專利名稱：神經(jīng)激肽拮抗劑在尿失禁治療中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I化合物，尤其是它們作為藥物的用途，例如用于尿失禁。
本發(fā)明一方面提供了在需要這種治療的對象中治療尿失禁的方法，包括向所述對象施用有效量的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物， 其中R1為未被取代或被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、C1-C7烷基、三氟甲基、羥基和C1-C7烷氧基，R2為氫或C1-C7烷基，R3為氫、C1-C7烷基或未被取代或被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、C1-C7烷基、三氟甲基、羥基和C1-C7烷氧基，R4為未被取代或被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、C1-C7烷基、三氟甲基、羥基和C1-C7烷氧基；或為萘基、1H-吲哚-3-基或1-C1-C7-烷基-吲哚-3-基，R5和R6彼此獨立地為氫或C1-C7烷基，R5和R6中至少一個為氫，且R7為C3-C8環(huán)烷基、D-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基。
本發(fā)明另一方面提供了如上文所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物在制備用于治療尿失禁的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明，尿失禁的治療包括癥狀性治療即治療已確定的癥狀，也包括預防性(防止性)治療。
根據(jù)本發(fā)明所要治療的尿失禁可以是例如緊迫性失禁、壓力性失禁、混合型緊迫性/壓力性失禁或神經(jīng)源性(neurogenic)失禁(不穩(wěn)定的逼肌和逼肌反射亢進、膀胱依從性降低、感覺性尿急、與膀胱有關的內臟痛)。
本說明書使用的術語具有下列含義本文所用的“C1-C7烷基”表示含有1至17個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正-戊基、新戊基、正-己基或正-庚基。優(yōu)選的C1-C7烷基為C1-C4烷基，特別是甲基或乙基，更特別是甲基。
本文所用的“鹵代”或“鹵素”表示屬于元素周期表中第17族(以往的第VII族)的元素，其可為例如氟、氯、溴或碘。
本文所用的“鹵代苯基”表示被鹵代單取代的苯基，例如(氟代、氯代、溴代或碘代)苯基，優(yōu)選氟代苯基或氯代苯基，特別是4-氟苯基或4-氯苯基，更特別是4-氯苯基。
本文所用的“二鹵代苯基”表示被鹵代雙取代的苯基，例如二氯苯基、二氟苯基或氯氟苯基，優(yōu)選二氯苯基或二氟苯基，特別是3，4-二氯苯基或3，4-二氟苯基，更特別是3，4-二氯苯基。
本文所用的“三鹵代苯基”表示被鹵代三取代的苯基，例如三氟苯基或三氯苯基。
1-C1-C7-烷基-吲哚-3-基為例如1-甲基-吲哚-3-基。
C3-C8-環(huán)烷基和類似的C5-C7環(huán)烷基在每種情況下為具有所示環(huán)碳原子數(shù)的環(huán)烷基。因此，C3-C8環(huán)烷基例如為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)己基。
D-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基對應于下列基團 該基團衍生自3位被(氨基)取代的D(+)-ε-己內酰胺[≈D-3-氨基-ε-己內酰胺＝(R)-3-氨基-六氫-2-氮雜酮]。類似地，L-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基對應于下列基團 該基團衍生自3位被(氨基)取代的L(-)-ε-己內酰胺[≈L-3-氨基-ε-己內酰胺＝(S)-3-氨基-六氫-2-氮雜酮]。
式I化合物可為式IA 其中*表示R構型，或式IB 其中*表示S構型，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定義。
根據(jù)本發(fā)明，通常優(yōu)選使用式IA的化合物。
具有堿性基團的式I化合物可例如與適宜的無機酸如氫鹵酸、硫酸或磷酸形成酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽或磷酸鹽。如果式I化合物含有酸性基團，也可能與堿形成相應的鹽，例如相應的堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽，或與氨或有機胺的鹽，例如銨鹽。
本發(fā)明優(yōu)選涉及式I化合物的用途，其中R1為苯基、3，5-二三氟甲基-苯基或3，4，5-三甲氧基苯基，R2為氫或C1-C7-烷基，R3為氫或苯基，R4為苯基、鹵代苯基、二鹵代苯基、三鹵代苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-C1-C7-烷基-吲哚-3-基，
R5和R6彼此獨立地為氫或C1-C7烷基，R5和R6中至少一個為氫，且R7為C5-C7環(huán)烷基、D-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基。
