專利名稱：哌羅匹隆經(jīng)皮給藥用的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽的經(jīng)皮給藥用藥物組合物，更詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及使哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽經(jīng)皮性地吸收、通過循環(huán)系統(tǒng)被持續(xù)地送達(dá)中樞組織的全身性經(jīng)皮給藥用藥物組合物。
背景技術(shù)：
式(1)所示的哌羅匹隆(順-N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基}丁基}環(huán)己烷-1，2-二酰亞胺)的制備方法在專利文獻(xiàn)1中已有記載。
哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽是對多巴胺2(D2)受體以及5-羥色胺2(5-HT2)受體顯示很強的結(jié)合活性、拮抗地發(fā)揮作用的5-羥色胺-多巴胺拮抗劑(SDA)，作為抗精神病藥物是有用的。
然而，哌羅匹隆在口服給藥后由首次通過效應(yīng)被嚴(yán)重地代謝(非專利文獻(xiàn)1、2或3)。此外，已經(jīng)確認(rèn)，在主要代謝產(chǎn)物中，式(2)所示的ID-15036在大鼠體內(nèi)顯示了最強的抗5-羥色胺活性，但它的活性僅僅約是哌羅匹隆的1/8，并且在大鼠體內(nèi)任何一個代謝產(chǎn)物都只顯示了微弱的抗多巴胺活性(非專利文獻(xiàn)4)。
因此，需要增加哌羅匹隆的口服給藥頻率。
近來，經(jīng)皮給藥作為一種給藥途徑在醫(yī)藥領(lǐng)域中引起了人們的關(guān)注，其原因為人們希望能夠比口服和靜脈注射給藥維持更長時間的血藥濃度、延長生物學(xué)半衰期，以及可以間斷地給藥，給藥方式簡單，還能夠避免肝臟的首次通過效應(yīng)。
然而，在將藥物用于經(jīng)皮給藥方式時，藥物的皮膚滲透性是常見的障礙，而其皮膚滲透性又很大程度上取決于藥物的性質(zhì)。換句話說，已知很多藥物由于它們固有的性質(zhì)而不能制成經(jīng)皮制劑。已經(jīng)知道，藥物的皮膚滲透性(J)定義如下(非專利文獻(xiàn)5)。
根據(jù)菲克第一定律，表示為J＝A·Cv·K·D/L滲透系數(shù)(Kp)表示為Kp＝K·D/L這里A代表經(jīng)皮制劑的適用面積；Cv代表藥物的溶解度；K代表藥物在制劑和皮膚之間的分配系數(shù)；D代表藥物在皮膚中的擴(kuò)散系數(shù)；L代表有效皮膚厚度，由上述兩個公式可以將J定義如下J＝A·Cv·Kp(公式1)由于Kp能夠通過被Guy等報道為藥物性質(zhì)的分子量和分配系數(shù)來進(jìn)行預(yù)測(非專利文獻(xiàn)6)，因此單位給藥皮膚面積的藥物透過量可以如下計算將哌羅匹隆的Kp、Cv(藥物的溶解度)和A(1cm2)的預(yù)測值代入公式1來計算。通過這種方法計算的單位面積的哌羅匹隆透過量為0.71μg/天/cm2。例如，在制劑適用面積為25cm2的情況下，透過皮膚的哌羅匹隆量將達(dá)到18μg/天，而作為經(jīng)皮制劑所必須的哌羅匹隆透過量卻預(yù)計至少為120μg/天，因此，難以通過皮膚吸收根據(jù)藥物性質(zhì)由上述公式1預(yù)測的所需量的哌羅匹隆。換句話說，根據(jù)以藥物性質(zhì)為基礎(chǔ)的上述預(yù)測，認(rèn)為哌羅匹隆的經(jīng)皮給藥是不可能的。
在另一方面，已知坦度螺酮的經(jīng)皮制劑(例如，專利文獻(xiàn)2)作為一個中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥的經(jīng)皮給藥用藥物組合物，但是所治療的疾病是身心疾病、神經(jīng)病中的抑郁癥、恐懼，這與哌羅匹隆所治療的精神分裂癥是不同的。
