專利名稱：用于伴下尿路梗阻的集尿障礙的預(yù)防和/或治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與下尿路梗阻有關(guān)的儲尿障礙的預(yù)防和/或治療劑。更具體地，其涉及預(yù)防和/或治療與下尿路梗阻有關(guān)的儲尿障礙的藥劑，所述藥劑包括吲哚啉衍生物或其可藥用鹽。
背景技術(shù)：
下尿路梗阻病是下尿路因前列腺疾病、尿道疾病等而梗阻的疾病，癥狀表現(xiàn)為與此相關(guān)的排尿紊亂，包括梗阻癥狀(排尿障礙)和刺激癥狀(儲尿障礙)。梗阻癥狀的實(shí)例包括排尿困難(如延遲開始排尿、延長排尿時間、結(jié)束時淋漓不盡、尿流細(xì)而無力、兩段排尿、斷續(xù)排尿等)和尿潴留。另外，刺激癥狀包括尿頻、夜尿、尿急、尿失禁等(參考非專利文獻(xiàn)1)。
通常，α1-腎上腺素受體(后文中有時稱為“AR”)阻滯劑和膽堿能藥，具有松弛尿道平滑肌的作用，用于排尿障礙，而抗膽堿能藥、三環(huán)類抗抑郁藥、β，α-AR刺激劑等，具有抑制利尿肌過度收縮的作用并因此增加膀胱容量，用于儲尿障礙(參考非專利文獻(xiàn)2)。
已經(jīng)知道，在α1-AR亞型中，α1D-AR亞型阻滯劑對于導(dǎo)致儲尿障礙的利尿肌收縮是有效的(參考專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)3)。這也由通過測定mRNA分布進(jìn)行的α1-AR亞型的研究所證實(shí)，報(bào)告了當(dāng)α1A主要在排尿障礙所關(guān)注的前列腺中表達(dá)時，α1D主要在儲尿障礙所關(guān)注的膀胱和脊髓中表達(dá)(參考非專利文獻(xiàn)4)。
下面通式(I)表示的吲哚啉衍生物或其藥用鹽，是作為良性前列腺增生等有關(guān)的排尿紊亂的治療劑的明顯有用的化合物，因?yàn)樗哂羞x擇性抑制尿道平滑肌收縮的作用，并能降低尿道壓而不對血壓施加很大影響。
在通式中，R代表具有一個或多個鹵素原子、羥基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧羰基、環(huán)烷基或芳基作為其取代基，并且在一些情況下可以具有不飽和鍵的脂肪?；u烷基，脂肪酰氧烷基，具有低級烷氧基、羧基、低級烷氧羰基、芳基取代的低級烷氧羰基、氨甲?；位螂p烷基取代的羰基、或氰基作為取代基的低級烷基，可能具有一個或多個鹵素原子作為取代基的芳?；秽柞；蜻拎せ驶?，R1代表氰基或氨甲酰基，R2代表可能具有一個或多個鹵素原子、氰基或芳基作為其取代基的低級烷基。
在前述吲哚啉衍生物中，名為KMD-3213(通用名silodosin)的化合物，選擇性作用于α1A-AR亞型上，但幾乎不作用于α1B-AR和α1D-AR亞型，況且，它不表現(xiàn)反向激動劑活性，從而是與前列腺增生有關(guān)的排尿困難的非常優(yōu)秀的治療劑(參考專利文獻(xiàn)3和非專利文獻(xiàn)5)。

近來，有人提出，某些與下尿路的功能性梗阻有關(guān)的排尿紊亂癥狀，但是除外有控制下尿路的神經(jīng)紊亂或下尿路的器官紊亂所導(dǎo)致的癥狀，應(yīng)當(dāng)被新歸類為稱為下尿路病的疾病，并且報(bào)告silodosin對此有效(參考專利文獻(xiàn)4)。但是，專利文獻(xiàn)4沒有記述silodosin對由于下尿路梗阻引起的器官病癥有關(guān)的儲尿障礙有效，或者也沒有對此提示的描述。
