專(zhuān)利名稱(chēng)：治療免疫相關(guān)性疾病的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域中，臨床醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)的治療學(xué)部分，具體而言，涉及一種治療免疫相關(guān)性疾病的藥物制劑。
背景技術(shù)：
免疫相關(guān)性疾病包括的疾病種類(lèi)較多，幾乎涉及了呼吸、消化、循環(huán)、血液、內(nèi)分泌、皮膚、骨關(guān)節(jié)機(jī)體的七大系統(tǒng)。但目前的治療方法療效有限，且有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
現(xiàn)有免疫相關(guān)性疾病的治療主要是以糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物和非甾體類(lèi)抗炎藥物為主，有時(shí)為了達(dá)到療效還采用化療藥物進(jìn)行治療，如甲氨蝶呤，環(huán)磷酰胺等，其原理主要是抑制(激素)或破壞(化療)機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，或者針對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生破壞作用以后出現(xiàn)的炎癥等進(jìn)行抑制(非甾體類(lèi)抗炎藥)，達(dá)到治療的目的。但無(wú)論是激素、非甾體類(lèi)抗炎藥物還是化療，在治療劑量條件下都會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括免疫低下容易導(dǎo)致感染、代謝紊亂、第二腫瘤的發(fā)生以及消化道出血，骨髓抑制引起再生障礙性貧血等等。化療的不良反應(yīng)更是嚴(yán)重而多發(fā)，患者往往為了治療免疫相關(guān)性疾病而引發(fā)更為嚴(yán)重的其他疾病。
在治療機(jī)理上，目前免疫相關(guān)性疾病治療方法的主要缺陷就是單純抑制免疫系統(tǒng)，對(duì)受損傷的組織沒(méi)有給予相應(yīng)的保護(hù)。換言之，就是目前的治療只涉及了構(gòu)成疾病兩個(gè)方面的一面，而對(duì)另一方面沒(méi)有給予關(guān)注，機(jī)理上的缺陷必然會(huì)出現(xiàn)臨床上療效不佳和不良反應(yīng)嚴(yán)重的問(wèn)題。
對(duì)于免疫相關(guān)性的血液系統(tǒng)疾病，1997年國(guó)際上有人開(kāi)始試用依硫磷酸治療骨髓增生異常綜合征(MDS，一種有免疫功能紊亂的血液系統(tǒng)腫瘤性疾病)，截至2006年國(guó)內(nèi)外一共有200余例報(bào)道。但療效不一，結(jié)果不穩(wěn)定，重復(fù)性較差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種作為聯(lián)合制劑在治療免疫相關(guān)性疾病時(shí)同時(shí)、分別或按順序使用的產(chǎn)品，該產(chǎn)品能提高免疫相關(guān)性疾病的治療效果，減少免疫相關(guān)性疾病治療相關(guān)性不良反應(yīng)，其中，尤其包括免疫性相關(guān)性血液病，如骨髓增生異常綜合征，單純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血，再生障礙性貧血，原發(fā)性血小板減少性紫癜，免疫相關(guān)性白細(xì)胞減少，藥物相關(guān)性血細(xì)胞減少，以及其他所有與免疫系統(tǒng)異常有關(guān)的疾病等。
同時(shí)，本發(fā)明還提供上述產(chǎn)品在制備治療免疫相關(guān)性疾病的藥物制劑中的應(yīng)用。
申請(qǐng)人通過(guò)長(zhǎng)期努力研究和摸索，發(fā)明了以泛細(xì)胞保護(hù)劑依硫磷酸聯(lián)合碳酸氫鈉治療免疫相關(guān)性疾病，并在臨床應(yīng)用中取得了非常好的療效，目前已完成了有關(guān)免疫相關(guān)性血液系統(tǒng)疾病(骨髓增生異常綜合征、單純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血、再生障礙性貧血、原發(fā)性血小板減少性紫癜、免疫相關(guān)性白細(xì)胞減少等，藥物相關(guān)性血細(xì)胞減少，以及其他所有與免疫系統(tǒng)異常有關(guān)的疾病。)的治療。在申請(qǐng)日之前，國(guó)內(nèi)外并無(wú)該藥物組合的任何報(bào)道，本申請(qǐng)屬于首次提出。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是一種作為聯(lián)合制劑在治療免疫相關(guān)性疾病時(shí)同時(shí)、分別或按順序使用的產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有碳酸氫鈉和治療有效量的依硫磷酸。
