專利名稱：靶向氧化治療劑在牙髓治療中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有過(guò)氧化物或氧化產(chǎn)物的組合物的應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及一種藥物組合物或制劑，含有使用含氧氧化劑(如臭氧)氧化烯烴族化合物(液體形式或者在溶液中)所得到的過(guò)氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物；滲透溶劑；含有螯合金屬的染料；和芳香族氧化還原化合物。本發(fā)明還涉及所述藥物制劑的制備及其在牙髓治療根尖周骨膿腫中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
過(guò)去幾十年，牙科焦點(diǎn)感染對(duì)一般健康的危害性一直存在爭(zhēng)議。慢性牙齒感染和牙髓手術(shù)可能會(huì)惡化病人的狀況，從而導(dǎo)致末梢病變的風(fēng)險(xiǎn)，包括動(dòng)脈硬化癥。即使用抗生素、牙髓治療和手術(shù)抽取，完全根除牙周骨的厭氧性感染是很困難的。通過(guò)抽取、巨噬細(xì)胞引發(fā)和成骨細(xì)胞骨修復(fù)對(duì)感染的“死空間”的閉合都需要防止遠(yuǎn)距離的感染。
牙髓微生物和骨疽的牙齒內(nèi)部組織一起滲透到牙齒的牙本質(zhì)小管中。細(xì)菌和酵母菌在牙本質(zhì)小管中約滲透10-150微米(Sen，et al.，1995)。而且，作為預(yù)防和慢性后-牙髓治療的抗生素對(duì)伴隨骨質(zhì)溶解的二次牙膿腫沒(méi)有效果。在一些病例中，抗生素能夠成為成骨細(xì)胞的抑制劑。利福平，系統(tǒng)給藥后的臨床濃度通常超過(guò)10mcg/ml，可以抑制體外類成骨細(xì)胞的增生(Haraszthy，et al.，2000)。
牙髓治療手術(shù)是典型的外科切口和抽取手術(shù)，但是有一些獨(dú)特的復(fù)雜因素。牙本質(zhì)小管無(wú)數(shù)，和周圍的骨相連，并大于厭氧微生物，很難密封，幾乎不可能滅菌。抗生素治療不能降低厭氧性生物對(duì)慢性二次蝕骨性感染的風(fēng)險(xiǎn)。根冠手術(shù)之前，通常要用含有重金屬的復(fù)合含汞混合物。在聚集表面，水銀、鎳、鎘和鈷化合物在選擇抗革蘭氏陰性細(xì)菌的抗生素起部分作用(JoIy，et al.，1975)。所有復(fù)雜因素可以防止膿腫的全面再吸收和正常骨骼成骨細(xì)胞的再生長(zhǎng)。沒(méi)有成骨細(xì)胞活性形成的閉合，上頜骨中含有厭氧性生物的死空間可以成為慢性系統(tǒng)焦點(diǎn)。
巨噬細(xì)胞和成骨細(xì)胞的功能取決于線粒體、微纖絲和過(guò)氧化合物之間的正確的功能細(xì)胞內(nèi)關(guān)系。線粒體在參與細(xì)胞鈣動(dòng)力學(xué)中也很重要，并調(diào)節(jié)釋放競(jìng)爭(zhēng)性分泌顆粒的供應(yīng)(Chakraborti，et ah，1999)。證據(jù)顯示成骨細(xì)胞線粒體中的磷酸鈣蝕顆粒的形式(Plachot，etal，1986)。而且，骨骼修復(fù)的成骨細(xì)胞功能的誘導(dǎo)好像修復(fù)了合適線粒體的外部細(xì)胞膜功能。細(xì)胞內(nèi)控制的過(guò)氧化物公知為成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化引發(fā)劑，以及骨骼修復(fù)的鈣分泌物的引發(fā)劑。
臭氧是一種三原子氣體分子，也是氧氣的一種同素異形體。它可以通過(guò)純氧放電或強(qiáng)烈紫外線穿過(guò)純氧而獲得。普遍的錯(cuò)誤觀點(diǎn)認(rèn)為臭氧是嚴(yán)重的污染物，疾病的“自由基”理論和抗氧化劑添加物市場(chǎng)使醫(yī)療理論對(duì)臭氧作為治療的應(yīng)用存有偏見。然而，臭氧療法是一個(gè)錯(cuò)誤的叫法。臭氧是非?；钴S而不穩(wěn)定的氣體，與副產(chǎn)物直接有關(guān)的作用機(jī)制是臭氧與血漿和細(xì)胞膜中有機(jī)化合物的選擇性相互作用。臭氧與不飽和烯烴的選擇性反應(yīng)發(fā)生在碳-碳雙鍵，從而生成臭氧化物。臭氧本身是有毒性的，它的反應(yīng)產(chǎn)物-臭氧化物不穩(wěn)定，不能單獨(dú)作為治療劑。
過(guò)氧化氫(H202)，1818年被發(fā)現(xiàn)，痕量存在于自然界。過(guò)氧化氫不穩(wěn)定，當(dāng)與有機(jī)的膜和顆粒物質(zhì)直接接觸時(shí)劇烈分解(或發(fā)泡)。光、攪拌、加熱和鐵都能加速溶液中過(guò)氧化氫的分解速度。過(guò)氧化氫通過(guò)體外直接接觸而殺滅微生物，所述微生物具有低水平的過(guò)氧化物分解酶，如過(guò)氧化氫酶。然而，當(dāng)過(guò)氧化氫被注入兔血液中時(shí)(該兔感染了對(duì)過(guò)氧化物敏感的大腸桿菌)，沒(méi)有殺菌作用。而且，在體外，兔或人血液中(含有大腸桿菌)過(guò)氧化物濃度的增加沒(méi)有表現(xiàn)出直接的殺菌活性。高濃度過(guò)氧化氫作用的缺乏與宿主動(dòng)物血液中過(guò)氧化物分解酶一過(guò)氧化氫酶的存在直接相關(guān)。為了產(chǎn)生作用，高濃度的過(guò)氧化氫必須與細(xì)菌接觸有效的時(shí)間周期。普遍存在于血液中的大量過(guò)氧化氫分解酶(如過(guò)氧化氫酶)使過(guò)氧化物在血液中不能多存在幾秒鐘。因此，通過(guò)注射或輸注而被引入血液中的過(guò)氧化氫在血液或細(xì)胞外液中沒(méi)有像細(xì)胞外殺菌劑那樣直接起作用。