另一方面，一種稱為膀胱過度活動癥的病狀引起了注意，其被定義為一種醫(yī)學(xué)病癥，導(dǎo)致頻繁的排尿和尿急而不管壓力性尿失禁的存在與否，并且沒有可能導(dǎo)致該癥狀的局部病理狀況或代謝因素。據(jù)報(bào)告，具有α1A-AR阻滯作用和α1D-AR阻滯作用的坦索羅辛(tamsulosin)對于這種膀胱過度活動癥有效(參考專利文獻(xiàn)5)。但是，專利文獻(xiàn)5沒有敘述吲哚啉衍生物如silodosin或其可藥用的鹽對于儲尿障礙如尿頻、尿急等有效。另外，考慮到不是顯示與梗阻癥狀(排尿障礙)有關(guān)的α1A-AR阻滯作用的藥物，而是顯示與刺激癥狀(儲尿障礙)有關(guān)的α1D-AR阻滯作用的藥物對于膀胱過度活動癥有效(參考非專利文獻(xiàn)6)。因此，吲哚啉衍生物如silodosin或其可藥用的鹽是α1A-AR選擇性阻滯劑，幾乎不顯示α1D-AR阻滯作用，本領(lǐng)域技術(shù)人員不能輕易想到應(yīng)用它們預(yù)防和/或治療儲尿障礙。
專利文獻(xiàn)1國際公開號99/57131專利文獻(xiàn)2JP-A-6-220015專利文獻(xiàn)3JP-A-2000-247998專利文獻(xiàn)4JP-A-2001-288115
專利文獻(xiàn)5國際公開號03/103659非專利文獻(xiàn)1Kosaku Yasuda等，“Hainyo Shogai no YakubutsuChiryo(泌尿紊亂的藥物治療)”，Miwa Shoten，2000，pp.36-43非專利文獻(xiàn)2Satoru Takahashi，Jin to Toseki(腎和透析)，2002，Special Issue，PP.99-101非專利文獻(xiàn)3Baojun Gu等.，The Journal of Urology，AmericanUrological Association，2004，vol.172，pp.758-762非專利文獻(xiàn)4Keiichi Shishido等，Rinsho Hinyoki Ka(臨床泌尿?qū)W)，2003 Special Issue，vol.57，no.4，pp.104-108非專利文獻(xiàn)5Yamagishi等，European Journal of Pharmacology，1996，no.315，pp.73-79非專利文獻(xiàn)6Donna J.Sellers等，World J.Urol.，2001，vol.19，p.308發(fā)明的公開發(fā)明要解決的問題本發(fā)明的目的在于提供一種用于預(yù)防和/或治療與下尿路梗阻疾病有關(guān)的儲尿障礙的藥劑。
解決問題的方法考慮上述問題，本發(fā)明進(jìn)行了深入的研究，并驚異地發(fā)現(xiàn)，上述通式(I)表示的吲哚啉衍生物或其可藥用的鹽，其是幾乎不表現(xiàn)α1D-AR阻滯作用的α1A-AR的選擇性阻滯劑，被認(rèn)為不能用于涉及利尿肌收縮的儲尿障礙，卻對于與下尿路梗阻疾病有關(guān)的儲尿障礙顯著有效，從而實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的要點(diǎn)在于用于預(yù)防和/或治療與下尿路梗阻疾病有關(guān)的儲尿障礙的藥劑，其包括通式(I)表示的吲哚啉衍生物或其可藥用的鹽。
發(fā)明的效果預(yù)防和/或治療與下尿路梗阻疾病有關(guān)的儲尿障礙的藥劑，其包括通式(I)表示的吲哚啉衍生物或其可藥用的鹽，對患有儲尿障礙的患者有顯著的治療效果。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式在通式(I)中，分別是，術(shù)語“低級烷基”意指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，術(shù)語“羥烷基”意指具有2-6個碳原子和羥基的直鏈或支鏈烷基，其中所述羥基處于α-位以外的位置，術(shù)語“低級烷氧基”意指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，術(shù)語“環(huán)烷基”意指5-至7-元環(huán)烷基。