專利文獻(xiàn)1日本特開昭62-123179號公報專利文獻(xiàn)2日本特開平11-228414號公報非專利文獻(xiàn)1基礎(chǔ)和臨床(Basis and Clinic)31，543-568，1997非專利文獻(xiàn)2基礎(chǔ)和臨床(Basis and Clinic)31，737-753，1997非專利文獻(xiàn)3基礎(chǔ)和臨床(Basis and Clinic)31，2113-2157，1997非專利文獻(xiàn)4基礎(chǔ)和臨床(Basis and Clinic)31，893-902，1997非專利文獻(xiàn)5藥品的開發(fā)(Development of Medicine)13，87-133，1989非專利文獻(xiàn)6American Journal of Industrial Medicine(美國工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志)23，711-719，199
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的課題本發(fā)明要解決的課題在于提供一種哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽的給藥方法，該方法可以抑制代謝產(chǎn)物的生成并能持續(xù)地維持血藥濃度。
本發(fā)明人為了解決上述課題進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果驚奇地發(fā)現(xiàn)盡管在根據(jù)哌羅匹隆的性質(zhì)所進(jìn)行的預(yù)測中，其皮膚滲透性非常低，認(rèn)為難以進(jìn)行哌羅匹隆的經(jīng)皮給藥，但含有哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽的經(jīng)皮給藥用藥物組合物能夠獲得哌羅匹隆的高血藥濃度，即，哌羅匹隆能夠通過本發(fā)明的經(jīng)皮給藥用藥物組合物透過皮膚；哌羅匹隆的代謝產(chǎn)物的生成可以通過本發(fā)明的經(jīng)皮給藥用藥物組合物顯著地減少，并且能夠持續(xù)地維持血藥濃度以持續(xù)地顯示哌羅匹隆的藥效，進(jìn)而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供如下實施方案(1)含有式(1)所示哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽的經(jīng)皮給藥用藥物組合物。
(2)上述(1)的經(jīng)皮給藥用藥物組合物，其含有鹽酸哌羅匹隆。
(3)含有哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽作為有效成分的全身性經(jīng)皮給藥用藥物組合物。
(4)上述(3)的全身性經(jīng)皮給藥用藥物組合物，其含有鹽酸哌羅匹隆作為有效成分。
(5)上述(3)或(4)的全身性經(jīng)皮給藥用藥物組合物，其是膠帶劑、貼劑、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、洗劑、液體劑或凝膠劑。
(6)哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽在制備上述(3)或(4)的全身性經(jīng)皮給藥用藥物組合物中的應(yīng)用。
(7)上述(1)或(2)的經(jīng)皮給藥用藥物組合物，其用于治療精神分裂癥。
(8)上述(3)、(4)或(5)的全身性經(jīng)皮給藥用藥物組合物，其用于治療精神分裂癥。
本發(fā)明可以提供一種含有哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽的經(jīng)皮給藥用藥物組合物，其可以顯著地減少代謝產(chǎn)物的生成并能夠持續(xù)地維持血藥濃度。