但是，過(guò)氧化氫確實(shí)參與了活化的巨噬細(xì)胞的殺菌過(guò)程?；罨木奘杉?xì)胞被引入感染部位，吸附于傳染生物體并將之吞噬。生物體殺傷作用發(fā)生在巨噬細(xì)胞內(nèi)部，由過(guò)氧化氫產(chǎn)生。過(guò)氧化氫將細(xì)胞的氯化物氧化成二氧化氯自由基，使微生物細(xì)胞膜不穩(wěn)定，如果作用持久，將引起細(xì)胞凋亡或細(xì)胞自殺。對(duì)于細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化作用關(guān)鍵的治療條件是過(guò)氧化物載體分子的選擇性傳遞、吸收和激活，只進(jìn)入患病巨噬細(xì)胞中，這些巨噬細(xì)胞被認(rèn)為沒(méi)有提高的過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽還原酶活性。注入的過(guò)氧化氫無(wú)顯著特點(diǎn)的毒物，而定向的細(xì)胞內(nèi)氧化作用是一種選擇性的治療手段。
巨噬細(xì)胞在免疫、骨鈣化、視力、神經(jīng)隔離(髓鞘化)、解毒、泵強(qiáng)度和毒素從機(jī)體清除等方面起關(guān)鍵作用，取決于它們的位置分布。巨噬細(xì)胞對(duì)能量的需求由細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)-線粒體提供。線粒體在結(jié)構(gòu)上通常具有微絲內(nèi)部細(xì)胞結(jié)構(gòu)。線粒體的折疊內(nèi)層產(chǎn)生高能量分子ATP，而外層含有細(xì)胞色素和電子循環(huán)分子，產(chǎn)生過(guò)氧化物。線粒體的外層對(duì)內(nèi)毒素、真菌毒素、藥物、重金屬和殺蟲劑引起的毒性阻斷或損傷是敏感的。當(dāng)線粒體的過(guò)氧化作用功能被阻斷時(shí)，細(xì)胞的絲狀結(jié)構(gòu)易于交聯(lián)，產(chǎn)生錯(cuò)誤信號(hào)、機(jī)能不全、不適當(dāng)復(fù)制或早熟細(xì)胞死亡。
美國(guó)專利4,451,480(De Villez)公開了一種治療痤瘡的組合物和方法。該方法包括使用臭氧化物質(zhì)來(lái)局部處理感染區(qū)域，所述臭氧化物質(zhì)是通過(guò)氧化各種不揮發(fā)性油和不飽和酯、醇、醚和脂肪酸而獲得的。
美國(guó)專利4,591,602(De Villez)公開了一種Jojoba(加州希蒙得木)的臭氧化物，用于控制微生物感染。
美國(guó)專利4,983,637(Herman)公開了一種非經(jīng)腸處理局部或全身病毒感染的方法，通過(guò)藥物可接受的載體來(lái)給入萜烯的過(guò)氧化物。
美國(guó)專利5,086,076(Herman)公開了一種含有載體和萜烯的抗病毒組合物。該組合物適合于全身用藥或局部用藥。
美國(guó)專利5,126,376(Herman)公開了一種使用載體中萜烯過(guò)氧化物來(lái)局部治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)病毒感染的方法。
美國(guó)專利5,190,977(Herman)公開了一種含有非水載體和萜烯過(guò)氧化物的抗病毒組合物，適于全身注射。
美國(guó)專利5,190,979(Herman)公開了一種使用載體中萜烯過(guò)氧化物來(lái)非經(jīng)腸治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)疾病狀況的方法。
美國(guó)專利5,260,342(Herman)公開了一種使用載體中萜烯過(guò)氧化物來(lái)非經(jīng)腸治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)病毒感染的方法。
美國(guó)專利5,270,344(Herman)公開了一種治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)全身性疾病的方法，通過(guò)腸道應(yīng)用三甲沙林或不飽和烴的過(guò)氧化物衍生物，其衍生物是通過(guò)對(duì)溶解于非極性溶劑中的不飽和烴進(jìn)行過(guò)氧化而制備的。
美國(guó)專利5,364,879(Herman)公開了一種用于治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)疾病狀況的組合物，該組合物含有非萜烯不飽和烴的雙氧化物或三甲沙林衍生物，其衍生物是通過(guò)在低于35℃條件下氧化載體中的不飽和烴。
盡管有關(guān)于萜烯用于不同的醫(yī)療適應(yīng)癥，但是萜烯過(guò)氧化物表現(xiàn)了多種缺陷。例如，單萜的過(guò)氧化物(如月桂烯和檸檬烯)在實(shí)驗(yàn)室中燃燒。因此，它們?cè)谧鞒芍苿┗蛸A存時(shí)是非常危險(xiǎn)的。
因此，需要一種安全有效的藥物制劑或組合物，利用烯烴化合物的氧化反應(yīng)產(chǎn)物。同時(shí)，需要一種方法刺激對(duì)抗自由基形成的線粒體防御并減少糖尿病和肥胖患者的胰島素抵抗。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，含有使用含氧氧化劑(如臭氧)氧化不飽和有機(jī)化合物(液體形式或在溶液中)所得到的過(guò)氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物；滲透溶劑；含有螯合金屬的染料；和芳香族氧化還原化合物。所述藥物制劑的一個(gè)實(shí)施方式中，必要組分包括通過(guò)不飽和醇臭氧分解而形成的過(guò)氧化產(chǎn)物；穩(wěn)定劑；金屬卟啉；和醌。本發(fā)明還涉及上述藥物制劑在牙髓治療根尖周骨膿腫中的應(yīng)用。
