專利名稱：治療泌尿系統(tǒng)等疾病的三金藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種治療泌尿系統(tǒng)等疾病的三金藥物制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
急、慢性腎盂腎炎，尿路感染是當今世界上廣大人民身心健康的常見疾病，給患者帶來了極大的痛苦，傳統(tǒng)的治療方法多為抗生素或理療，長期使用抗生素，可使患者發(fā)生耐藥且易造成雙重感染，理療則使多數(shù)患者不能長期堅持而中斷治療。為了達到防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些治療的產(chǎn)品；如申請?zhí)枮?3124080，名稱為“一種治療泌尿系統(tǒng)疾病的藥物組合物及其制備方法、用途”的申請，及上市的三金片、三金膠囊、三金顆粒，這三種產(chǎn)品均為治療此類疾病而開發(fā)。但是，普通片劑需加入若干賦形劑，并經(jīng)過壓縮成型，它的溶出度、崩解性能差；膠囊劑久貯易吸潮、粘結(jié)變軟，影響質(zhì)量和療效，最重要的是兩者生物利用度不高；三金顆粒服用量大，且需加入大量的輔料，實際上患者治療疾病的同時服用的與治療作用無關(guān)的輔料物質(zhì)一般不低于50％；劑型品種不夠豐富先進，適用人群范圍窄，產(chǎn)品生物利用度、藥物穩(wěn)定性不理想；另外根據(jù)申請?zhí)枮?3124080，名稱為“一種治療泌尿系統(tǒng)疾病的藥物組合物及其制備方法、用途”的申請?zhí)峁┑钠贩N及制備方法可以制備、提供散劑、片劑、膠囊、濃縮丸、顆粒、口服液、滴丸、貼劑及注射制劑等，但除普通片劑和膠囊劑外，并未提供其他劑型準確的工藝路線，難于實施；實際上市場的需要是多方面的，如何滿足醫(yī)患雙方對于某種藥物制劑的需求是醫(yī)藥工作者的任務(wù)，另外，該專利申請實際上僅僅只是在其具體實施方式
中提供了片劑、膠囊制劑的制備方法而已，而對于其它描述的制劑如何制備、如何選擇那種輔料、用量多少、是否有效等等并沒有提供；人們無法根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)進行生產(chǎn)上的知道；所以鑒于這些情況，尋找更多的、治療效果理想，質(zhì)量穩(wěn)定可控的藥物制劑依然是我們目前急需解決的事情。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療泌尿系統(tǒng)等疾病的三金藥物制劑及其制備方法；用于對急、慢性腎盂腎炎，慢性尿路感染等疾病的治療；本發(fā)明是將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草制成微丸、分散片和軟膠囊制劑等藥劑學(xué)上可以接受的劑型，使得到的制劑崩解性好，生物利用度高，特別的它們的輔料用量都比較少，特別適合老年人及吞服藥片有困難的患者服用；在本發(fā)明中提供的軟膠囊制劑將藥物封閉于膠殼中而成，解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問題，還可以掩蓋藥物不良口味、氣味的，可以起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量組分計算，它是將金櫻根8-10份、菝葜4-6份、羊開口4-6份、金沙藤1-4份、積雪草1-4份或相應(yīng)重量份它們的提取物制作而成分散片、泡騰片、顆粒劑、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、微丸、滴丸、注射劑，包括粉針制劑、凍干粉針劑，緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑等藥劑學(xué)上可以接受的劑型。準確的說所述的制劑是分散片、軟膠囊劑、微丸、顆粒劑、膠囊劑、泡騰片、滴丸，所用的積雪草可用給定組分的積雪草提取的積雪草苷替代；實踐中，我們發(fā)現(xiàn)這樣的替代同樣有效。
本發(fā)明所述的三金藥物制劑的制備方法將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃時測為1.15-1.20的清膏，然后再分別制成不同的制劑。
本發(fā)明所述制劑中的分散片劑這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃時測為1.15-1.20的清膏，干燥，粉碎，得浸膏粉，按浸膏粉∶羧甲基淀粉鈉∶改性淀粉∶微晶纖維素＝20∶5∶5∶2的重量比例，將浸膏粉與羧甲基淀粉鈉、改性淀粉、微晶纖維素過篩混勻，加適量水制成軟材，制粒，整粒，再按浸膏粉∶硬脂酸鎂＝7∶2的重量比例，加入硬脂酸鎂，采用PY129旋轉(zhuǎn)式壓片機，壓力為6～7kg，轉(zhuǎn)速為25r/min，壓片，即得。
本發(fā)明所述制劑中的微丸劑這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍水煎煮2小時，第二次加6倍水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的稠膏，在60～70℃真空干燥，粉碎、加入適量的淀粉，用90％乙醇和大豆油制軟材，擠壓-滾圓制丸，干燥，制成1000g，即得。