圖1為在將實施例1～8制備的制劑1～8經(jīng)皮給藥后4小時(試驗例1)和比較例1的鹽酸哌羅匹隆水溶液口服給藥后1小時，哌羅匹隆與其主要代謝產(chǎn)物ID-15036在血清中的濃度的曲線。
圖2為在將實施例1制備的制劑1經(jīng)皮給藥時，哌羅匹隆及其主要代謝產(chǎn)物ID-15036在血中的經(jīng)時變化曲線。
圖3為在將實施例4制備的制劑4經(jīng)皮給藥時，哌羅匹隆及其主要代謝產(chǎn)物ID-15036在血中的經(jīng)時變化曲線。
圖4為在將實施例5制備的制劑5經(jīng)皮給藥時，哌羅匹隆及其主要代謝產(chǎn)物ID-15036在血中的經(jīng)時變化曲線。
圖5為口服給藥比較例1的鹽酸哌羅匹隆水合物時，哌羅匹隆及其主要代謝產(chǎn)物ID-15036在血中的經(jīng)時變化曲線。
圖6為在將實施例15制備的制劑11經(jīng)皮給藥時，哌羅匹隆在血中的經(jīng)時變化曲線。
具體實施例方式
哌羅匹隆的可藥用酸加成鹽例如可以舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等無機(jī)酸加成鹽，醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽等有機(jī)酸加成鹽。
此外，本發(fā)明中還含有哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽的水合物或溶劑合物(例如，乙醇溶劑合物)。
本發(fā)明的“含有哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽的經(jīng)皮給藥用藥物組合物”的制劑形式包括任何外用劑的常用劑型，如膠帶劑、貼劑、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、洗劑、液體劑或凝膠劑等，優(yōu)選膠帶劑或貼劑。
這些劑型的外用劑可以使用常規(guī)的膠粘劑、基質(zhì)等，利用通常的方法制備。例如，可以按照“經(jīng)皮應(yīng)用制劑開發(fā)指南”松本光男編輯(1985)、日本專利第2651616號公報、WO96/12465號公報、日本特開平9-278651號公報等中所記載的方法制備。
用于膠帶劑或貼劑的膠粘劑包括丙烯酸類膠粘劑、橡膠膠粘劑、硅膠粘劑等。
丙烯酸類膠粘劑可以舉出以(甲基)丙烯酸烷基酯為主要成分的(共)聚合物。(共)聚合物既可以是兩種以上的(甲基)丙烯酸烷基酯形成的共聚物，也可以是由能夠與(甲基)丙烯酸烷基酯共聚的官能性單體和(甲基)丙烯酸烷基酯形成的共聚物。丙烯酸烷基酯可以舉出被直鏈或支鏈的碳原子1～18的烷基所酯化的丙烯酸酯，具體地可以舉出(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯等。官能性單體可以舉出具有羥基的單體(如(甲基)丙烯酸羥乙酯)、具有羧基的單體(如馬來酸丁酯或巴豆酸)、具有酰胺基的單體(如(甲基)丙烯酰胺)、具有氨基的單體(如二甲氨基丙烯酸酯)、具有吡咯烷酮環(huán)的單體(如N-乙烯基-2-吡咯烷酮)等。
橡膠膠粘劑可以舉出天然橡膠、聚異丙烯橡膠、聚異丁烯橡膠、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等以橡膠彈性體作為主要成分的物質(zhì)。
硅膠粘劑可以舉出聚二甲基硅氧烷、二苯基硅氧烷等以硅橡膠為主要成分的物質(zhì)。
通過將哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽分散在這些膠粘劑中可以制成一種“微儲存型”制劑，通過在這些膠粘劑中填充哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽的溶液可以制成“儲存型”制劑。
軟膏劑或乳膏劑的基質(zhì)可以舉出脂肪油、羊毛脂、凡士林、石蠟、plastibase、二醇、高級脂肪酸或高級醇等。根據(jù)需要，在這些基質(zhì)中添加穩(wěn)定劑、防腐劑、乳化劑或懸浮劑等。
洗劑基質(zhì)可以舉出乙醇、甘油或乙二醇等。