優(yōu)選的，過(guò)氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物是通過(guò)烯烴與臭氧反應(yīng)而形成的。普遍認(rèn)為烯烴和臭氧之間的反應(yīng)是按照Criegee機(jī)理進(jìn)行。根據(jù)該機(jī)理，如下圖解1所示，該反應(yīng)的起始步驟為臭氧與烯烴的1，3-雙極環(huán)加成作用而生成初級(jí)過(guò)氧化物(1，2，3-trioxalane)。該初級(jí)過(guò)氧化物不穩(wěn)定，經(jīng)1，3-開環(huán)成為一個(gè)羰基化合物和一個(gè)羰基氧化物。在不存在其他試劑或親核溶劑的條件下，該新的1，3-偶極子進(jìn)入第二次1，3-雙極環(huán)加成作用而生成“正常的”過(guò)氧化物-1，2，4-三環(huán)氧乙烷(trioxalane)。
圖解1在一個(gè)副反應(yīng)中，羰基氧化物能夠進(jìn)行二聚作用而生成過(guò)氧化物二聚體，1，2，4，5-四環(huán)氧乙烷(tetraoxane)。
圖解2羰基氧化物是較強(qiáng)的親電物質(zhì)，在親核物質(zhì)(如乙醇或水)存在下，它經(jīng)過(guò)溫和的親核加成反應(yīng)而生成1-alkoxyhydroperoxide，如下圖解3所示。在一定條件下，1-alkoxyhydroperoxide能夠經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的反應(yīng)而生成羧酸衍生物。
圖解3不受理論束縛，在本發(fā)明含有乙醇的烯烴的臭氧分解過(guò)程中，預(yù)期出現(xiàn)下述三個(gè)主要類型的過(guò)氧化物產(chǎn)物是合理的正常的臭氧化物、羰基四環(huán)氧乙烷二聚物和1-alkoxyhydroperoxide。當(dāng)有水存在時(shí)，這些過(guò)氧化物產(chǎn)物還可以導(dǎo)致粗品混合物中出現(xiàn)有機(jī)過(guò)酸。
本發(fā)明還涉及使用滲透溶劑(如二甲基亞砜(″DMSO″))來(lái)“穩(wěn)定”臭氧分解的初始產(chǎn)物。同樣，不想受任何理論束縛，穩(wěn)定作用大部分類似于簡(jiǎn)單的溶劑化現(xiàn)象。但是，已知DMSO正常情況下是一種親核試劑。它也可能是作為親核配偶體而參與穩(wěn)定反應(yīng)物(例如，作為二甲基硫代氧鎓鹽)。本發(fā)明藥物制劑的穩(wěn)定的過(guò)氧化分子和滲透溶劑是從公認(rèn)為安全的(″GRAS″)成分所制得。
藥物制劑的另外一個(gè)組分是螯合染料，如卟啉。金屬卟啉使氧在光化激活下感光的特性是公知的，如同與含氧系統(tǒng)相結(jié)合的亞鐵卟啉和銅卟啉的特性。
藥物制劑的另一個(gè)組分是芳香族氧化還原化合物，如醌。
盡管不受任何理論的束縛，但依然提出優(yōu)選的藥物制劑是生化劑的組合，所述生化劑引發(fā)了在受感染或異常的巨噬細(xì)胞中重復(fù)的、自身催化的氧化作用。藥物制劑通過(guò)非對(duì)抗的過(guò)氧化作用刺激了靶向細(xì)胞凋亡(細(xì)胞自殺)。因此，該藥物制劑在許多看似不同的線粒體巨噬細(xì)胞性疾病中產(chǎn)生治療作用。特別是，該藥物制劑顯示可以加速骨骼的再生長(zhǎng)，治愈牙周炎膿腫、牙周炎損壞和復(fù)合骨折。藥物制劑對(duì)刺激成骨細(xì)胞的再生活性有效。這些結(jié)果表明該藥物制劑對(duì)骨骼的再生有效。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及藥物制劑，含有使用含氧氧化劑，如臭氧，氧化不飽和有機(jī)化合物(液體形式或在溶液中)所得到的過(guò)氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物；滲透溶劑；含有螯合金屬的染料；和芳香族氧化還原化合物。該藥物制劑可以用來(lái)治療糖尿病和肥胖癥。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，所述藥物制劑的必要組分包括不飽和醇臭氧分解而形成過(guò)氧化產(chǎn)物、穩(wěn)定溶劑、金屬卟啉和醌。
藥物制劑的不飽和有機(jī)化合物(也可以是不飽和烯烴)可以是不含羥基的烯烴或者是含有羥基的烯烴。優(yōu)選的，所述烯烴的碳原子數(shù)小于35。不含羥基的烯烴可以是開鏈不飽和醇、單環(huán)不飽和醇或二環(huán)不飽和醇。所述烯烴也可以包含在非揮發(fā)油、酯、脂肪酸或醚中。
可用的不飽和烯烴可以是未取代的、取代的、環(huán)狀的或復(fù)合的烯烴、肼、類異戊二烯、類固醇、喹啉、類胡蘿卜素、生育酚、異戊烯化或不飽和脂肪。本發(fā)明優(yōu)選的不飽和烴是烯烴和類異戊二烯。
作為精油的組分，類異戊二烯主要存在于植物中。而許多類異戊二烯是烴，含氧類異戊二烯也可以是醇、醛和酮。形式上，類異戊二烯烴類的組成結(jié)構(gòu)可以被視為異戊二烯CH2＝C(CH3)-CH＝CH2，盡管已知異戊二烯本身是類異戊二烯生物合成的終產(chǎn)物而非中間體。類異戊二烯烴類的分類是根據(jù)它們所含有的異戊二烯單元(C5H8)數(shù)目。因此，單萜類具有2個(gè)異戊二烯單元、倍半萜具有3個(gè)異戊二烯單元、二萜類具有4個(gè)異戊二烯單元、二倍半萜具有5個(gè)異戊二烯單元、三萜類具有6個(gè)異戊二烯單元、四萜類具有8個(gè)異戊二烯單元。四萜更普遍的已知為類胡蘿卜素。
檸檬烯和蒎烯是單萜的例子。法尼醇和橙花叔醇是倍半萜醇的例子。維生素A1和葉綠醇是雙萜醇的例子，鯊烯是三萜的例子。維生素原A1，已知為胡蘿卜素，是四萜的例子。香葉醇，一種單萜醇，其氧結(jié)合狀態(tài)和正常狀態(tài)都是液體形式并對(duì)活細(xì)胞是安全的。