同樣，分別是術(shù)語“芳基”意指芳香烴如苯基、萘基等，術(shù)語“芳?；币庵妇哂猩鲜鱿嗤x的芳基的羧酸的酰基，術(shù)語“具有不飽和鍵的脂肪族?；币庵妇哂?-7個碳原子的直鏈或支鏈的烷基羧酸或具有3-7個碳原子的直鏈或支鏈的烯基羧酸的?；爸咀艴Ｑ趸币庵妇哂?-13個碳原子和具有上述脂肪族?；〈牧u基的烷基羰基氧烷基，其中所述脂肪族酰氧基處于α-位以外的位置。此外，分別是術(shù)語“呋喃甲酰基”意指2-呋喃甲?；?-呋喃甲酰基，術(shù)語“吡啶基羰基”指2-吡啶基羰基、3-吡啶基羰基或4-吡啶基羰基，術(shù)語“鹵素原子”指氟原子、氯原子或溴原子。就此而論，通式(I)的吲哚啉衍生物可以通過專利文獻(xiàn)2中記述的方法制備，并且優(yōu)選前述的吲哚啉衍生物silodosin，即(-)-1-(3-羥丙基)-5-(2R)-2-{[2-({2-[(2，2，2-三氟乙基)-氧]苯基}氧)乙基]氨基}丙基)2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺。
作為上述吲哚衍生物的可藥用鹽，例如，具有羧基的化合物可以通過有無機(jī)堿如鈉、鉀、鈣等或有機(jī)胺如嗎啉、哌啶等轉(zhuǎn)化為其鹽。
同樣，在吲哚啉衍生物中，其取代基R是取代或未取代的?；蜻秽柞；幕衔铮梢赞D(zhuǎn)化為其單酸加成鹽，所述酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、醋酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、2，4-二甲基苯磺酸、2，4，6-三甲基苯磺酸、(+)-樟腦磺酸、(-)-樟腦磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、1-丁烷磺酸、富馬酸、谷氨酸、天冬氨酸等。另外，在吲哚啉衍生物中，取代基R是取代的烷基或吡啶基羰基的化合物，可以轉(zhuǎn)化為其單酸加成鹽，所述酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、2，4-二甲基苯磺酸、2，5-二甲基苯磺酸、2，4，6-三甲基苯磺酸、(+)-樟腦磺酸、(-)-樟腦磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、1-丁烷磺酸、富馬酸、谷氨酸、天冬氨酸等。
由于通式(I)表示的吲哚啉衍生物或其可藥用的鹽明顯表現(xiàn)出對α1A-AR的高選擇性，所述α1A-AR涉及人類前列腺收縮中，優(yōu)選下尿路梗阻疾病是良性的前列腺增生。
本發(fā)明中預(yù)防和/或治療與下尿路梗阻疾病有關(guān)的儲尿障礙的藥劑，可以通過將上述用通式(I)表示的吲哚啉衍生物或其可藥用的鹽與通常使用的藥物制劑載體混合而制備。
藥物制劑載體可以根據(jù)各給藥劑型任選其組合而使用，其實(shí)例包括賦形劑如乳糖等；潤滑劑如硬脂酸鎂等；崩解劑如羧甲基纖維素等；粘合劑如羥丙基甲基纖維素等；表面活性劑如macrogol等；起泡劑如碳酸氫鈉等；助溶劑如環(huán)糊精等；酸性劑如檸檬酸等；穩(wěn)定劑如依地酸鈉等；pH調(diào)節(jié)劑如磷酸鹽等等。
本發(fā)明中預(yù)防和/或治療與下尿路梗阻疾病有關(guān)的儲尿障礙的藥劑的給藥劑型包括，例如，口服給藥制劑如粉劑、顆粒劑、細(xì)粒劑(finesubtilaes)、干糖漿、片劑、膠囊劑等；胃腸外給藥制劑如注射劑、貼劑、栓劑等等，其中優(yōu)選口服給藥制劑。
制備上述制劑優(yōu)選的方式是，通式(I)表示的吲哚啉衍生物或其可藥用的鹽作為口服給藥制劑，給藥范圍是成人每天2-16mg，優(yōu)選4-8mg。