依硫磷酸的結(jié)構(gòu)式如下 化學(xué)名稱(chēng)2-(3-氨基丙胺基)-乙硫醇磷酸酯。
分子式C5H15N2O3P分子量214.22碳酸氫鈉(Sodium Bicarbonate，Sodium bicarbonate，Baking soda)分子式NaHCO3藥物別名小蘇打；重碳酸鈉；酸性碳酸鈉；重槽。
本發(fā)明藥物中的碳酸氫鈉也可用其它弱堿如碳酸氫鉀替代，只要能使依硫磷酸在體內(nèi)能夠盡快更多地釋放活性中間產(chǎn)物即，但因過(guò)多的碳酸氫鉀對(duì)人體有害，一般不作為選用。
其中所述的依硫磷酸治療有效量為每劑量單位100-800mg，優(yōu)選為100-400mg，碳酸氫鈉每劑量單位優(yōu)選2-10g或含4g/100ml的NaHCO3溶液50-250ml。
對(duì)本發(fā)明治療免疫相關(guān)性疾病的藥物制劑給藥的方法沒(méi)有特別限制，可以是以劑量單位制劑口服給藥或者非胃腸道給藥，例如靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)途徑給藥，為了提高效率，優(yōu)選應(yīng)用胃腸外給藥依硫磷酸，例如通過(guò)靜脈內(nèi)給藥途徑輸注方式給藥。而適用口服使用的形式可有片劑、膠囊劑、水或油懸浮液、可分散粉末或顆粒劑、糖漿等。本發(fā)明藥物制劑的給藥方法中，依硫磷酸可以先與碳酸氫鈉組合混在一起，然后再給藥，或者按碳酸氫鈉-依硫磷酸的順序給藥，或者按碳酸氫鈉-依硫磷酸-碳酸氫鈉的順序給藥。在實(shí)踐應(yīng)用中，給藥方法和給藥順序可以根據(jù)不同情況而加以變化，如依硫磷酸的具體制劑、所要治療的具體免疫相關(guān)性疾病。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以按照常規(guī)技術(shù)和本申請(qǐng)記載的內(nèi)容適當(dāng)?shù)剡x擇依硫磷酸和碳酸氫鈉的最佳給藥方法和給藥順序。
本發(fā)明治療免疫相關(guān)性疾病的藥物制劑，至少含有依硫磷酸和碳酸氫鈉，這兩種成分可以包含在藥物制劑混合物中，也可以單獨(dú)包含在不同的藥物制劑中，如以試劑盒的形式制備，使用時(shí)按照先后順序給藥。而且本發(fā)明的藥物制劑可以含有可藥用載體、稀釋劑及適合于本發(fā)明藥物制劑的其它物質(zhì)。這些藥用載體、稀釋劑和其它物質(zhì)是藥物制劑領(lǐng)域技術(shù)人員公知的物質(zhì)，并按常規(guī)技術(shù)制備本發(fā)明的藥物制劑，例如，可制備成依硫磷酸和碳酸氫鈉的單位劑型，分裝在安瓿、一次性注射器或多劑量玻璃或塑料小盒中，可以是注射液或粉劑，然后直接給藥或在輸注給藥用生理鹽水、葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液或者其它合適液體重新制備，如可將單位劑量的依硫磷酸加入到100～500ml的生理鹽水、葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液中，再加入單位劑量的含4％NaHCO3的碳酸氫鈉溶液，將其混勻后再對(duì)病人進(jìn)行注射。
本發(fā)明的藥物制劑用于治療免疫相關(guān)性疾病包括免疫相關(guān)性血液系統(tǒng)疾病，尤其是骨髓增生異常綜合征、單純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血、再生障礙性貧血、原發(fā)性血小板減少性紫癜、免疫相關(guān)性白細(xì)胞減少等。
使用本發(fā)明的藥物制劑治療上述疾病的通常給藥方案是給以含4g/100ml的NaHCO3溶液50～250ml/d靜脈滴注，或碳酸氫鈉片0.5g～3g/d，分1～3次口服，3～5天/周，連續(xù)給藥4周休息2周進(jìn)入下一個(gè)療程；同時(shí)或之后將依硫磷酸100～400mg/d入100～500ml液體(生理鹽水、葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液)靜脈滴注，或0.5g～1g/d口服，分1～3次口服，用藥持續(xù)和間隔時(shí)間與碳酸氫鈉相同。
依硫磷酸是一種新的細(xì)胞保護(hù)劑。它是一種親核性含硫的前體藥物，通過(guò)膜堿性磷酸酯酶作用脫磷酸成為有活性的代謝物WR-1065(游離硫醇)而起作用。依硫磷酸在腫瘤組織與正常組織中的蓄積量比約為1∶50～100，這種分布不均勻性可能與腫瘤及正常組織中膜堿性磷酸酯酶活性和pH值不同有關(guān)。腫瘤組織多為厭氧代謝，pH值較低，膜堿性磷酸酯酶活性遠(yuǎn)低于正常組織；基于pH的不同，WR-1065更易被正常組織所吸收。其細(xì)胞保護(hù)作用正是依賴(lài)于這種正常組織中的高濃度來(lái)清除自由基，滅活活性的細(xì)胞毒藥物如鉑類(lèi)及烷化劑等，而在腫瘤組織中，該藥濃度較低，故對(duì)腫瘤組織無(wú)保護(hù)作用，且不影響放、化療效果。