用于本發(fā)明藥物制劑的優(yōu)選的不飽和烴包括烯烴類異戊二烯，如myricene、citrillene、檸檬醛、蒎烯或檸檬烯。優(yōu)選的不飽和烴還包括在線性鏈上具有2-4個(gè)重復(fù)的異戊二烯基團(tuán)的線性類異戊二烯醇，如α-萜品醇、香茅醇、橙花醇、葉綠醇、薄荷醇、香葉醇、尨牛兒基尨牛兒醇、芳樟醇或法尼醇。
不飽和有機(jī)化合物可以是線性的、分支的、環(huán)狀的、螺旋形的或者在構(gòu)型上與其他分子復(fù)合的。不飽和有機(jī)化合物在與氧化劑結(jié)合前可以氣態(tài)液體或固體狀態(tài)天然存在。
開鏈不飽和烴可以是CnH2n，1個(gè)雙健，n＝2-20；CnH2n-2，2個(gè)雙健，n＝4-20；CnH2n-4，3個(gè)雙健，n＝6-20；CnH2n-6，4個(gè)雙健，n＝8-20；C25H40，二倍半萜烯烴；或C30H48，三萜烯烴。
單環(huán)不飽和烴可以是CnH2n-2，1個(gè)雙健，n＝3-20；CnH2n-4，2個(gè)雙健和1個(gè)環(huán)，n＝5-20；CnH2n-6，3個(gè)雙健和1個(gè)環(huán)，n＝7-20；C25H40，二倍半萜烯烴；或C30H48，三萜烯烴。
二環(huán)不飽和烴可以是CnH2n-4，1個(gè)雙健和2個(gè)環(huán)，n＝4-20；CnH2n-6，2個(gè)雙健和2個(gè)環(huán)，n＝6-20；C25H40，二倍半萜烯烴；或C30H48，三萜烯烴。
開環(huán)不飽和醇可以是CnH2nOm，1個(gè)雙健，n＝3-20，m＝1-4；CnH2n-2Om，2個(gè)雙健n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-4Om，3個(gè)雙健n＝7-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，4個(gè)雙健，n＝9-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
單環(huán)不飽和醇可以是CnH2n-2Om，1個(gè)雙健和1個(gè)環(huán)，n＝3-20，m＝1-4；CnH2n-4Om，2個(gè)雙健和1個(gè)環(huán)，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，3個(gè)雙健和1個(gè)環(huán)，n＝7-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
二環(huán)不飽和醇可以是CnH2n-4Om，1個(gè)雙健和2個(gè)環(huán)，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，2個(gè)雙健和2個(gè)環(huán)，n＝7-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
基于藥物制劑的總重量，烯烴可以為約0.001％-30％，優(yōu)選為約0.1％-5.0％，更優(yōu)選為約0.5-3.0％。
本發(fā)明藥物制劑的含氧氧化劑(氧化不飽和烴)可以是單態(tài)氧、三重態(tài)的氧、超氧負(fù)離子、臭氧、高碘酸、羥基、過(guò)氧化氫、過(guò)氧化烴、過(guò)氧化氨基酰、過(guò)氧化苯甲酰、過(guò)渡元素(如鉬)結(jié)合氧(如MoO5)。
將“活化的氧”與完整的類異戊二烯醇(如香葉醇)相結(jié)合的優(yōu)選方法是通過(guò)臭氧化作用，條件為溫度0-20℃、黑暗中、不含水或極性溶劑。然后，黑暗條件下將香葉醇“臭氧化物”溶解并穩(wěn)定于100％DMSO中，來(lái)防止產(chǎn)物過(guò)早分解。雖然不想受任何理論束縛，但相信香葉醇臭氧化的副產(chǎn)物過(guò)氧化四環(huán)氧乙烷二聚體(不是一種臭氧化物)在細(xì)胞中超氧負(fù)離子存在時(shí)發(fā)生催化分解。最終釋放的活性治療劑是過(guò)氧化氫和乙酸。
藥物制劑還使用了滲透溶劑。穩(wěn)定氧合不飽和烴的滲透溶劑可以是軟化劑、液體、膠束薄膜或吸入劑?？捎玫臐B透溶劑包括水溶液、脂肪、醇、卵磷脂、磷脂、乙醇、丙二醇、甲硫酰甲烷、聚乙烯吡咯烷酮、pH緩沖鹽和二甲基亞砜(″DMSO″)。優(yōu)選的滲透溶劑包括DMSO、聚乙烯吡咯烷酮和pH緩沖鹽。最優(yōu)選的滲透溶劑是DMSO。
基于藥物制劑的總重量，滲透溶劑可以約為50％-99％，優(yōu)選為90％-98％，更優(yōu)選為約95％-98％。
“穩(wěn)定的”過(guò)氧化分子及其滲透溶劑從目前受食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)管理的生產(chǎn)中所使用的組分而制得。這些成分是藥物主文件的(DMF)、藥物專論的主題，記載于USP/NF，或者被公認(rèn)為是安全的(GRAS)。
藥物制劑的另一組分是螯合染料。該染料優(yōu)選為含有螯合的二價(jià)或三價(jià)金屬，如鐵、銅、錳錫、鎂或鍶。優(yōu)選的螯合金屬是鐵。發(fā)現(xiàn)螯合染料(如金屬卟啉)在光化激活條件下有對(duì)氧敏感的傾向，如亞鐵卟啉和銅卟啉傾向于結(jié)合有氧系統(tǒng)。可用的染料包括天然或合成染料。這些染料的例子包括卟啉、玫瑰紅、葉綠酸、氯化高鐵血紅素、卟吩、咕啉、texaphrins、亞甲籃、蘇木精、曙紅、藻紅、黃酮、核黃素、蒽染料、金絲桃素、甲基膽蒽、中性紅、熒光素、酞菁、真黑素和嗜黑色素。優(yōu)選的染料可以是任何天然或合成的卟啉、血卟啉、葉綠酸、玫瑰紅、它們各自的同源物、或者上述物質(zhì)的混合物。最優(yōu)選的染料是天然生成的卟啉，如血卟啉和玫瑰紅。染料可以快速響應(yīng)光子、激光、電離輻射、聲子、電穿孔、磁或等離子脈沖或恒流刺激。
