一種纖維素聚合物和至少一種水中易溶性輔料，能使藥物的釋放接近零級(jí)，并使藥物的溶解釋放動(dòng)力學(xué)對(duì)腸道pH變化不敏感。
2.權(quán)利要求1所述的制劑，可以為干法制?；驖穹ㄖ屏：髩浩渲欣w維素聚合物通過(guò)內(nèi)加和外加相結(jié)合的方式加入。內(nèi)加制粒時(shí)將輔料制入顆粒中；外加壓片前將輔料與顆?；旌霞尤搿?br> 3.如權(quán)利要求1、2所述的制劑，生理活性物質(zhì)為難溶性藥物，可以為格列齊特、西沙必利、硝苯地平、非洛地平等。其在制劑中重量百分比為1％-50％，最優(yōu)重量百分比為10％-30％。
4.如權(quán)利要求1、2中任何一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于纖維素聚合物包括兩種不同粘度的羥丙基甲基纖維素。
5.如權(quán)利要求1、4中任何一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于纖維素聚合物包括4000cP粘度的羥丙基甲基纖維素和100cP粘度的羥丙基甲基纖維素的混合物。
6.如權(quán)利要求1、4、5中任何一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于纖維素聚合物在制劑中重量百分比為10％-60％，優(yōu)選重量百分比為15％-35％。
7.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中易溶性輔料在制劑中重量百分比優(yōu)選為5％-50％。
8.如權(quán)利要求1所述的制劑，可含有其它常規(guī)輔料，如稀釋劑微晶纖維素、磷酸氫鈣二水合物、乳糖、蔗糖或淀粉；助溶劑聚維酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或它們的混合物；潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂、滑石粉等。
全文摘要
一種難溶性藥物的控釋制劑，制劑中含有至少一種纖維素聚合物和至少一種水中易溶性輔料，其中纖維素聚合物在制粒壓片過(guò)程中采用內(nèi)加和外加相結(jié)合的方式加入，能使藥物的釋放接近零級(jí)，并使藥物的溶解釋放動(dòng)力學(xué)對(duì)腸道pH變化不敏感。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1711991SQ200410048069
公開(kāi)日2005年12月28日 申請(qǐng)日期2004年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月14日
發(fā)明者李學(xué)廣, 羅德球 申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司