具體的說本發(fā)明所述制劑中的微丸劑這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍水煎煮2小時，第二次加6倍水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的稠膏，在60～70℃真空干燥，粉碎、加入適量的淀粉，用90％乙醇和大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過10目篩選丸，干燥，環(huán)境相對濕度應(yīng)控制在54％以下，制成1000g，即得。
本發(fā)明所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎，過五號篩，加入大豆油、蜂蠟適量，混勻，壓制成軟膠囊1000粒，即得。
具體的說本發(fā)明所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎，過五號篩，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1加入大豆油、5％的蜂蠟，混勻；膠囊殼配方為明膠100g∶甘油45g∶水100g；配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；壓丸時將保溫的膠料桶與常溫的藥料桶送至膠囊機上方，與機器連接，調(diào)試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度＜40％；經(jīng)壓丸機壓出之軟膠囊經(jīng)傳送帶送至轉(zhuǎn)籠內(nèi)，轉(zhuǎn)籠邊轉(zhuǎn)動邊吹冷風，轉(zhuǎn)動定型干燥約2小時；經(jīng)轉(zhuǎn)籠內(nèi)冷風干燥的膠丸盛于干凈不銹鋼料盤盛裝，移至溫度22℃左右，相對濕度40％以下的干燥室內(nèi)涼干48小時，并不斷翻動，測膠囊水分在10％以下即為干燥適宜；壓制成軟膠囊1000粒，即得。
本發(fā)明所述制劑中的泡騰片這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎，加入8％碳酸氫鈉、8％枸櫞酸、1％阿司帕坦分別粉碎，與藥粉混合均勻，制粒，干燥，壓片，包衣，包衣材料內(nèi)層使用PVP加鈦白粉、外層使用丙烯酸樹脂II，片床溫度40℃時，噴射速度7.0ml/kg·min，即得。
本發(fā)明所述制劑中的滴丸這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，取浸膏粉兩份，PEG4000一份和聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度70℃，冷卻液高度70cm，即得滴丸劑。
本發(fā)明所述制劑中的顆粒劑這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，加阿司帕坦30g與糊精適量，混勻，取約2/3藥液干燥，制得浸膏粉，再取剩余藥液做粘合劑，制粒，制成1000g，即得。
本發(fā)明所述制劑中的膠囊劑這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎成細粉，加淀粉調(diào)整總量，混合均勻，制粒，50～60℃干燥，過篩整粒，裝入膠囊，制成1000粒，即得。
本方中，金櫻根清熱化濕止帶為君藥，菝葜祛風濕、利小便、消腫毒，羊開口清熱涼血，共為佐藥；金沙藤清熱解毒，積雪草清熱利濕、解毒消腫，為使藥，諸藥相合，共奏祛濕止痛、清熱解毒之效。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的微丸、分散片崩解性好，輔料的選擇科學(xué)合理、用量少、生物利用度高，特別適合于、老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用；尤其是分散片遇水可迅速崩解、形成均勻的粘性懸液的水分散片，較好的解決了有效成分生物利用度不高的問題；本發(fā)明提供的軟膠囊將藥物封閉于軟膠殼中而成，解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問題，還可以掩蓋藥物不良口味、氣味的，可以起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用。本發(fā)明提供的制備工藝先進，簡單易行；而且本發(fā)明提供的這些制劑不良反應(yīng)小、可供病人長期使用。
本發(fā)明制劑具有良好的抗炎、提高免疫功能的療效，所以還可用于治療腰腿痛、小兒急性腎小球腎炎、慢性前列腺炎、尿毒癥期慢性腎功能不全、滴蟲性陰道炎、腎病綜合癥等癥。