本發(fā)明特別涉及式I化合物的用途，其中R1為3，5-二三氟甲基-苯基，R2為氫、甲基或乙基，R3為氫或苯基，R4為苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氯-苯基、3，4-二氟-苯基、3-氟-4-氯-苯基、3，4，5-三氟-苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，R5和R6彼此獨立地為氫或甲基，R5和R6中至少一個為氫，且R7為環(huán)己基、D-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基。
本發(fā)明更特別涉及式I化合物的用途，其中R1為3，5-二三氟甲基-苯基，R2為氫或甲基，R3為氫或苯基，R4為苯基、4-氯苯基、3，4-二氯-苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，R5和R6為氫，且R7為環(huán)己基、D-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基。
應該特別提及以下各個式I化合物亞組(1)其中R7為D-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基的式I化合物；(2)其中R5和R6為氫的式I化合物；(3)其中R1為苯基、3，5-二三氟甲基-苯基或3，4，5-三甲氧基苯基的式I化合物；和(4)游離形式即非鹽形式的的式I化合物。
式I化合物的具體實例包括(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-環(huán)己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-環(huán)己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-(N’-甲基-N’-苯甲?；?氨基)-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-二三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-(N’-甲基-N’-苯甲?；?-氨基-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-二三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-環(huán)己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(4-氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(S)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(4-氯芐基)-丁-2-烯酸N-環(huán)己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-環(huán)己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氟芐基)-丁-2-烯酸N-環(huán)己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-環(huán)己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯芐基)-2-甲基-丁-2-烯酸[(S)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N’-乙基-N’-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-3-甲基-戊-2-烯酸N-環(huán)己基-酰胺，(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-二三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(4-氯芐基)-3-甲基-丁-2-烯酸[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-二三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(4-氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(3-氟-4-氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(3，4-二氟芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二溴芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(3，4，5-三氟芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(4-氟芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-和(4S)-[N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-N’-甲基-氨基]-5，5-二苯基-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(S)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，且(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(S)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺。