依硫磷酸能廣泛地分布于正常組織，對(duì)許多正常組織、器官起著保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床前及臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明依硫磷酸能預(yù)防多種化療藥物如鉑類(lèi)、烷化劑、紫杉特爾、氟脲嘧啶等對(duì)腎、骨髓、心臟、肺、外周神經(jīng)等的毒性反應(yīng)；對(duì)放療所致的粘膜損傷、口干癥也有較好的預(yù)防作用。1999年6月，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為第一個(gè)用于減輕腫瘤患者因放療引起的口干癥的治療藥物。但目前依硫磷酸治療自身免疫相關(guān)性疾病還未見(jiàn)報(bào)道。
既往應(yīng)用依硫磷酸的方案中沒(méi)有包括碳酸氫鈉。本發(fā)明加入碳酸氫鈉的目的在于，依硫磷酸在體內(nèi)通過(guò)堿性磷酸酶水解后釋放活性物質(zhì)氨基硫醇發(fā)揮治療作用。而堿性磷酸酶在堿性條件下發(fā)揮作用更強(qiáng)。本發(fā)明中加入碳酸氫鈉的目的就是為了依硫磷酸在體內(nèi)能夠盡快更多地釋放活性中間產(chǎn)物，發(fā)揮治療作用，這一點(diǎn)是目前所有的關(guān)于依硫磷酸和免疫相關(guān)性疾病的治療方案中所沒(méi)有的內(nèi)容，是本發(fā)明的核心。推測(cè)國(guó)外使用依硫磷酸治療骨髓增生異常綜合征療效不穩(wěn)定的原因可能也就在于堿性磷酸酶活性存在問(wèn)題。本發(fā)明在加入碳酸氫鈉以后能夠克服這一不足。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)通過(guò)本發(fā)明藥物制劑治療免疫相關(guān)性冷熱病，可以明顯提高臨床上免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病的療效，減輕病人的痛苦，減少患者的治療費(fèi)用，改善患者的預(yù)后。目前本發(fā)明申請(qǐng)人已經(jīng)利用此方案治療高齡骨髓增生異常綜合征、單純性紅細(xì)胞再生障礙性貧血、難治性血小板減少性紫癜等疾病患者20余例，皆取得明顯療效。明顯減少了患者的輸血數(shù)量，縮短了住院時(shí)間，改善了生活質(zhì)量。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合優(yōu)選的實(shí)施方案更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。
實(shí)施例一本發(fā)明藥物制劑治療骨髓增生異常綜合征(MDS)的臨床試驗(yàn)。
1、病例資料12例患者中男性11例，女性1例，中位年齡為83(19～91)歲?；颊進(jìn)DS診斷主要依靠外周血象、骨髓和染色體檢查。其中MDS-RA5例，MDS-RAS2例，MDS-RCMD5例。在本治療進(jìn)行前，患者均曾接受過(guò)造血刺激因子、大劑量維生素B6、雄激素、激素、免疫抑制劑、輸血等治療，多數(shù)患者治療效果不佳或無(wú)效，其中N3、N4、N5患者長(zhǎng)期依靠輸血(1次/2周)，造成體內(nèi)鐵負(fù)荷過(guò)多，影響臟器功能。12例患者一般情況見(jiàn)表1。
表1患者一般情況

2、治療方案依硫磷酸(AMF，阿米福汀，0.4g/支，大連美羅大藥廠(chǎng)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010403)，含4g/100ml的NaHCO3溶液。具體用藥方案先靜脈滴注NaHCO3溶液250ml/d，然后將AMF0.4g溶于100ml生理鹽水中靜脈滴注，每周5天，休息2天，為1個(gè)療程。每一療程結(jié)束后復(fù)查血象、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能等指標(biāo)。連續(xù)3療程為一個(gè)治療周期，1個(gè)周期結(jié)束后再次復(fù)查血象、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能以及骨髓涂片和活檢，有條件者行染色體檢查，評(píng)價(jià)患者療效并觀(guān)察主要存在的不良反應(yīng)。3療程后若血細(xì)胞無(wú)明顯改善可改用其他方案，或繼續(xù)觀(guān)察1～2個(gè)療程，有療效時(shí)繼續(xù)維持治療。上述用藥方案也可如下口服碳酸氫鈉片0.5g～3g，每日分1～3次口服。用藥持續(xù)和間隔時(shí)間與依硫磷酸同。