本發(fā)明的關(guān)鍵在于本申請人進行了一系列實驗來選擇本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及輔料的用量、相互間的比例等等；保證其科學(xué)、合理、可行；保證得到的制劑具有有效的治療效果，生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)本發(fā)明直接生產(chǎn)、制備效果顯著的藥物制劑，而不再需要進行新的摸索、研究；實際上對于劑型改變的技術(shù)來講其關(guān)鍵就在于輔料種類、輔料的用量、輔料相互間的比例及生產(chǎn)工藝條件的選擇；如果選擇不當，要么制備不出有效的產(chǎn)品、有時甚至危害健康，要么制劑品種的成本高昂、又不符合市場要求；本發(fā)明的選擇解決了這些問題；同時，向市場又提供了新的品種，使醫(yī)患雙方有更多的選擇余地。
實驗例1分散片劑成型工藝研究分散片遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片，解決了原片劑等其它劑型崩解性差，溶出緩慢的缺點，本申請人通過實驗篩選出的工藝條件所制得的分散片在19℃～21℃水中3min內(nèi)完全崩解，混懸性好、生物利用度高、分散均勻度。
①輔料篩選處方浸膏粉(份)羧甲基淀粉鈉(份)改性淀粉(份)微晶纖維素(份) 崩解時間/s12055220220502253205503642035026
5 20 302 306 20 232 32結(jié)果表明，最佳處方為浸膏粉∶羧甲基淀粉鈉∶改性淀粉∶微晶纖維素＝20∶5∶5∶2。
②壓片工藝將一定粒度范圍的浸膏粉、輔料、粘合劑，制粒，將所制顆粒在烘箱55℃干燥一定時間，加入硬脂酸鎂(浸膏粉∶硬脂酸鎂＝8∶1)混勻，采用PY129旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片。
壓力(kg)轉(zhuǎn)速(r/min)抗張強度(MPa)崩解時間(s)3～6221.42286～7251.39157～9271.55309～11 301.4334結(jié)果表明，壓力為6-7kg，轉(zhuǎn)速為25r/min時，抗張強度最小，崩解時間最小，所制得片表面光滑，光潔度好。
實驗例2微丸劑成型工藝研究1輔料種類與用量選擇吸濕性試驗 取浸膏粉兩份，一份加入淀粉，混勻，分別置已稱重的扁形稱瓶中，精密稱定，在溫度25℃、相對濕度為75.0％條件下測定其吸濕量，結(jié)果見表。
吸濕性試驗結(jié)果


我們認為采用淀粉作輔料合理可行。
2.制軟材 取浸膏細粉及淀粉、大豆油及乙醇適量用濕法制粒法制成軟材，使之達到手握成團，捏之能散，備用。研究重點乙醇濃度和大豆油用量對制丸影響，實驗結(jié)果見表。
乙醇濃度考察

由上表可見，選擇90％乙醇制作軟材較適宜大豆油用量考察

由上表可見，在選擇90％乙醇的基礎(chǔ)上，選用2％的大豆油制丸效果理想。
3.制丸 制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過10目篩選丸。
4.臨界相對濕度(CRH)測定考查分裝時受環(huán)境影響，尤其是濕度影響，進行了微丸臨界相對濕度測定。具體操作如下分別取7份微丸，每份約1g，精密稱定，置稱量瓶中，打開瓶蓋，分別放入相對濕度為22.45％，33.00％，42.76％，57.70％，75.28％，84.26％，92.48％的環(huán)境中，在25℃培養(yǎng)箱中放置84小時，取出稱量瓶，加蓋后精密稱定，計算其吸濕百分率。結(jié)果見表。
不同相對濕度下顆粒的吸濕百分率(％)

以相對濕度(CRH)對吸濕百分率(％)作圖，結(jié)果見附圖1(橫坐標是相對濕度，縱坐標是吸濕百分率)。由圖知其CRH％約54％，提示在制粒、分裝、貯存時，環(huán)境相對濕度應(yīng)控制在54％以下，以保證制劑的穩(wěn)定性。
實驗例3軟膠囊劑成型工藝研究1.輔料種類及用量選擇(1)分散介質(zhì)(或稱基質(zhì))選擇一般填充固體浸膏粉，需加入分散介質(zhì)，制成混懸狀(或稱“牙膏狀”)，利于填充壓丸。軟膠囊的分散基質(zhì)，主要選用油類如大豆油、花生油、麻油及色拉油。針對油類基質(zhì)品種的選擇，選擇大豆油作為主要基質(zhì)。在填充物料與基質(zhì)能混合均勻，并能通暢輸料及壓丸的前提下，盡量減少基質(zhì)用量。通過多次試驗，確定藥物量(g)∶基質(zhì)量(g)＝1∶1為宜，實驗結(jié)果見表。
基質(zhì)用量考察

由上表可見藥物量(g)∶基質(zhì)量(g)＝1∶1藥液質(zhì)量較好。
為了增加分散介質(zhì)的稠度，在大豆油內(nèi)加入適量的蜂蠟，加熱融解，使其和蜂蠟混勻，并對蜂蠟用量進行了考察結(jié)果見表。
蜂蠟用量考察

由上表可見加入5％的蜂蠟較好。
(2)浸膏粉碎粒度考察將浸膏粉碎，分別過60目、80目、100目、120目篩，按浸膏∶基質(zhì)＝1∶1經(jīng)膠體磨磨勻，觀察混勻情況，結(jié)果見表。
浸膏粉碎粒度考察

由上表可見，浸膏粉碎過80目篩就能混勻，因此，選擇浸膏粉碎過80目篩(即五號篩)(3)膠囊殼配方篩選按表配料比例配料，放入500ml抽濾瓶中，65℃水浴溶化，自動攪拌化膠，同時抽真空，真空度0.095Mpa左右，經(jīng)5小時后保溫放置1小時，過濾膠液，取一部分膠液測定粘度及其它性能，一部分膠液在鐵板上均勻鋪成一薄層(先在下面抹一層液體石蠟)，放置于次日觀察膠皮性能再作評價，結(jié)果見表。