液體制劑的基質(zhì)可以舉出乙醇、水、乙二醇等。
作為凝膠制劑的基質(zhì)，在制備油性凝膠劑時，使用通過凝膠化劑將液狀油脂凝膠化的產(chǎn)物；在制備水性凝膠劑時，使用羧甲基聚合物、羥丙基纖維素或聚乙烯醇等凝膠化劑。
在“儲存型”制劑或洗劑中，用于溶解哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽的溶劑包括能夠溶解哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽、且對皮膚刺激性小的有機(jī)溶劑、緩沖溶液或有機(jī)溶劑和水或緩沖溶液的混合溶劑等。需要說明的是，考慮到皮膚刺激性的問題，緩沖溶液的pH優(yōu)選為中性。
本發(fā)明的經(jīng)皮給藥用藥物組合物可以根據(jù)需要在不損害本發(fā)明目的的范圍內(nèi)進(jìn)一步含有可藥用的各種添加劑，例如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、矯味劑、填充劑或者其他經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑等。需要說明的是，考慮到皮膚滲透性，pH優(yōu)選為弱堿性。
在這些劑型中特別優(yōu)選的是膠帶劑或貼劑等，其原因在于，它們可以將哌羅匹隆的血藥濃度控制在一個穩(wěn)定的水平。
在膠帶劑或貼劑中添加的添加劑包括α-萜品醇、異丙基肉豆蔻酸酯、1-薄荷醇、月桂酸、月桂醇、克羅米通、癸二酸二乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮或Azone(注冊商標(biāo))等等。
給藥劑量可以根據(jù)年齡或體重等患者的狀態(tài)、癥狀、制劑劑型而變化，一般來說，對于成人，哌羅匹隆給藥量為0.01mg～1.0g/天。
維持的哌羅匹隆血藥濃度根據(jù)患者的癥狀而調(diào)節(jié)，但考慮到藥物的副作用，優(yōu)選不超過目前臨床中口服給予鹽酸哌羅匹隆·二水合物時的最高血藥濃度。
根據(jù)本發(fā)明，有效的哌羅匹隆血藥濃度、抗多巴胺能活性以及抗5-羥色胺活性可以持續(xù)5小時～4周，優(yōu)選1天～1周。另外，通過除去使用過的制劑以及重新使用本發(fā)明的制劑可以達(dá)成長期抗精神病的效果。
以下，通過實施例更加詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實施例的任何限定。
實施例1哌羅匹隆膠帶劑的制備將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Quintac 3421)(2.00g)、液體石蠟(3.00g)、聚丁烯(NISSEKI聚丁烯HV-300)(1.50g)和脂環(huán)族飽和烴樹脂(Alcon P-100)(2.50g)溶解于己烷中，制備粘合劑溶液。將哌羅匹隆加入到其中，并使得其在基質(zhì)層中的含量為10％，并將混合物充分地攪拌。然后，將該混合物延展在載體上，使其厚度達(dá)到約100μm，干燥，用剝離襯墊膠粘并切割成4cm×4cm的大小，制備哌羅匹隆膠帶劑(制劑1)。
實施例2鹽酸哌羅匹隆膠帶劑的制備將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Quintac 3421)(2.00g)、液體石蠟(3.00g)、聚丁烯(NISSEKI聚丁烯HV-300)(1.50g)和脂環(huán)族飽和烴樹脂(Alcon P-100)(2.50g)溶解于己烷中，制備粘合劑溶液，將鹽酸哌羅匹隆加入到其中，并使得其在基質(zhì)層中的含量為10％，將混合物充分地攪拌。然后，將該混合物延展在載體上，使其厚度達(dá)到約100μm，干燥，用剝離襯墊膠粘并切割成4cm×4cm的大小，制備鹽酸哌羅匹隆膠帶(制劑2)。