本發(fā)明中預(yù)防和/或治療與下尿路梗阻疾病有關(guān)的儲尿障礙的藥劑還可進(jìn)一步含有用于儲尿障礙的其它藥物，優(yōu)選具有不同的機(jī)制的用于儲尿障礙藥物。用于儲尿障礙的、具有不同機(jī)制的所述藥物的實(shí)例包括毒蕈堿受體拮抗劑如奧昔布寧、托特羅定、達(dá)非那新、奴文西平、扎非那新、tiotropium、albamelin、trospium、fesoterodine、temebeline、奎寧環(huán)-3-基1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羧酸鹽、4-(2-甲基-1H-咪唑基-1-基)-2，2-二苯基丁酰胺、和N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3，3-二氟-1(R)-環(huán)戊基]-2-羥基-2-苯乙酰胺等等。
實(shí)施例下面根據(jù)實(shí)施例進(jìn)一步敘述本發(fā)明，但是本發(fā)明不受其內(nèi)容所限。
對與前列腺增生有關(guān)的泌尿紊亂的儲尿障礙的臨床療效用患有與良性前列腺增生有關(guān)的泌尿紊亂的患者作為受試者，通過安慰劑對照平行組對比雙盲試驗(yàn)，檢驗(yàn)silodosin和鹽酸坦索羅辛的臨床療效，用I-PSS(國際前列腺癥狀分?jǐn)?shù))總分相對于給藥前的改變值作為主要終點(diǎn)。I-PSS的組成是3項(xiàng)代表存尿時癥狀的刺激癥狀(夜尿、尿急和排尿間隔在2小時以內(nèi))和4項(xiàng)代表排尿時癥狀的梗阻癥狀(感覺排尿不盡、尿流斷續(xù)、尿流力度和尿流緊張度(Straining))，準(zhǔn)備用于判斷對與良性前列腺增生有關(guān)的排尿困難的多種治療效果，但這并不是特別用于前列腺增生，也能用作判斷對女性排尿困難等的治療效果(非專利文獻(xiàn)1)。
通過下列方法檢查Silodosin(每次4mg，每天2次)和鹽酸坦索羅辛(每次0.2mg，每天1次)對儲尿障礙的效果。
待試患者455名與良性前列腺增生有關(guān)的排尿困難的患者給藥方法口服12周主要終點(diǎn)I-PSS總分，I-PSS刺激癥狀分和I-PSS梗阻癥狀分分析方法根據(jù)I-PSS的“排尿間隔在2小時以內(nèi)”和“尿急”，所有最終評價(jià)的病例分級進(jìn)入總分低于6的患者組和6分或以上的患者組，計(jì)算各組I-PSS總分、I-PSS刺激癥狀分和I-PSS梗阻癥狀分在給藥前后各自的改變。
給藥組Silodosin組(116例給藥前分?jǐn)?shù)低于6，58例為6分或以上)，坦索羅辛組(135例給藥前分?jǐn)?shù)低于6，57例為6分或以上)，安慰劑組(61例給藥前分?jǐn)?shù)低于6，28例為6分或以上)。
詢問的I-PSS項(xiàng)目(1)排尿不盡的感覺“排尿結(jié)束后有膀胱沒有完全排空的感覺嗎？”(2)排尿間隔不到2小時“排尿結(jié)束后少于兩小時是否不得不再次排尿？”(3)尿流斷續(xù)“排尿時是否發(fā)現(xiàn)數(shù)次中斷和重新開始？”(4)尿急“是否難以推遲排尿？”(5)尿流力度“尿流是否無力？”(6)排尿緊張度“是否要加壓或用力(push or strain)才開始排尿？”(1)-(6)的分?jǐn)?shù)如下。
從不0分；5次中低于1次1分；2次中低于1次2分；2次中約有1次3分；2次中超過1次4分；幾乎每次都是5分。
(7)夜尿“從晚上上床到早上起床期間，起來多少次排尿？”分?jǐn)?shù)如下。
無0分；1次1分；2次2分3次3分；4次4分；5次或以上5分。
結(jié)果如表1所示。