基于藥物制劑或組合物的總重量，染料約為0.1％-30％，優(yōu)選為約0.5％-5％，更優(yōu)選為0.8％-1.5％。
藥物制劑的其他組分為芳香族氧化-還原化合物，如醌。芳香族氧化還原化合物可以是任何取代或非取代的苯醌、萘醌或蒽醌。優(yōu)選的芳香族氧化還原化合物包括苯醌、甲基苯醌、萘醌和甲基萘醌。最優(yōu)選的芳香族氧化還原化合物為甲基萘醌。
基于藥物制劑的總重量，芳香族氧化還原化合物可以約為0.01％-20.0％，優(yōu)選的約為0.1％-10％，和更優(yōu)選為約0.1％-0.5％。
藥物制劑優(yōu)選的被能量或電子給體所激活。有用的電子給體包括等離子體、電流、維生素C或抗壞血酸、三氧化二鍺。優(yōu)選的電子給體包括維生素C和三氧化二鍺。最優(yōu)選的電子給體是任何鹽形式的抗壞血酸。
基于藥物制劑的總重量，電子給體約為0.01％-20％，優(yōu)選為1％-10％，更優(yōu)選為1％-5％。
為獲得體內(nèi)生物學(xué)作用，優(yōu)選的，被注入的藥物制劑為不飽和烴經(jīng)臭氧分解而生成的過(guò)氧化產(chǎn)物(不是臭氧化物)與生成螯合染料和芳香醌的超氧化物的交聯(lián)物。不飽和烴產(chǎn)物或過(guò)氧化二聚體分子應(yīng)該在非水穩(wěn)定溶劑中被穩(wěn)定，并且應(yīng)該能夠穿透類脂膜。
高能活性染料療法的研究者們?cè)缫阎郎扇玖系某趸锖头枷阕逖趸€原化合物優(yōu)選的吸收入被感染和異常的細(xì)胞中，所述細(xì)胞一般還缺乏過(guò)氧化氫酶。不想受理論束縛，但過(guò)氧化氫酶誘導(dǎo)的過(guò)氧化物分解將在靶細(xì)胞中受到抑制，這種抑制的發(fā)生是自然地或者由藥物制劑引起。過(guò)氧化二聚體還可以被超氧化物生成染料所激活，引發(fā)對(duì)二聚體的電子供給并導(dǎo)致過(guò)氧化氫和乙酸的細(xì)胞內(nèi)釋放。染料的電子激活作用不總是需要光，它的產(chǎn)生更可能是通過(guò)小電脈沖，例如由心臟脈沖提供的小電脈沖。然后，受感染的巨噬細(xì)胞中的過(guò)氧化反應(yīng)易于破壞細(xì)胞內(nèi)微管的異戊烯化蛋白鍵，易于破壞傳染毒素，或者易于誘導(dǎo)宿主巨噬細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。
藥物制劑是穩(wěn)定成分的組合。這些成分可以優(yōu)選的作為干燥固體成分和液體成分而保存在分開的容器中，然后在使用場(chǎng)所混合。干燥固體成分優(yōu)選的含有螯合染料和芳香族氧化還原化合物。液體成分優(yōu)選的含有過(guò)氧化物或含氧活性劑氧化不飽和烴所得到的反應(yīng)產(chǎn)物以及滲透溶劑。給藥途徑優(yōu)選為靜脈注入。重新溶解的產(chǎn)品優(yōu)選的可以生理鹽水濃縮劑靜脈給入。牙髓和腹內(nèi)也是可能的給藥途徑。肌肉內(nèi)注射不是優(yōu)選的方式，因?yàn)樗子诋a(chǎn)生局部刺激。
藥物制劑的體內(nèi)使用能有效刺激牙膿腫、骨損壞和組織結(jié)構(gòu)的加速愈合和骨骼再生長(zhǎng)。該藥物制劑引起成骨細(xì)胞的活性增加，并對(duì)牙周炎骨骼再生有效。
實(shí)施例1不飽和烴的臭氧分解烯烴的臭氧分解在溶劑或neat中進(jìn)行。在兩種情況下，反應(yīng)混合物的冷卻在避免反應(yīng)的過(guò)氧化產(chǎn)物爆炸性分解中都是關(guān)鍵的。
下述一般程序是液體烯烴臭氧分解的典型程序。
裝有磁力攪拌器的1升燒瓶中裝入烯烴(2摩爾)，該裝置被稱重。燒瓶至于冷卻浴中(冰-水或冰-鹽)。當(dāng)內(nèi)容物冷卻至5℃以下時(shí)，開始攪拌，并將含有臭氧的干燥氧氣(一般含3％臭氧)通過(guò)混合物。通過(guò)玻璃釉料排出含有臭氧的氧氣是方便的，但這對(duì)于攪拌中的溶液不是必需的。定期中斷氣體流，進(jìn)行反應(yīng)瓶稱重或反應(yīng)混合物取樣，之后繼續(xù)通入氣體流。
當(dāng)反應(yīng)瓶重量有足夠增加時(shí)，或者當(dāng)反應(yīng)混合物的核磁共振(H1NMR)譜顯示烯族質(zhì)子共振強(qiáng)度的減少達(dá)到預(yù)期時(shí)(一般約減少50％)，停止氣體流。
臭氧分解可以如上進(jìn)行，在對(duì)臭氧無(wú)反應(yīng)性的溶劑(如飽和烴或氯化烴)中代替烯烴溶液。臭氧分解也可以如上進(jìn)行，使用或不使用溶劑，用烯醇代替烯烴，而對(duì)反應(yīng)沒(méi)有實(shí)質(zhì)影響。
之后，反應(yīng)混合物被緩緩倒入冷卻的滲透溶劑中。
實(shí)施例2藥物制劑的制備本發(fā)明優(yōu)選的藥物制劑制備如下(1)將臭氧/純氧氣體混合物120mg/L鼓泡通過(guò)二烯醇，3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醇(香葉醇)，1升/小時(shí)；(2)反應(yīng)溫度保持在約5℃；(3)每1小時(shí)取出小部分反應(yīng)產(chǎn)物并通過(guò)H1NMR檢測(cè)過(guò)氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物的形成；(4)當(dāng)有50％以上的可用不飽和鍵反應(yīng)后，停止反應(yīng)；(5)用二甲基亞砜稀釋產(chǎn)品混合物(1∶10)而形成溶液或分散液；(6)在應(yīng)用于靶生物系統(tǒng)之前，向所述溶液或分散液中加入足量的血卟啉、玫瑰紅和甲基萘醌干燥粉末混合物，在通過(guò)鹽水靜脈注入靶生物系統(tǒng)時(shí)，散布在其中的每種組分的濃度為20微摩爾。任選的，可以在使用前將維生素C加入制劑。
實(shí)施例3藥物制劑的舉例兩種優(yōu)選的制劑如下
A.