實施例3哌羅匹隆水性軟膏的制備將哌羅匹隆(0.15g)加入到聚乙二醇400(NOFCorporation)(1.425g)中溶解，將所得混合物加熱到70℃。將所得溶液(1.05g)與在70℃下溶解的聚乙二醇4000(NOFCorporation)(0.95g)混合，制備哌羅匹隆水性軟膏(制劑3)。
實施例4鹽酸哌羅匹隆水性軟膏的制備將聚乙二醇4000(NOFCorporation)和聚乙二醇400H(NOFCorporation)各50g在70℃下溶解并均勻地混合。一邊攪拌一邊緩慢冷卻。將所得混合物(9.5g)和鹽酸哌羅匹隆水合物(0.5g)混合，制備鹽酸哌羅匹隆水性軟膏(制劑4)。
實施例5哌羅匹隆油性軟膏的制備混合哌羅匹隆(0.5g)和plastibase 50W(注冊商標(biāo)Bristol-MyerCo.)(9.5g)，制備哌羅匹隆油性軟膏(制劑5)。
實施例6鹽酸哌羅匹隆油性軟膏的制備混合鹽酸哌羅匹隆水合物(0.5g)和plastibase 50W(注冊商標(biāo)Bristol-MyerCo.)(9.5g)，制備鹽酸哌羅匹隆油性軟膏(制劑6)。
實施例7哌羅匹隆溶液的制備將哌羅匹隆(0.7g)溶解于含有50％乙醇的磷酸緩沖液(70ml)中，制備哌羅匹隆溶液(制劑7)。
實施例8鹽酸哌羅匹隆溶液的制備將鹽酸哌羅匹隆(0.7g)溶解于含有50％乙醇的磷酸緩沖液(70ml)中，制備鹽酸哌羅匹隆溶液(制劑8)。
實施例9哌羅匹隆膠帶劑的制備將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Quintac 3421)(2.00g)、液體石蠟(3.00g)、聚丁烯(NISSEKI聚丁烯HV-300)(1.50g)、脂環(huán)族飽和烴樹脂(Alcon P-100)(2.50g)和L-薄荷醇(0.4g)溶解于己烷中，制備粘合劑溶液。將哌羅匹隆加入到其中，并使得其在基質(zhì)層中的含量為10％。將混合物充分地攪拌后，將其延展在載體上，使其厚度達(dá)到約100μm，干燥，用剝離襯墊膠粘并切割成4cm×4cm的大小，制備哌羅匹隆膠帶劑(制劑9)。
實施例10哌羅匹隆膠帶劑的制備將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Quintac 3450)(17g)、聚丁烯(NISSEKI聚丁烯HV-300)(15g)、脂環(huán)族飽和烴樹脂(Alcon P-100)(35g)和液體石蠟(25g)加熱熔融，將克羅米通(3g)和哌羅匹隆(5g)加入到其中并均勻地混合。將所得混合物延展在載體上，用襯墊覆蓋，并切割成4cm×4cm的大小，制備哌羅匹隆膠帶劑。
實施例11哌羅匹隆膠帶劑的制備將聚異丁烯(Oppanol B150)(50g)、聚丁烯(NISSEKI聚丁烯HV-300)(30g)和脂環(huán)族飽和烴樹脂(Alcon P-100)(20g)溶解于己烷中。將哌羅匹隆加入到其中，并使得其在基質(zhì)層中的含量為10％，充分地攪拌后，將該混合物延展在載體上，使其厚度達(dá)到約20μm，在室溫下干燥1周，用剝離襯墊膠粘，切割成4cm×4cm的大小，制備鹽酸哌羅匹隆膠帶劑。
實施例12哌羅匹隆膠帶劑的制備混合丙烯酸類膠粘劑(Oribain BPS4849-40)(15g)和固化劑(BHS8515)(0.41g)。在該溶液中加入哌羅匹隆，并使得其在基質(zhì)層中的含量為10％，充分地攪拌后，將該混合物延展在載體上，使其厚度達(dá)到約20μm，在室溫下干燥1周，用剝離襯墊膠粘并切割成4cm×4cm的大小，制備鹽酸哌羅匹隆膠帶劑。
實施例13哌羅匹隆軟膏的制備由哌羅匹隆(6g)、羧乙烯基聚合物(2g)、三乙醇胺(2g)、乙醇(50g)和水(40g)制備哌羅匹隆軟膏。
實施例14哌羅匹隆膠帶劑的制備將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Quintac 3421)(8g)、液體石蠟(12g)、聚丁烯(NISSEKI聚丁烯HV-300)(6g)和脂環(huán)族飽和烴樹脂(Alcon P-100)(10g)溶解于乙酸乙酯(20ml)中，制備粘合劑溶液。在其中加入哌羅匹隆(4g)，45℃下充分地攪拌。然后，將所得混合物延展在聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜上，并使其厚度達(dá)到約270μm，干燥，用剝離襯墊膠粘，制備哌羅匹隆膠帶劑(制劑10)。