本發(fā)明最重要地涉及(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-二三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內酰胺-3-基]-酰胺，即下式化合物 游離或可藥用鹽形式的式I化合物可以如國際專利申請WO 98/07694中所述進行制備。如其中所提及，它們可以為其水化物形式和/或可包含其他溶劑，例如可用于化合物以固體形式結晶的溶劑。
根據(jù)變量的性質和不對稱中心的相應數(shù)量以及所選擇的起始物質和方法，可以獲得立體異構體混合物形式的式I化合物，例如非對映異構體的混合物或對映體的混合物，如外消旋物，或也可能為純立體異構體形式。依據(jù)本方法或一些其他方法可獲得的非對映異構體混合物可以以常規(guī)方式分離為對映體的混合物，例如外消旋體，或分離為單個的非對映異構體，例如基于組分之間的理化差異，以已知的方式通過分級結晶、蒸餾和/或色譜法進行。有利地分離更具活性的異構體。
依據(jù)本方法或一些其他方法可獲得的對映體混合物、特別是外消旋物可通過已知的方法分離為單個的對映體，例如通過從光學活性溶劑中重結晶、借助微生物、通過色譜法和/或通過與光學活性的輔助化合物、例如堿、酸或醇反應以形成非對映異構體鹽或官能團衍生物如酯的混合物、將其分離并游離出所需的對映體。有利地分離更具活性的對映體。
在尿失禁的治療中，游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物可通過任何適宜的途徑施用，例如口服，例如以片劑或膠囊形式；胃腸外，例如以注射液或混懸液形式；膀胱內，例如以輸注溶液或混懸液形式；經(jīng)皮，例如以皮膚貼劑的形式；或鼻內，例如以氣霧劑或其他使用適當?shù)谋莾冗f送裝置的可霧化制劑，例如鼻噴霧劑等本領域已知的制劑。
游離或鹽形式的式I化合物可以在藥物組合物中與可藥用稀釋劑或載體一起施用。這種組合物可如國際專利申請WO 98/07694所述，例如為片劑、膠囊、注射液、輸液，或如WO 98/07694實施例A至E中所述的吸入混懸劑，或皮膚貼劑，或可以用本領域已知的其他制劑成分和技術制備。
游離或鹽形式的式I化合物的劑量可取決于多種因素，如活性成分的活性和作用持續(xù)時間、所治療病癥的嚴重性、施用方式、對象的人種、性別、年齡和體重和/或其個體狀態(tài)。在正常情況下，施用、例如口服施用于重約75kg的動物、包括人的日劑量估計為約0.1mg至約1000mg，特別是約5mg至約200mg。劑量可以例如以單次劑量或以若干分劑量、例如5mg至100mg施用。
在尿失禁的治療中，式I化合物或其鹽可用作與其他藥物物質組合的共同治療劑，例如作為其他藥物治療活性的強化劑，或作為降低這類藥物的所需劑量或潛在副作用的手段。藥物可一起在同一組合物中，或式I化合物或其鹽可以在其他藥物物質之前、同時或之后單獨施用。其他藥物可選自抗膽堿能藥如奧昔布寧、托特羅定、丙胺太林、達非那新和雙環(huán)維林；抗膽堿能藥/鈣通道拮抗劑如丙哌凡林，α腎上腺素能拮抗劑如哌唑嗪和多沙唑嗪；β腎上腺素能激動劑如克倫特羅，選擇性β3腎上腺素能激動劑；選擇性去甲腎上腺素和5-羥色胺重攝取抑制劑如萬拉法新和度洛西汀，選擇性去甲腎上腺素攝取抑制劑如瑞波西?。贿x擇性5-羥色胺重攝取抑制劑如氟西汀、帕羅西汀和舍曲林；非選擇性單胺攝取抑制劑如丙咪嗪、去甲丙咪嗪和阿米替林；前列腺素合成抑制劑如氟比洛芬、布洛芬和COX-2抑制劑；加壓素類似物如去氨加壓素；鉀通道激動劑如吡那地爾和克羅卡林(cromkalim)；鈣通道拮抗劑；GABA-B激動劑如巴氯芬；CGRP拮抗劑；神經(jīng)激肽受體拮抗劑；P2X拮抗劑；NO供體如nitroflurbiprofen；速激肽激動劑如辣椒辣素和resiniferatoxin；vanilloid VR1拮抗劑；大麻素激動劑；磷酸二酯酶-1抑制劑如長春西?。缓痛萍に厝绱迫肌?br> 上文所述的式I化合物或組合在治療尿失禁中的有效性可如下證明(a)向對象口服施用上文所述劑量、優(yōu)選200mg每天的化合物達例如2周的時間，(b)在治療之前和治療過程中進行膀胱內壓測量，例如根據(jù)已知的方法，例如如Bristow SE和Hilton P在Bailliere′s Clin.Obstet.Gynecol.2000，14227-249中所述，在緊迫開始時測量膀胱的充盈體積(膀胱容積)，和/或(c)記錄每天失禁發(fā)作的頻率、夜尿和排尿頻率(參閱Bristow和Hilton，op.cit.)，和(d)將結果與在相同時期內施用安慰劑的結果進行比較。
式I化合物治療上述疾病的有效性可在刺激排尿體內模型中得到證實，例如下文實施例1所述，或在離體逼肌收縮性模型中得到證實，例如下文實施例2所述。


圖1清醒豚鼠中DNK 333對5-HTP刺激的尿道膀胱反應過度的抑制作用。
圖2DNK 333對來自豚鼠尿道膀胱的縱肌-神經(jīng)標本中P物質刺激的逼肌收縮的抑制作用。
通過下列實施例說明本發(fā)明。
實施例實施例1在清醒的豚鼠中，通過皮下(sc)施用5-羥基色氨酸(5-HTP，10mg/kg)，應用試驗模型，以刺激排尿。利用排尿頻率和排尿量測定，以定量式II化合物的作用(Belis等人，1996)。賦形劑或式II化合物(1和3mg/kg)在用5-HTP刺激之前一小時口服施用。
在4至8只動物中于17小時內評價賦形劑和式II化合物的作用。與對照動物相比，5-HTP顯著地增加了排尿頻率(voiding frequency)(2.7倍)和排尿量(4.5倍)。式II化合物減弱了膀胱對5-HTP刺激的過度反應?？诜?p.o.)劑量為1和3mg/kg時，其分別降低排尿頻率45.4％±7.1％和26.2％±7.1％，降低排尿量32.9％±4.5％和36.6％±6.2％(均值±SEM)。所試驗的兩個劑量的作用在統(tǒng)計學上均是顯著的(p＜0.05；RM ANOVA，post-hoc Tukey檢驗)。也參閱圖1。