*通過(guò)質(zhì)譜檢測(cè)B.

*通過(guò)質(zhì)譜檢測(cè)實(shí)施例4牙髓骨膿腫的治療15個(gè)患有牙周炎骨膿腫的患者參與了本研究，其中測(cè)試了藥物制劑在牙髓治療中的骨骼修復(fù)和治愈效果。12個(gè)患者用實(shí)例中的藥物制劑和牙髓擴(kuò)創(chuàng)術(shù)進(jìn)行治療。三個(gè)沒(méi)有進(jìn)行治療并作為一般對(duì)照。治療患者感染的牙齒內(nèi)部組織進(jìn)行擴(kuò)創(chuàng)。上述實(shí)例3中含有制劑A的藥物制劑注入到牙腔和牙周骨中，制劑的濃度為10cc鹽水中含有1cc藥物制劑，以及0.2ml的Ca(OH)2。牙髓治療之前和6-8周后，對(duì)牙周膿腫進(jìn)行X-光照射。對(duì)照組僅用牙髓擴(kuò)創(chuàng)術(shù)進(jìn)行治療。擴(kuò)創(chuàng)后進(jìn)行封閉、膠根管填充，以及在治療組和對(duì)照組中都用中間恢復(fù)性材料(″IRM″)進(jìn)行密封。
治療對(duì)象一位79歲的男性感染瘺一個(gè)月，該瘺穿過(guò)牙齒側(cè)齒齦區(qū)域(位置2)。開始的X射線顯示了牙齒上面牙周骨中廣泛的膿腫。對(duì)其進(jìn)行牙髓外科手術(shù)，從牙根腔和齒齦中排出膿物。開始時(shí)用牙齒內(nèi)部組織擴(kuò)創(chuàng)術(shù)處理牙齒和骨。二次擴(kuò)創(chuàng)術(shù)以及在牙根腔中填充膠在三周后完成。14天后，膠溶解，隨后進(jìn)行的X射線表明牙周膿腫消除，同時(shí)骨得到快速再生。
一位50歲的男性的牙齒對(duì)低溫敏感持續(xù)了一個(gè)月(位置19)。該顆牙齒之前在牙根腔中進(jìn)行部分填充進(jìn)行治療了10年。開始的X射線顯示顯示在牙根周圍有中等的牙周射線可透性?；颊咴俅斡蒙鲜鲈黾拥难浪柰饪剖中g(shù)進(jìn)行治療。所有癥狀在48小時(shí)內(nèi)消失。完整的牙髓手術(shù)需要3周完成，然后進(jìn)行膠填充。隨后的X射線顯示牙周射線可透性幾乎消失，同時(shí)骨密度增加。
一位43歲的女性出現(xiàn)了兩個(gè)月的面部腫脹和疼痛，同時(shí)在牙齒(位置6)出現(xiàn)敲打敏感。最初的X射線表明在牙根周圍有牙周射線可透性。對(duì)患者進(jìn)行上述的牙髓外科手術(shù)。面部腫脹在兩周內(nèi)消失。完整的牙髓手術(shù)需要3周完成，然后進(jìn)行膠填充。隨后的X射線顯示牙周射線可透性幾乎消失，同時(shí)骨密度增加。
一位50歲的女性出現(xiàn)了面部腫脹和牙齒疼痛(位置19)。牙齒以前用牙髓治療三個(gè)月沒(méi)有成功。該患者也用治療甲狀腺癌的放射性碘治療了6個(gè)月。最初的X射線顯示了以前不完全的填充，以及后牙根周圍有廣泛的牙周射線可透性。對(duì)患者進(jìn)行上述的牙髓外科手術(shù)。膿液的細(xì)菌培養(yǎng)顯示有Neisseria和Alpha Streptococcus。治療后，面部腫脹在4天內(nèi)消失。完整的牙髓手術(shù)需要6周完成，然后進(jìn)行膠填充。隨后的X射線顯示牙周射線可透性幾乎消失，同時(shí)骨密度增加。
一位59歲的女性在牙齒(位置2)的上顎頂部區(qū)域出現(xiàn)了3個(gè)月的瘺管?；颊咻^早在該區(qū)域進(jìn)行了4個(gè)月的牙周外科手術(shù)。死細(xì)胞的培養(yǎng)從管中除去，顯示有Beta Streptococcus，Enterococcus(組D)和Fusobacterium varium。牙齒和骨用上述本發(fā)明的牙髓手術(shù)進(jìn)行治療。進(jìn)行臨時(shí)的恢復(fù)，然后在6周內(nèi)完成根腔。此時(shí)顯示瘺管正在治愈。三周后，該區(qū)域顯示完全治愈。
一位43歲的女性出現(xiàn)了感染性的上頜齒(位置13)。X射線顯示加厚的牙周韌帶(″PDL″)，特別是在頂部全部壓根的中側(cè)，可能是一個(gè)裂開的牙齒。用上述本發(fā)明的牙髓手術(shù)進(jìn)行治療。患者在24小時(shí)內(nèi)就得到了改善，一個(gè)月后癥狀就消失了。六周內(nèi)PDL的厚度有明顯的降低，特別是在牙齒中間。
一位43歲的女性出現(xiàn)了感染的牙齒(位置14)。上左側(cè)區(qū)域腫脹，引起上頜左側(cè)疼痛。用上述本發(fā)明的牙髓手術(shù)進(jìn)行治療。一天后疼痛和腫脹消失。一個(gè)月內(nèi)患者的癥狀消失，填充牙腔空間進(jìn)行閉合是很容易的。
一位50歲的男性在下頜左側(cè)出現(xiàn)了疼痛。檢查表明是兩顆牙齒引起的。一顆(位置18)遭受了不能消除的牙髓炎，另一顆(位置19)在前面根腔的位置被感染，并顯示其在末梢根部是牙周射線可透性的。該兩顆牙齒用上述本發(fā)明的牙髓手術(shù)進(jìn)行治療。第二天，病人的疼痛消失，并沒(méi)有用止痛和消炎藥。當(dāng)治療完成后，第2顆牙齒的末梢壓根的射線可透性兩個(gè)月后消失，牙齒的癥狀消失。
一位31歲的女性的牙齒(位置19)出現(xiàn)了慢性牙骨質(zhì)炎和牙周炎，并已經(jīng)進(jìn)行了超過(guò)2個(gè)月的治療。X射線顯示牙根萬(wàn)端的骨射線可透性。牙齒用上述本發(fā)明的牙髓手術(shù)進(jìn)行再次治療。幾天后，患者的疼痛明顯減輕。當(dāng)常規(guī)的根腔程序完成后，一個(gè)月時(shí)該區(qū)域的癥狀消失。6周后的X射線顯示骨膿腫被治愈。
一位76歲的女性的牙齒(位置2)經(jīng)常出現(xiàn)疼痛。該病人的治療歷史顯示了前期的心臟病、癌癥和抗生素敏感癥。X射線顯示牙周射線可透性和牙腔的鈣化。牙齒用上述本發(fā)明的牙髓手術(shù)進(jìn)行再次治療。疼痛在1天內(nèi)減輕。一月內(nèi)的X射線顯示骨膿腫射線可透性消失了。