實施例15哌羅匹隆膠帶劑的制備將聚異丁烯(Oppanol B100)(1g)、聚丁烯(NISSEKI聚丁烯HV300)(0.75g)、脂環(huán)族飽和烴樹脂(Alcon P-100)(1.25g)、液體石蠟(1.5g)和哌羅匹隆(0.5g)溶解在己烷(20ml)和乙酸乙酯(2ml)中。將所得混合物充分地攪拌并除去泡沫后，將其延展在聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜上，并使其厚度達(dá)到約400μm，在室溫下干燥，用剝離襯墊膠粘，制備哌羅匹隆膠帶劑(制劑11)。
實施例16哌羅匹隆膠帶劑的制備將聚異丁烯(Oppanol B100)(1.25g)、聚丁烯(NISSEKI聚丁烯HV300)(0.5g)、脂環(huán)族飽和烴樹脂(Alcon P-100)(0.5g)、液體石蠟(0.25g)、異丙基肉豆蔻酸酯(1.75g)和哌羅匹隆(0.75g)溶解于己烷(20ml)和乙酸乙酯(2ml)中。充分?jǐn)嚢杷没旌衔锊⒊ヅ菽?，將其延展在聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜上，并使其厚度達(dá)到約400μm，在室溫下干燥，用剝離襯墊膠粘，制備哌羅匹隆膠帶劑(制劑12)。
對照例1安慰劑膠帶劑的制備將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Quintac 3421)(8g)、液體石蠟(12g)、聚丁烯(NISSEKI聚丁烯HV-300)(6g)和脂環(huán)族飽和烴樹脂(Alcon P-100)(10g)溶于乙酸乙酯(20ml)中，制備粘合劑溶液。將所得溶液在45℃下充分?jǐn)嚢韬?，將其延展在聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜上，并使其厚度達(dá)到約270μm，干燥，用剝離襯墊膠粘，制備安慰劑膠帶劑(對照制劑1)。
試驗例1經(jīng)皮吸收制劑的藥效試驗(抗5-羥色胺活性)通過實施例14制備的哌羅匹隆膠帶劑(制劑10)和通過實施例15制備的哌羅匹隆膠帶劑(制劑11)的抗5-羥色胺活性是通過色胺誘導(dǎo)的大鼠前爪陣攣性發(fā)作模型來進(jìn)行評價的。該試驗參考Jpn.J.Pharmacol.53，321-329(1990)的描述而實施。
具體來說，在試驗前一天將7周齡的SD大鼠背部去毛，將膠帶劑粘貼在背部上，并以5ml/Kg的量灌服給水。在貼上膠帶劑后，以預(yù)設(shè)的時間作為評價時間，以40mg/Kg的給藥量通過尾靜脈注射鹽酸色胺，觀察到前爪的陣攣性發(fā)作。當(dāng)給予鹽酸色胺后5分鐘仍觀察不到陣攣性發(fā)作時，判定對于色胺誘導(dǎo)行為的抑制作用呈陽性。
所粘貼的哌羅匹隆膠帶劑、評價時間以及每一組的動物數(shù)和評價結(jié)果示于表1中。
比較例1灌服給藥的藥效試驗(抗5-羥色胺活性)在試驗前一天將7周齡的SD大鼠背部去毛，將通過對照例1制備的不含哌羅匹隆的安慰劑膠帶劑(對照制劑1)粘貼在背部上，以3mg/Kg或0.5mg/Kg的劑量灌服給予鹽酸哌羅匹隆水合物。給藥后，以預(yù)設(shè)的時間作為評價時間，以40mg/Kg的量通過尾靜脈注射鹽酸色胺，通過與試驗例1同樣的方法判定對色胺誘導(dǎo)行為的抑制作用，評價結(jié)果示于表1中。
表1在色胺誘導(dǎo)的前爪陣攣性發(fā)作模型中的抗5-羥色胺活性

*對色胺誘導(dǎo)行為的抑制作用為陽性的例數(shù)-未測由表1所示的試驗例1和比較例1的結(jié)果可知，即使在1小時后就能夠確認(rèn)有效性的3mg/Kg劑量下，在灌服給予哌羅匹隆的10小時后也沒有觀察到對模型的抗5-羥色胺活性。然而，通過實施例14和實施例15(制劑10、11)制備的哌羅匹隆膠帶劑在粘貼后的1、10或48小時后均顯示了抗5-羥色胺活性。這個結(jié)果說明，哌羅匹隆經(jīng)皮制劑顯著地延長了藥效。