膠皮配料篩選結(jié)果

經(jīng)以上篩選，綜合評價，配方2，4，7，11，16所制得的膠皮質(zhì)量好，考慮到填充物料的特點，選擇配方2，即明膠100g∶甘油45g∶水100g。
2.成型工藝條件考察(1)填充物料混合實驗室取浸膏，加入基質(zhì)，用振磨機混勻，抽真空除氣泡，備用
(2)配料化膠考察按前述優(yōu)選的配方即明膠∶甘油∶水＝100g∶45g∶100g稱量配料，以不同溫度化膠，結(jié)果見表。
化膠溫度考察

由表提示，化膠溫度以60～70℃最為適宜。故配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中。
(3)壓丸將保溫的膠料桶與常溫的藥料桶送至膠囊機上方，與機器連接，調(diào)試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度＜40％。待壓丸機調(diào)試后調(diào)節(jié)丸內(nèi)容物裝量為400mg/粒。壓丸過程中每隔半小時測裝量一次。
(4)干燥定型干燥 經(jīng)壓丸機壓出之軟膠囊經(jīng)傳送帶送至轉(zhuǎn)籠內(nèi)，轉(zhuǎn)籠邊轉(zhuǎn)動邊吹冷風，轉(zhuǎn)動定型干燥約2小時。
托盤干燥 經(jīng)轉(zhuǎn)籠內(nèi)冷風干燥的膠丸盛于干凈不銹鋼料盤盛裝，移至溫度22℃左右，相對濕度40％以下的干燥室內(nèi)涼干48小時，并不斷翻動，測膠囊水分在10％以下即為干燥適宜。
干燥注意點干燥采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，滾動定型干燥經(jīng)考察以兩小時為宜，時間過長則表面不光滑；干燥溫度經(jīng)考察以22℃左右為宜，溫度過低干燥時間過長，溫度增高雖可縮短干燥時間，但易至膠囊表面產(chǎn)生龜裂；干燥相對濕度經(jīng)考察，應(yīng)低于40％，否則不易干燥；干燥時間在24～48小時左右，以控制水分在10％以下即可。
(5)精揀將干燥好的軟膠囊經(jīng)用75％乙醇消毒的燈檢臺挑選，外觀合格者裝入不銹鋼料桶內(nèi)。
(6)清洗將挑選合格的膠囊在不銹鋼容器內(nèi)，用潔凈的絹布，使用適量的95％乙醇將其表面清洗干凈。
(7)包裝將清洗好的膠丸用鋁塑材料(水泡眼型)包裝。
實驗例4泡騰片成型工藝
①包衣材料的選擇包衣材料組別內(nèi)層 外層1--2丙烯酸樹脂II號加鈦白粉丙烯酸樹脂II號3阿拉伯樹膠加鈦白粉丙烯酸樹脂IV號4PVP加鈦白粉 丙烯酸樹脂II號5丙烯酸樹脂IV號加鈦白粉丙烯酸樹脂IV號篩選實驗組別崩解時間min外觀(0月) 外觀(6月)18.12平整 吸潮210.32 平整 平整38.21平整薄膜衣破損部分片芯外露，吸潮45.43平整 平整59.11平整薄膜衣破損部分片芯外露，吸潮實驗結(jié)果可知，由于泡騰片由酸堿兩個組分組成，局部有偏酸或偏堿現(xiàn)象，能使丙烯酸樹脂受酸堿的影響而破壞，所內(nèi)層加入了PVP加鈦白粉，使丙烯酸樹脂與片芯隔離，不受酸堿破壞。
②包衣工藝的篩選。
包衣工藝均勻設(shè)計表實驗號 片床溫度(℃)噴射速度ml/kg·min(s) 外觀1 - - -2 407.0良好3 406.5粘片、麻面4 507.0有色斑5 506.5光潔度較差6 606.5桔皮、缺角實驗結(jié)果可知，包衣材料內(nèi)層使用PVP加鈦白粉、外層使用丙烯酸樹脂II，片床溫度40℃時，噴射速度7.0ml/kg·min，即得。
實驗例5滴丸成型工藝①基質(zhì)的篩選基質(zhì)與主藥的融合情況比較


結(jié)果表明，復(fù)合基質(zhì)制得的滴丸溶出較快，由于聚乙二醇類基質(zhì)酯化而成，是一種具表面活性的水溶性基質(zhì)(熔點為46～51℃)，S-40改變了聚乙二醇類本身不具有親酯結(jié)構(gòu)和表面活性的性質(zhì)，改善難溶性藥物的溶解度，有利于藥物的吸收。
②滴距、滴速、溫度的選擇滴距、滴速、溫度的選擇滴口徑2.5mm/2mm。評價指標丸重合格率按《中華人民共和國藥典》2000年版一部質(zhì)量差異要求符合±7.5％之內(nèi)。
組別溫度/℃滴距/cm冷卻液高度/cm丸重合格率/％18045079.328056087.338087082.147046091.057057095.467085090.276047091.386055090.496086086.9結(jié)果表明，本發(fā)明制劑滴丸的最佳條件滴距5cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度70℃，冷卻液高度70cm。
實驗例6顆粒成型工藝本申請人在研制過程中，發(fā)現(xiàn)本產(chǎn)品制成顆粒劑的最大問題就是吸濕性強、口感苦。因為考慮到適用人群，擬制備無糖型顆粒劑，所以輔料用量就比較少，而本產(chǎn)品含有當歸等多糖含量高的藥材，浸膏原粉吸濕性很強，在輔料用量不能過多的情況下，必須通過輔料和工藝條件的嚴格篩選和控制，才能解決這些問題。