3、療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括Hb，WBC和PLT數(shù)量，RC比例，輸血間隔時(shí)間，骨髓涂片和病理檢查。
4、結(jié)果(1)血象的變化12例患者分別接受1～9個(gè)周期的治療，所有患者在治療后都可見(jiàn)到Hb不同程度的升高，其中5例MDS-RA患者Hb上升10-30g/L左右，2例MDS-RAS患者治療3周期后Hb較治療前上升20-30g/L，5例MDS-RCMD患者Hb較治療前上升10-20g/L。多數(shù)患者的WBC和RC也有不同程度的增加，但患者PLT變化無(wú)明顯規(guī)律，有升高，也有維持在原水平或較治療前略有所下降。因此可以看出依硫磷酸聯(lián)合碳酸氫鈉治療MDS能夠有效的改善患者的無(wú)效造血，提高外周血紅蛋白含量和白細(xì)胞數(shù)量，從而改善患者貧血，增加機(jī)體抵抗力，提高患者的生活質(zhì)量。具體血細(xì)胞變化見(jiàn)表2。
表2治療前后患者的血象變化


(2)輸血間隔時(shí)間的延長(zhǎng)在進(jìn)行本治療前，N3患者輸血間隔時(shí)間為2次/周，而N4、N5患者為1次/2每周，3位患者需輸注400～1000ml才能維持血紅蛋白在90g/L，由于長(zhǎng)期輸血，N4、N5患者的血清鐵蛋白均＞320ng/dl。給予依硫磷酸聯(lián)合碳酸氫鈉治療后3位患者的輸血間隔時(shí)間均有不同程度的延長(zhǎng)。其中N3患者治療1個(gè)周期后，2周內(nèi)未給予輸血。而N4患者在治療1周期后輸血間隔延長(zhǎng)至1月，并在以后的療程中逐漸延長(zhǎng)，第5療程和第6療程之間患者4月內(nèi)未給予輸血。目前患者從開(kāi)始治療已1年余，輸血次數(shù)和輸血量明顯減少，極大地改善了生活質(zhì)量。而N5患者在治療1周期后輸血間隔延長(zhǎng)至1月，并且治療間隔時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，但由于該患者年齡大，疾病進(jìn)展，同時(shí)合并多種嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，機(jī)體抵抗力低下，療效不能維持更長(zhǎng)時(shí)間，多在1～2月后就需進(jìn)行治療以及輸血，但患者的輸血量和次數(shù)仍較治療前有明顯減少。
實(shí)施例二本發(fā)明藥物制劑治療特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)的臨床試驗(yàn)。
1、病例資料3例患者均為老年男性，2例既往曾被診斷為ITP，經(jīng)激素治療好轉(zhuǎn)，此次無(wú)明顯誘因出現(xiàn)出血體征(出血點(diǎn)、牙齦出血及鼻衄)；1例感冒后出現(xiàn)全身出血點(diǎn)及瘀斑。檢查發(fā)現(xiàn)所有患者血小板計(jì)數(shù)遠(yuǎn)低于正常，為(4-17)×109/L，骨髓檢查均提示增生活躍但巨核細(xì)胞成熟障礙。根據(jù)病史、體征及各項(xiàng)檢查，診斷3名患者患特發(fā)性血小板減少性紫癜。2例入院后予以激素治療，血小板水平均上升，1例于2周內(nèi)達(dá)到正常水平，另1例波動(dòng)于(40-60)×109/L之間，后因各自原因停用激素治療后2人血小板水平均低于正常。另外1例病人入院時(shí)有明顯肺部感染，心臟功能差。根據(jù)3人病情，給予同一方案依硫磷酸聯(lián)合碳酸氫鈉治療。
2、治療方案藥物依硫磷酸，化學(xué)名稱(chēng)S-2-(3-氨丙基胺)乙基硫代磷酸，商品名阿米福汀(amifostine，AMF)。生產(chǎn)單位大連美羅大藥廠(chǎng)，批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H20010403，含4g/100ml的NaHCO3溶液。
采用同一方案每天先靜脈滴注4w％NaHCO3溶液250ml或口服碳酸氫鈉片3g，然后將AMF0.4g溶于100ml生理鹽水中靜脈滴注，氨磷汀靜滴，400mg/d，每周5次，休息2天，連用4周為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程后休息4周。