一位40歲的女性的牙齒(位置18)周圍出現(xiàn)了疼痛和牙周骨膿腫，盡管在幾年前進(jìn)行了幾年的牙髓治療。用上述本發(fā)明的牙髓手術(shù)進(jìn)行再次治療。全部治療程序的完成發(fā)生在6周以后。在六周時(shí)，X射線顯示得到了改進(jìn)和牙周膿腫損壞消除了。
一位18歲的女性的牙根(位置19)患有牙周骨膿腫損壞。在牙髓治療時(shí)抽取的牙齒內(nèi)部組織壞死。該顆牙齒再次用上述本發(fā)明的牙髓手術(shù)進(jìn)行再次治療。最終以常規(guī)的方式和膠與氧化鋅一起完成了治療，用IRM密封。8周時(shí)的X射線顯示牙周膿腫損壞得到了改進(jìn)并有所消除。
對(duì)照的患者一位58歲的男性牙齒(位置13)有牙周炎歷史。牙齒內(nèi)部組織壞死。X射線顯示牙周骨膿腫壞死。用Ca(OH)2進(jìn)行常規(guī)的牙髓治療。6周后完成治療。牙齒仍然還有中度的癥狀，骨膿腫仍然在X射線腫，也許還有稍微的放大。
一位47歲的男性的牙齒(位置10)先前用牙冠和橋進(jìn)行修復(fù)，這顯示了慢性疼痛的牙周骨嚴(yán)重的再吸收。常規(guī)的牙髓用中間的Ca(OH)2進(jìn)行治療。治療和膠根腔填充在6個(gè)月后完成。牙齒的癥狀仍然存在，一年后牙周骨的缺陷仍然出現(xiàn)在X射線中。
一位49歲的女性出現(xiàn)了裂開的牙齒(位置19)，盡管進(jìn)行了修復(fù)，還疼痛了1年。初始的X射線顯示牙本質(zhì)分裂，牙周骨膿腫。常規(guī)的牙髓治療用Ca(OH)2進(jìn)行。封閉和膠根腔填充在7周后完成。牙齒的癥狀仍然存在，8個(gè)月后牙周骨的缺陷仍然出現(xiàn)在X射線中。
這些結(jié)果，包括對(duì)照組的情況表明，本發(fā)明的藥物制劑對(duì)治療牙髓骨膿腫有效，并能加速治療區(qū)域的骨再生。
實(shí)例5牙周損壞和纖維瘤的治療接下來(lái)的試驗(yàn)用來(lái)測(cè)定藥物制劑在剩下的牙周韌帶組織引起了骨組織變形。通過(guò)牙(位置32)上成熟、射線可透性壞死區(qū)域圍好的孔對(duì)一位38歲的男性進(jìn)行診斷，該區(qū)域是智齒拔出后留下的位置。病歷和射線可透性的出現(xiàn)和纖維瘤一致。在活組織檢查前，實(shí)例3中含有制劑B的1cc藥物制劑用套管針注入到壞死處。三周后重復(fù)的X射線顯示損壞處的射線密度增加。治療后的活組織檢查切片證實(shí)在良性組織損壞中出現(xiàn)了骨組織轉(zhuǎn)化、不正常的松質(zhì)骨和成骨細(xì)胞擴(kuò)孔(reaming)。這些結(jié)果表明藥物制劑對(duì)牙周纖維瘤位置上引起的骨組織轉(zhuǎn)化有效。
參考文獻(xiàn)下述美國(guó)專利文獻(xiàn)和出版物以引用方式并入本文。
美國(guó)專利美國(guó)專利號(hào)4,451,480(DeVillez)美國(guó)專利號(hào)4,591,602(DeVillez)美國(guó)專利號(hào)4,983,637(Herman)美國(guó)專利號(hào)5,086,076(Herman)美國(guó)專利號(hào)5,126,376(Herman)美國(guó)專利號(hào)5,190,977(Herman)美國(guó)專利號(hào)5,190,979(Herman)美國(guó)專利號(hào)5,260,342(Herman)美國(guó)專利號(hào)5,270,344(Herman)美國(guó)專利號(hào)5,364,879(Herman)
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權(quán)利要求
1.一種刺激患者牙周骨再生的方法，該方法包括對(duì)所述患者給入有效量的藥物制劑，所述藥物制劑包括通過(guò)含氧氧化劑對(duì)薄荷醇活烯烴進(jìn)行氧化得到的過(guò)氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述烯烴包括α-萜品醇、香茅醇、橙花醇、芳樟醇、葉綠醇、香葉醇、紫蘇醇、薄荷醇、尨牛兒基尨牛兒醇或法尼醇，其中通過(guò)含氧氧化劑對(duì)薄荷醇活烯烴進(jìn)行氧化得到的所述過(guò)氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物占所述藥物制劑總重量的0.00-30％；滲透溶劑，包括二甲基亞砜、甾醇、卵磷脂、丙二醇或甲硫酰甲烷，占所述藥物制劑總重量的50-99％；含有螯合二價(jià)或三價(jià)金屬的染料，所述染料包括卟啉、玫瑰紅、葉綠酸、氯化高鐵血紅素、咕啉、texaphrin、亞甲籃、蘇木精、曙紅、藻紅、核黃素、蒽染料、金絲桃素、甲基膽蒽、中性紅、熒光素、酞菁、真黑素或嗜黑色素，占所述藥物制劑總重量的0.1-30％；和芳香族氧化還原化合物，包括取代或非取代的苯醌、萘醌或蒽醌，占所述藥物制劑總重量的0.01-20％。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述烯烴是液體形式、在溶液中或者在分散液中。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述烯烴包含在非揮發(fā)油、酯、脂肪酸或醚中。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述含氧氧化劑包括單態(tài)氧、三重態(tài)的氧、超氧負(fù)離子、高碘酸、羥基、過(guò)氧化氫、過(guò)氧化烴、過(guò)氧化氨基酰、過(guò)氧化苯甲酰、與過(guò)渡元素結(jié)合的氧。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述含氧氧化劑包括臭氧。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述滲透溶劑是液體、膠束薄膜、軟化劑或吸入劑。