(1)輔料種類及其用量考察①矯味劑選擇甜味劑功能比較表

經(jīng)綜合比較，選定阿司帕坦作本品的矯味劑。
②吸濕性試驗 取浸膏粉兩份，一份加入糊精，混勻，分別置已稱重的扁形稱瓶中，精密稱定，在溫度25℃、相對濕度為75.0％條件下測定其吸濕量，結(jié)果見表。
吸濕性試驗結(jié)果

實驗例7生物利用度比較以有效成分積雪草苷為指標，SD大鼠，體重250～280g，雌雄各半，隔夜禁食(不禁水)，次日灌胃給藥，給藥劑量為7.8g/kg。于給藥前及給藥后15min，30min，60min，90min，2h，3h，4h及8h眼眶內(nèi)眥采血，每個血樣點用6只大鼠。血樣置肝素抗凝管，3000r/min離心5min，分離血漿，置-10°保存至分析。高效液相色譜儀由M510泵，U6K進樣器，M490可變波長檢測器及810色譜數(shù)據(jù)處理站組成(Waters，美國)。血漿中積雪草苷提取取0.5mL血漿，加入蛋白沉淀劑，離心取上清液加5mL正丁醇，內(nèi)標50μL，試管作30°傾斜于水平方向振搖器，振搖提取15min，離心(3000r/min)10min，棄去水相，精密吸取4mL有機相于一潔凈試管，在37℃水浴，N2氣流下吹干，殘留物用200μL流動相重新溶解，進樣分析。
大鼠血漿積雪草苷濃度變化(N＝6)時間/h 血漿積雪草苷濃度/(ug-L-1)本發(fā)明分散片 本發(fā)明微丸 本發(fā)明軟膠囊 本發(fā)明顆粒劑三金片三金膠囊0 - - - - --0.250.22±0.350.26±0.050.20±0.320.25±0.150.17±0.430.14±0.180.501.63±1.241.72±0.451.52±0.171.30±1.350.85±0.210.95±0.401.002.32±0.422.42±0.402.57±0.392.30±0.861.95±0.541.81±0.731.501.67±0.531.73±0.851.82±1.251.60±0.572.25±0.732.20±0.632.001.78±1.261.82±1.161.83±1.421.75±1.091.96±1.011.83±1.473.001.28±0.651.29±0.371.25±1.071.30±1.031.55±1.251.52±1.224.000.86±0.410.82±0.290.92±0.630.8g±1.220.85±3.410.93±0.136.000.47±0.550.39±1.130.52±0.440.50±0.870.51±0.320.54±0.058.000.26±0.130.25±1.160.22±0.400.32±1.030.29±0.270.26±0.11結(jié)果表明，本發(fā)明制備的制劑以積雪草苷為指標測得的生物利用度好，吸收明顯較快。
實驗例8抗炎作用對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響實驗方法 臨用前將片劑、本發(fā)明制劑用0.5％羥甲基纖維素鈉(CMC-Na)配制成0.30g/ml混懸液備用，動物用健康昆明種小鼠，體重20克。將小鼠隨機分為5組(對照組用生理鹽水)，灌胃體積為20ml/kg，連續(xù)灌胃二周，每日一次，末次給藥30分鐘后用微量注射器將0.05ml二甲苯涂于小鼠右耳，15分鐘后處死小鼠，沿耳廓基線剪下兩耳，用8mm直徑鋼沖分別在左右耳廓相同部位打下圓耳片，扭力天平稱兩耳片濕重，以兩耳片重量差值作為腫脹程度指標。腫脹抑制率等于對照組平均腫脹度與給藥組平均腫脹度的差除以對照組平均腫脹度再乘100％。
組別 劑量(g/kg) 動物(只)平均腫脹度(mg)抑制率(％)對照組20ml/kg8 24.21±4.60三金片組 6.08 16.60±2.1035.10本發(fā)明微丸組 6.08 14.45±4.3540.19本發(fā)明分散片組6.08 14.20±3.7241.15本發(fā)明軟膠囊組6.08 13.12±5.3544.25結(jié)果表明，本發(fā)明制劑具有良好的抗炎作用，作用優(yōu)于三金片組。
實驗例9對小鼠免疫功能影響的實驗研究①對小鼠溶血空斑實驗的影響 取BALBLC小鼠，體重22±2g，隨機分組，即空白對照組、模型組、三金膠囊陽性對照組，本發(fā)明制劑組，雌雄各半，空白對照組給予同劑量蒸餾水，三金膠囊組、本發(fā)明制劑組均給予1.5mg/d，均灌胃。連續(xù)3個月每w稱重1次。實驗前5d，每只小鼠皮下注射環(huán)磷酰胺80mg/kg。實驗當日，小鼠處死，取脾放入盛有Hank，S液的小平皿中，用注射器內(nèi)芯在200目小鋼網(wǎng)上研磨脾臟，尼龍網(wǎng)上過濾，Hank，S液洗滌3次，每次離心10min，將脾細胞懸浮在10ml冷Hank，S液中，手彈混勻即為免疫細胞懸液。在試管中加入，107細胞/ml脾細胞懸液20ul；15％SRBC50ul；1∶8補體50ul，Hank，S液280ul，混勻，每次吸入60ul，注入事先準備好的兩個小室中，如未充滿，用1％SRBC充填石蠟封邊放入37℃溫箱，溫育1.5h。顯微鏡下進行空斑計數(shù)，每片兩個小室空斑之和為脾細胞中的PFC數(shù)。