試驗例2經(jīng)皮制劑的藥效試驗(抗多巴胺能活性)通過實施例14制備的哌羅匹隆膠帶劑(制劑10)和通過實施例15制備的哌羅匹隆膠帶劑(制劑11)的抗多巴胺能活性是通過大鼠的阿撲嗎啡誘導(dǎo)的刻板癥模型來進(jìn)行評價的，本試驗參考Jpn.J.Pharmacol.53，321-329(1990)的描述而實施。
具體來說，在試驗前一天將7周齡的SD大鼠背部去毛，將膠帶劑粘貼在背部上，并以5ml/Kg的量灌服給水。在貼上膠帶劑后，以預(yù)設(shè)的時間作為評價時間，以1.25mg/Kg的量通過尾靜脈注射鹽酸阿撲嗎啡，觀察到刻板癥。當(dāng)給予鹽酸阿撲嗎啡后30分鐘仍然觀察不到舔舐或啃咬時，判定為對鹽酸阿撲嗎啡誘導(dǎo)行為的抑制作用呈陽性。
所粘貼的哌羅匹隆膠帶劑、評價時間以及每一組的動物數(shù)和評價結(jié)果示于表2中。
比較例2灌服給藥的藥效(抗多巴胺能活性)在試驗前一天將7周齡的SD大鼠背部去毛，將通過對照例1制備的不含哌羅匹隆的安慰劑膠帶劑(對照制劑1)粘貼在背部上，以10mg/Kg或2mg/Kg的給藥量灌服給予鹽酸哌羅匹隆水合物。給藥后，以預(yù)設(shè)的時間作為評價時間，以1.25mg/Kg的給藥量通過尾靜脈注射鹽酸阿撲嗎啡，通過與試驗例2同樣的方法判定對阿撲嗎啡誘導(dǎo)行為的抑制作用。評價結(jié)果示于表2中。
表2在阿撲嗎啡誘導(dǎo)的刻板癥模型中的抗多巴胺能活性

*對阿撲嗎啡誘導(dǎo)行為的抑制作用為陽性的例數(shù)-未測由表2所示的試驗例2和比較例2的結(jié)果可知，在哌羅匹隆的灌服給藥組中，在給藥后1和10小時顯示了抗多巴胺能活性，但在48小時后沒有活性。然而，通過實施例14和實施例15制備的哌羅匹隆膠帶劑(制劑10、11)在粘貼后1、10以及48小時都顯示了抗多巴胺能活性。這個結(jié)果說明，哌羅匹隆的經(jīng)皮制劑顯著地延長了藥效。
試驗例3經(jīng)皮制劑的血液動力學(xué)評價將7周齡的雄性SD大鼠麻醉，并將腹部的毛去掉。將制劑1～8的經(jīng)皮制劑給予大鼠的腹部去毛部分，并且經(jīng)時性地采血，分離血清。利用正己烷-氯仿(7∶3)和約0.0005M氫氧化鈉水溶液萃取所得血清，將有機(jī)相蒸干得到固體。溶解所得固體，通過反相高效液相色譜對哌羅匹隆及其主要代謝產(chǎn)物ID-15036在血清中的濃度進(jìn)行定量檢測。需要說明的是，如下進(jìn)行制劑的給藥膠帶劑(制劑1、2)的給藥通過粘貼大小為4cm×4cm的制劑進(jìn)行(n＝3)；軟膏(制劑3～6)的給藥通過在5cm×6cm范圍內(nèi)涂抹0.9g制劑進(jìn)行(n＝2)；溶液(制劑7、8)的給藥通過使用生物膠粘劑將圓柱狀玻璃比色槽固定在大鼠腹部，并在玻璃比色槽中注入制劑(10mL)來進(jìn)行(n＝3)。
比較例3灌服給藥的血液動力學(xué)評價以10mg/kg將在注射用蒸餾水中溶解有濃度為2mg/ml鹽酸哌羅匹隆水合物的溶液灌服給予7周齡的雄性SD大鼠，經(jīng)時性地采血。與試驗例3同樣操作，判定哌羅匹隆及其主要代謝產(chǎn)物ID-15036在血清中的濃度。
試驗例3所用的制劑1～8在給藥4小時后，以及比較例3(鹽酸哌羅匹隆的灌服給藥)在給藥1小時后的哌羅匹隆及其主要代謝產(chǎn)物ID-15036在血清中的濃度示于圖1中。此外，在本試驗中，當(dāng)制劑中的ID-15036可以在高于定量檢測限以上的濃度進(jìn)行測定時，將制劑中的ID-15036與哌羅匹隆(ID-15036/哌羅匹隆)濃度之比列于表3中。如圖1和表3所示，在灌服給藥中，哌羅匹隆的代謝非常快，以至于哌羅匹隆代謝產(chǎn)物之一ID-15036在血清中的濃度比哌羅匹隆的濃度高4倍，而在本發(fā)明的經(jīng)皮給藥中，與灌服給藥相反，血清中哌羅匹隆的濃度比ID-15036的濃度高7～19倍。
表3經(jīng)皮給藥后血清中的ID-15036/哌羅匹隆之比