7.權(quán)利要求1所述的方法其中所述滲透溶劑是二甲基亞砜。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述染料包括卟啉、玫瑰紅、葉綠酸或它們的混合物。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述金屬包括鐵。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述金屬包括銅、錳、錫、鎂或鍶。
11.權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括電子給體。
12.權(quán)利要求11所述的方法其中所述電子給體包括抗壞血酸或其藥用鹽。
13.一種刺激患者牙周骨再生的方法，該方法包括所述患者給入有效量的藥物制劑，所述藥物制劑包括使用臭氧和氧氣的混合物氧化香葉醇所得到的過(guò)氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物；二甲基亞楓；含有螯合二價(jià)或三價(jià)金屬的染料，其中所述染料含有血卟啉和玫瑰紅的混合物或者血卟啉和葉綠酸的混合物；和甲萘醌。
14.一種用牙髓治療牙周骨膿腫患者的方法，該方法包括所述患者給入有效量的藥物制劑，所述藥物制劑包括使用含氧氧化劑氧化薄荷醇或烯烴所得到的過(guò)氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述烯烴包括α-萜品醇、香茅醇、橙花醇、芳樟醇、葉綠醇、香葉醇、紫蘇醇、薄荷醇、尨牛兒基尨牛兒醇或法尼醇，其中所述過(guò)氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物占所述藥物制劑總重量的0.001-30％；滲透溶劑，包括二甲基亞砜、甾醇、卵磷脂、丙二醇或甲硫酰甲烷，占所述藥物制劑總重量的50-99％；含有螯合二價(jià)或三價(jià)金屬的染料，所述染料包括卟啉、玫瑰紅、葉綠酸、氯化高鐵血紅素、咕啉、texaphrin、亞甲籃、蘇木精、曙紅、藻紅、核黃素、蒽染料、金絲桃素、甲基膽蒽、中性紅、熒光素、酞菁、真黑素或嗜黑色素，占所述藥物制劑總重量的0.1-30％；和芳香族氧化還原化合物，包括取代或非取代的苯醌、萘醌或蒽醌，占所述藥物制劑總重量的0.01-20％。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述烯烴是液體形式、在溶液中或者在分散液中。
16.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述烯烴包含在非揮發(fā)油、酯、脂肪酸或醚中。
17.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述含氧氧化劑包括單態(tài)氧、三重態(tài)的氧、超氧負(fù)離子、高碘酸、羥基、過(guò)氧化氫、過(guò)氧化烴、過(guò)氧化氨基酰、過(guò)氧化苯甲酰、與過(guò)渡元素結(jié)合的氧。
18.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述含氧氧化劑包括臭氧。
19.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述滲透溶劑是液體、膠束薄膜、軟化劑或吸入劑。
20.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述滲透溶劑是二甲基亞砜。
21.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述染料包括卟啉、玫瑰紅或它們的混合物。
22.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述金屬包括鐵。
23.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述金屬包括銅、錳、錫、鎂或鍶。
24.權(quán)利要求14所述的方法，進(jìn)一步包括電子給體。
25.權(quán)利要求24所述的方法其中所述電子給體包括抗壞血酸或其藥用鹽。
26.一種用牙髓治療牙周骨膿腫患者的方法，該方法包括所述患者給入有效量的藥物制劑，所述藥物制劑包括使用臭氧和氧氣的混合物氧化香葉醇所得到的過(guò)氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物；二甲基亞楓；含有螯合二價(jià)或三價(jià)金屬的染料，其中所述染料含有血卟啉和玫瑰紅的混合物或者血卟啉和葉綠酸的混合物；和甲萘醌。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物制劑及其應(yīng)用。該藥物制劑含有使用含氧氧化劑，如臭氧，氧化烯烴所得到的過(guò)氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物，如香葉醇；滲透溶劑，如二甲基亞楓；含有螯合金屬的染料，如血卟啉；和芳香族氧化還原化合物，如苯醌。該藥物制劑用于有效刺激牙周骨的再生，以及用于牙周骨膿腫和纖維瘤患者的牙髓治療。
文檔編號(hào)A61K33/40GK101014336SQ200580022450
公開日2007年8月8日 申請(qǐng)日期2005年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月23日
發(fā)明者羅伯特·F·霍夫曼 申請(qǐng)人:羅伯特·F·霍夫曼