表1在清醒豚鼠中DNK333對5-HTP刺激的尿道膀胱反應過度的抑制作用的原始數(shù)據(jù)
實施例2對來自豚鼠尿道膀胱的縱肌-神經(jīng)標本測試了逼肌收縮性(Mackenzie和Burnstock 1984)。在器官浴研究中，通過累積應用P物質(0.1nM至30μM)引起等長收縮反應。P物質以濃度依賴性方式刺激收縮(pD2＝6.68±0.23，均值±SEM；n＝5個標本)。式II化合物(10nM、100nM和1000nM)競爭性地抑制P物質引起的收縮反應；Schild作圖分析(參閱圖2)揭示pA2值為7.97(斜率-0.98)。
參考文獻Belis JA，Curley RM，Lang CM(1996)，“自發(fā)糖尿病雄性Abyssinian-Hartley豚鼠的膀胱功能障礙”，Pharmacology；53(1)66-70。
Mackenzie I，Burnstock G(1984)，“神經(jīng)肽對豚鼠膀胱的作用；場刺激和ATP作用的比較”，Eur J Pharmacol；105(1-2)85-94。
權利要求
1.在需要這種治療的對象中治療尿失禁的方法，包括向所述對象施用有效量的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物， 其中R1為未被取代或被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、C1-C7烷基、三氟甲基、羥基和C1-C7烷氧基，R2為氫或C1-C7烷基，R3為氫、C1-C7烷基或未被取代或被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、C1-C7烷基、三氟甲基、羥基和C1-C7烷氧基，R4為未被取代或被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、C1-C7烷基、三氟甲基、羥基和C1-C7烷氧基；或為萘基、1H-吲哚-3-基或1-C1-C7-烷基-吲哚-3-基，R5和R6彼此獨立地為氫或C1-C7烷基，R5和R6中至少一個為氫，且R7為C3-C8環(huán)烷基、D-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中式I化合物為式IA 其中*表示R構型，且R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如權利要求1所定義。
3.根據(jù)權利要求1的方法，其中式I化合物為式IB 其中*表示S構型，且R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如權利要求1所定義。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項的方法，其中R1為苯基、3，5-二三氟甲基-苯基或3，4，5-三甲氧基苯基，R2為氫或C1-C7-烷基，R3為氫或苯基，R4為苯基、鹵代-苯基、二鹵代-苯基、三鹵代-苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-C1-C7-烷基-吲哚-3-基，R5和R6彼此獨立地為氫或C1-C7烷基，R5和R6中至少一個為氫，且R7為C5-C7環(huán)烷基、D-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基。
5.根據(jù)權利要求1至3中任一項的方法，其中R1為3，5-二三氟甲基-苯基，R2為氫、甲基或乙基，R3為氫或苯基，R4為苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氯-苯基、3，4-二氟-苯基、3-氟-4-氯-苯基、3，4，5-三氟-苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，R5和R6彼此獨立地為氫或甲基，R5和R6中至少一個為氫，且R7為環(huán)己基、D-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基。
6.根據(jù)權利要求1至3中任一項的方法，其中R1為3，5-二三氟甲基-苯基，R2為氫或甲基，R3為氫或苯基，R4為苯基、4-氯苯基、3，4-二氯-苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，R5和R6為氫，且R7為環(huán)己基、D-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基。
7.根據(jù)權利要求1的方法，其中式I化合物為下式化合物
8.根據(jù)權利要求1至7中任一項的方法，其中的尿失禁為緊迫性失禁、壓力性失禁、混合型緊迫性/壓力性失禁或神經(jīng)源性失禁。
9.游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物在制備用于治療尿失禁的藥物中的用途，
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R
文檔編號A61K31/55GK1874766SQ200480031676
公開日2006年12月6日 申請日期2004年10月26日 優(yōu)先權日2003年10月27日
發(fā)明者P·W·格魯, K·H·麥卡利斯特, E·韋伯 申請人:諾瓦提斯公司