另外，將在制劑1、4、5和比較例3(灌服給予鹽酸哌羅匹隆)中的哌羅匹隆及其主要代謝產(chǎn)物ID-15036在血中的經(jīng)時性變化分別示于圖2、3、4和圖5中。由試驗例3的經(jīng)皮吸收制劑的血液動力學(xué)評價結(jié)果(圖2、3、4)以及對照例3灌服給藥時的血液動力學(xué)試驗(圖5)的結(jié)果可知，在灌服給藥中(圖5)，在作為最初測試點的給藥后30分鐘處可以觀察到最大的血清中濃度，之后在血清中的濃度迅速降低，而本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑(圖2、3、4)卻在給藥后4～8小時還顯示最大的血清中濃度，且在此之后血清中的濃度并沒有快速降低，仍然保持很高的哌羅匹隆濃度。
這些結(jié)果表明，與灌服給藥相比，本發(fā)明的哌羅匹隆或鹽酸哌羅匹隆的經(jīng)皮給藥用藥物組合物對長期維持哌羅匹隆在血液中的濃度有效，可以很大程度地抑制代謝產(chǎn)物(ID-15036)的濃度。
試驗例4經(jīng)皮吸收制劑的血液動力學(xué)評價將7周齡的SD雄性大鼠麻醉后，除去背部的毛。在大鼠去毛的背部上給予切為1.5cm×1.5cm大小的制劑11(n＝4)，經(jīng)時地采血，將血清分離出來。所得血清用正己烷-氯仿(7∶3)和約0.0005M的氫氧化鈉水溶液萃取，將有機(jī)相蒸干，得到固體。溶解所得固體，通過反相高效液相色譜對哌羅匹隆的血清中濃度進(jìn)行測定。
哌羅匹隆的血清中濃度示于圖6中。由圖6可以明確，本發(fā)明的哌羅匹隆經(jīng)皮給藥用藥物組合物具有以數(shù)日為單位、長期地維持哌羅匹隆的血藥濃度的效果。
產(chǎn)業(yè)實用性本發(fā)明的含有哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽的經(jīng)皮給藥用藥物組合物可以顯著降低代謝產(chǎn)物的生成，并且可以持續(xù)地維持哌羅匹隆的血藥濃度，因此它能夠作為治療藥物使用。
權(quán)利要求
1.一種含有式(1)所示哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽的經(jīng)皮給藥用藥物組合物
2.權(quán)利要求1的經(jīng)皮給藥用藥物組合物，其含有鹽酸哌羅匹隆。
3.含有哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽作為有效成分的全身性經(jīng)皮給藥用藥物組合物。
4.權(quán)利要求3的全身性經(jīng)皮給藥用藥物組合物，其含有鹽酸哌羅匹隆作為有效成分。
5.權(quán)利要求3或4的全身性經(jīng)皮給藥用藥物組合物，其可以制成膠帶劑、貼劑、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、洗劑、液體劑或凝膠劑。
6.哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽在制備權(quán)利要求3或4的全身性經(jīng)皮給藥用藥物組合物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1或2的經(jīng)皮給藥用藥物組合物，其用于治療精神分裂癥。
8.權(quán)利要求3、4或5的全身性經(jīng)皮給藥用藥物組合物，其用于治療精神分裂癥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有式(1)所示哌羅匹隆或其可藥用酸加成鹽的經(jīng)皮給藥用藥物組合物，其可以抑制代謝產(chǎn)物的生成，并能夠持續(xù)地維持哌羅匹隆的血藥濃度。
文檔編號A61P25/00GK101056637SQ200580038110
公開日2007年10月17日 申請日期2005年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月3日
發(fā)明者前田弘雄, 大原長夫喜, 池田友紀(jì) 申請人:大日本住友制藥株式會社