3、結(jié)果治療過(guò)程順利，3例均無(wú)明顯不適，未再輸血，2例于氨磷汀治療1周內(nèi)血小板水平升至正常(分別為4天、6天)，1例于16天后達(dá)到正常水平。3人治療1周期后，血小板水平維持2月未下降。至今停藥均超過(guò)2月，血小板水平為(123-175)×109/L，不需繼續(xù)治療。以治療前、治療后2周內(nèi)及治療后2月內(nèi)血小板的均數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，P值小于0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，請(qǐng)見(jiàn)表1。治療后骨髓復(fù)查顯示有明顯改變?cè)錾钴S至明顯活躍，未見(jiàn)巨核細(xì)胞成熟障礙，可見(jiàn)散在成堆血小板及多個(gè)裸核巨核細(xì)胞。
表1治療前后血小板水平的變化

P＜0.05(X±SD)。
權(quán)利要求
1.一種作為聯(lián)合制劑在治療免疫相關(guān)性疾病時(shí)同時(shí)、分別或按順序使用的產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有碳酸氫鈉和治療有效量的依硫磷酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其中所述免疫相關(guān)性疾病包括骨髓增生異常綜合征，單純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血，再生障礙性貧血，原發(fā)性血小板減少性紫癜，免疫相關(guān)性白細(xì)胞減少，藥物相關(guān)性血細(xì)胞減少，以及其他所有與免疫系統(tǒng)異常有關(guān)的疾病。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的產(chǎn)品，其為組合物的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的產(chǎn)品，其中所述依硫磷酸的治療有效量為每劑量單位100-800mg，碳酸氫鈉每單位劑量為2-10g。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的產(chǎn)品，其中所述依硫磷酸的治療有效量為每劑量單位100-400mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的產(chǎn)品，該產(chǎn)品由下述方法得到將100-800mg依硫磷酸加入到100～500ml的生理鹽水、葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液中，再加入含4g/100ml的NaHCO3溶液50-250ml即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品在制備治療免疫相關(guān)性疾病的藥物制劑中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述免疫相關(guān)性疾病包括骨髓增生異常綜合征，單純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血，再生障礙性貧血，原發(fā)性血小板減少性紫癜，免疫相關(guān)性白細(xì)胞減少，藥物相關(guān)性血細(xì)胞減少，以及其他所有與免疫系統(tǒng)異常有關(guān)的疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供一種作為聯(lián)合制劑在治療免疫相關(guān)性疾病時(shí)，同時(shí)、分別或按順序使用的產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有碳酸氫鈉和治療有效量的依硫磷酸。本發(fā)明的藥物制劑能明顯提高臨床上免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病的療效，減少免疫相關(guān)性疾病治療相關(guān)性不良反應(yīng)，減輕病人的痛苦，減少患者的治療費(fèi)用，改善患者的預(yù)后。本發(fā)明的藥物制劑治療免疫相關(guān)性疾病，尤其包括免疫性相關(guān)性血液病，如骨髓增生異常綜合征，單純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血，再生障礙性貧血，原發(fā)性血小板減少性紫癜，免疫相關(guān)性白細(xì)胞減少，藥物相關(guān)性血細(xì)胞減少，以及其他所有與免疫系統(tǒng)異常有關(guān)的疾病等。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1981773SQ20061008738
公開(kāi)日2007年6月20日 申請(qǐng)日期2006年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月13日
發(fā)明者朱宏麗, 李曉峰, 盧學(xué)春 申請(qǐng)人:朱宏麗, 李曉峰, 盧學(xué)春