各組對小鼠體重及空斑數(shù)的影響(x±s)組別藥物劑量 小鼠(n)體重(g)空斑數(shù)藥前 藥后對照組NS 1020.09±1.9027.60±4.5437.11±8.38模型組- 1020.24±2.9326.35±3.2117.31±7.20三金膠囊組1.5mg/d 1020.50±2.1128.59±3.6534.35±8.50
本發(fā)明膠囊組1.5mg/d1020.24±1.8527.59±4.4233.15±8.70結(jié)果表明，小鼠灌胃用本發(fā)明制劑治療3個月后各組PFC計數(shù)明顯提高，與模型組比較有顯著差異，且不低于三金膠囊對照組。
②對小鼠血清免疫球蛋白的影響 取小鼠，體重22±2g，隨機分組，即空白對照組、模型組、三金膠囊對照組，本發(fā)明顆粒組，雌雄各半，空白對照組給予同劑量蒸餾水，三金膠囊組、本發(fā)明顆粒組給予1.5mg/d，，均灌胃，連續(xù)3個月每w稱重1次。實驗當日各組小鼠編號，眼球取血，離心取血清測定各組小鼠免疫蛋白。
對小鼠血清免疫球蛋白的影響(X±S)組別 藥物劑量(g/kg) 小鼠 IgG(mg/L) IgA(mg/L) IgM(mg/L)正常對照組NS 123.65±0.650.36±0.170.58±0.22模型組-102.91±0.680.30±0.100.45±0.27三金膠囊組15mg/d 103.86±1.520.81±0.230.75±0.04本發(fā)明顆粒組 1.5mg/d 103.88±1.070.88±0.120.84±0.21結(jié)果表明，小鼠灌服本發(fā)明制劑后血清免疫球蛋白IgA、IgA、IgM含量提高，提高機體免疫功能的療效不低于三金膠囊對照組。


附圖1是以相對濕度(CRH)對吸濕百分率(％)作的示意圖；其中橫坐標是相對濕度，縱坐標是吸濕百分率。
具體的實施方式(份指重量份如公斤、克等)本發(fā)明的實施例1金櫻根8份、菝葜4份、羊開口4份、金沙藤1份、積雪草1份，將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃時測為1.15-1.20的清膏，干燥，粉碎，得浸膏粉，按浸膏粉∶羧甲基淀粉鈉∶改性淀粉∶微晶纖維素＝20∶5∶5∶2的重量比例，將浸膏粉與羧甲基淀粉鈉、改性淀粉、微晶纖維素過篩混勻，加適量水制成軟材，制粒，整粒，再按浸膏粉∶硬脂酸鎂＝7∶2的重量比例，加入硬脂酸鎂，采用PY129旋轉(zhuǎn)式壓片機，壓力為6～7kg，轉(zhuǎn)速為25r/min，壓片，即得分散片劑，本產(chǎn)品口服、一日三次、每次2片。
本發(fā)明的實施例2金櫻根10份、菝葜6份、羊開口6份、金沙藤4份、積雪草4份，將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍水煎煮2小時，第二次加6倍水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的稠膏，在60～70℃真空干燥，粉碎、加入適量的淀粉，用90％乙醇和大豆油制軟材，擠壓一滾圓制丸，干燥，制成1000g，即得微丸劑。
本發(fā)明的實施例3金櫻根8份、菝葜4份、羊開口4份、金沙藤1份、積雪草1份，將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍水煎煮2小時，第二次加6倍水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的稠膏，在60～70℃真空干燥，粉碎、加入適量的淀粉，用90％乙醇和大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過10目篩選丸，干燥，環(huán)境相對濕度應(yīng)控制在54％以下，制成1000g，即得微丸劑。
本發(fā)明的實施例4金櫻根10份、菝葜5份、羊開口5份、金沙藤3份、積雪草3份，將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎，過五號篩，加入大豆油、蜂蠟適量，混勻，壓制成軟膠囊1000粒，即得軟膠囊劑。
本發(fā)明的實施例5金櫻根8份、菝葜4份、羊開口4份、金沙藤1份、積雪草1份，將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎，過五號篩，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1加入大豆油、5％的蜂蠟，混勻；膠囊殼配方為明膠100g∶甘油45g∶水100g；配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；壓丸時將保溫的膠料桶與常溫的藥料桶送至膠囊機上方，與機器連接，調(diào)試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度＜40％；經(jīng)壓丸機壓出之軟膠囊經(jīng)傳送帶送至轉(zhuǎn)籠內(nèi)，轉(zhuǎn)籠邊轉(zhuǎn)動邊吹冷風，轉(zhuǎn)動定型干燥約2小時；經(jīng)轉(zhuǎn)籠內(nèi)冷風干燥的膠丸盛于干凈不銹鋼料盤盛裝，移至溫度22℃左右，相對濕度40％以下的干燥室內(nèi)涼干48小時，并不斷翻動，測膠囊水分在10％以下即為干燥適宜；壓制成軟膠囊1000粒，即得軟膠囊劑。