表1I-PSS分?jǐn)?shù)，每個癥狀以給藥前“排尿間隔不到2小時”和“尿急”的總分6前后分類

從表1可見，silodosin對改善表現(xiàn)儲尿障礙的患者的I-PSS刺激癥狀分?jǐn)?shù)有效，尤其是給藥前I-PSS的“排尿間隔不到2小時”和“尿急”分?jǐn)?shù)為6或以上的患者，因此可以有效作為預(yù)防和/或治療儲尿障礙的藥劑。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防和/或治療與下尿路梗阻疾病有關(guān)的儲尿障礙的藥劑，其包括由通式(I)代表的吲哚啉衍生物，或其可藥用的鹽[化學(xué)式I] 在通式中，R代表具有一或多種鹵素原子、羥基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧羰基、環(huán)烷基或芳基作為其取代基并且在一些情況下可以具有不飽和鍵的脂肪族?；?，羥烷基，脂肪族酰氧烷基，具有低級烷氧基、羧基、低級烷氧羰基、芳基取代的低級烷氧羰基、氨甲酰基、單或雙烷基取代的羰基或氰基作為取代基的低級烷基，具有一或多種鹵素原子作為取代基的芳?；?，呋喃甲酰基或吡啶基羰基，R1代表氰基或氨基甲酰基，R2代表具有一或多種鹵素原子、氰基或芳基作為取代基的低級烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的預(yù)防和/或治療與下尿路梗阻疾病有關(guān)的儲尿障礙的藥劑，其中吲哚啉衍生物是silodosin。
3.如權(quán)利要求1或2所述的預(yù)防和/或治療與下尿路梗阻疾病有關(guān)的儲尿障礙的藥劑，其中下尿路梗阻疾病是良性前列腺增生。
4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的預(yù)防和/或治療與下尿路梗阻疾病有關(guān)的儲尿障礙的藥劑，其根據(jù)國際前列腺癥狀分?jǐn)?shù)，給藥至在給藥前的“排尿間隔不到2小時”和“尿急”總分為6或以上的患者。
5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的預(yù)防和/或治療與下尿路梗阻疾病有關(guān)的儲尿障礙的藥劑，其中通式(I)代表的吲哚啉衍生物或其可藥用的鹽的日劑量從2至16mg。
6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的預(yù)防和/或治療與下尿路梗阻疾病有關(guān)的儲尿障礙的藥劑，其還含有其它可以用于儲尿障礙的藥物。
全文摘要
一種預(yù)防和/或治療與下尿路梗阻疾病有關(guān)的集尿障礙的藥劑，特征在于含有下面通式(I)代表的吲哚啉衍生物或其可藥用的鹽。其中R代表任選帶有不飽和鍵，被羥烷基、脂肪族酰氧烷基、低級烷氧基、羧基、低級酰氧羰基、芳基(低級烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(單或雙烷基)羰基或氰基(低級烷基)任選取代的脂肪族酰基，任選鹵素化的芳酰基、呋喃甲酰基或吡啶基羰基；R1代表氰基或氨基甲?；?，R2代表任選具有鹵素原子、氰基或芳基的低級烷基。所述衍生物和鹽適用于作為預(yù)防和/或治療與下尿路梗阻疾病有關(guān)的集尿障礙的藥劑。
文檔編號A61P13/08GK101027052SQ20058003248
公開日2007年8月29日 申請日期2005年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月5日
發(fā)明者大森康弘, 荒井伸彥, 清水智司, 大久保吉男 申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社