本發(fā)明的實施例6金櫻根10份、菝葜6份、羊開口6份、金沙藤4份、積雪草4份，將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎，加入8％碳酸氫鈉、8％枸櫞酸、1％阿司帕坦分別粉碎，與藥粉混合均勻，制粒，干燥，壓片，包衣，包衣材料內(nèi)層使用PVP加鈦白粉、外層使用丙烯酸樹脂II，片床溫度40℃時，噴射速度7.0ml/kg·min，即得泡騰片。
本發(fā)明的實施例7金櫻根8份、菝葜4份、羊開口4份、金沙藤1份、積雪草1份，將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，取浸膏粉兩份，PEG4000一份和聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度70℃，冷卻液高度70cm，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實施例8金櫻根10份、菝葜6份、羊開口6份、金沙藤4份、積雪草4份，將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，加阿司帕坦30g與糊精適量，混勻，取約2/3藥液干燥，制得浸膏粉，再取剩余藥液做粘合劑，制粒，制成1000g，即得顆粒劑。
本發(fā)明的實施例9金櫻根8份、菝葜4份、羊開口4份、金沙藤1份、積雪草1份，將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎成細粉，加淀粉調(diào)整總量，混合均勻，制粒，50～60℃干燥，過篩整粒，裝入膠囊，制成1000粒，即得膠囊劑。
本發(fā)明實施例中，所用的積雪草可用給定重量的積雪草提取的積雪草苷替代。
權(quán)利要求
1.治療泌尿系統(tǒng)等疾病的三金藥物制劑，其特征在于按照重量組分計算，它是將金櫻根8-10份、菝葜4-6份、羊開口4-6份、金沙藤1-4份和積雪草1-4份或相應(yīng)重量份它們的提取物制作成分散片、泡騰片、顆粒劑、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、微丸、滴丸、注射劑，包括粉針制劑、凍干粉針劑，緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑等藥劑學(xué)上可以接受的劑型。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療泌尿系統(tǒng)等疾病的三金藥物制劑，其特征在于所述的制劑是分散片、軟膠囊劑、微丸、顆粒劑、膠囊劑、泡騰片或滴丸，所用的積雪草可用給定組分的積雪草提取的積雪草苷替代。
3.如權(quán)利要求1或2所述的治療泌尿系統(tǒng)等疾病的三金藥物制劑的制備方法，其特征在于將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃時測為1.15-1.20的清膏，然后再分別制成不同的制劑。
4.按照權(quán)利要求3所述的治療泌尿系統(tǒng)等疾病的三金藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的分散片劑這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃時測為1.15-1.20的清膏，干燥，粉碎，得浸膏粉，按浸膏粉∶羧甲基淀粉鈉∶改性淀粉∶微晶纖維素＝20∶5∶5∶2的重量比例，將浸膏粉與羧甲基淀粉鈉、改性淀粉、微晶纖維素過篩混勻，加適量水制成軟材，制粒，整粒，再按浸膏粉∶硬脂酸鎂＝7∶2的重量比例，加入硬脂酸鎂，采用PY129旋轉(zhuǎn)式壓片機，壓力為6～7kg，轉(zhuǎn)速為25r/min，壓片，即得。
5.按照權(quán)利要求3所述的治療泌尿系統(tǒng)等疾病的三金藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的微丸劑這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍水煎煮2小時，第二次加6倍水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的稠膏，在60～70℃真空干燥，粉碎、加入適量的淀粉，用90％乙醇和大豆油制軟材，擠壓—滾圓制丸，干燥，制成1000g，即得。
6.按照權(quán)利要求5所述的治療泌尿系統(tǒng)等疾病的三金藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的微丸劑這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍水煎煮2小時，第二次加6倍水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的稠膏，在60～70℃真空干燥，粉碎、加入適量的淀粉，用90％乙醇和大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過10目篩選丸，干燥，環(huán)境相對濕度應(yīng)控制在54％以下，制成1000g，即得。
7.按照權(quán)利要求3所述的治療泌尿系統(tǒng)等疾病的三金藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎，過五號篩，加入大豆油、蜂蠟適量，混勻，壓制成軟膠囊1000粒，即得。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療泌尿系統(tǒng)等疾病的三金藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎，過五號篩，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1加入大豆油、5％的蜂蠟，混勻；膠囊殼配方為明膠100g∶甘油45g∶水100g；配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；壓丸時將保溫的膠料桶與常溫的藥料桶送至膠囊機上方，與機器連接，調(diào)試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度＜40％；經(jīng)壓丸機壓出之軟膠囊經(jīng)傳送帶送至轉(zhuǎn)籠內(nèi)，轉(zhuǎn)籠邊轉(zhuǎn)動邊吹冷風，轉(zhuǎn)動定型干燥約2小時；經(jīng)轉(zhuǎn)籠內(nèi)冷風干燥的膠丸盛于干凈不銹鋼料盤盛裝，移至溫度22℃左右，相對濕度40％以下的干燥室內(nèi)涼干48小時，并不斷翻動，測膠囊水分在10％以下即為干燥適宜；壓制成軟膠囊1000粒，即得。
9.按照權(quán)利要求3所述的治療泌尿系統(tǒng)等疾病的三金藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的泡騰片這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎，加入8％碳酸氫鈉、8％枸櫞酸、1％阿司帕坦分別粉碎，與藥粉混合均勻，制粒，干燥，壓片，包衣，包衣材料內(nèi)層使用PVP加鈦白粉、外層使用丙烯酸樹脂II，片床溫度40℃時，噴射速度7.0ml/kg·min，即得。
10.按照權(quán)利要求3所述的治療泌尿系統(tǒng)等疾病的三金藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的滴丸這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，取浸膏粉兩份，PEG4000一份和聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度70℃，冷卻液高度70cm，即得滴丸劑。
11.按照權(quán)利要求3所述的治療泌尿系統(tǒng)等疾病的三金藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的顆粒劑這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，加阿司帕坦30g與糊精適量，混勻，取約2/3藥液干燥，制得浸膏粉，再取剩余藥液做粘合劑，制粒，制成1000g，即得。
12.按照權(quán)利要求3所述的治療泌尿系統(tǒng)等疾病的三金藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的膠囊劑這樣制備將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度60℃為1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎成細粉，加淀粉調(diào)整總量，混合均勻，制粒，50～60℃干燥，過篩整粒，裝入膠囊，制成1000粒，即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療泌尿系統(tǒng)等疾病的三金藥物制劑及其制備方法，它是將金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草制成微丸、分散片和軟膠囊制劑等藥劑學(xué)上可以接受的劑型，得到的制劑崩解性好，生物利用度高，特別是它們的輔料用量都比較少，特別適合老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用；與現(xiàn)有技術(shù)相比，提供的藥物制劑用于對急、慢性腎盂腎炎，慢性尿路感染等疾病的治療，有比較好的效果；本發(fā)明提供的制備工藝先進，簡單易行；而且本發(fā)明提供的這些制劑不良反應(yīng)小、可供病人長期使用。
文檔編號A61P13/12GK1733272SQ200510200469
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月13日
發(fā)明者周霞 申請人:貴陽云巖西創(chuàng)藥物科技開發(fā)有限公司