專利名稱：：一種多西紫杉醇注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種多西紫杉醇注射液的新型制備方法。
背景技術(shù)：
：多西紫杉醇(docetaxel,商品名為泰索帝)為半合成紫杉醇衍生物，分子式C1:iH，,N().:川:,o，分子量861.9。該產(chǎn)品于1995年4月在墨西哥首次上市，現(xiàn)己在英、美、法、意、德、日等國家上市。多西紫杉醇能加快微管蛋白聚合成微管的速度并延緩微管的解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性的微管束，從而破壞有絲分裂和細胞增殖。其細胞毒作用是紫杉醇的1.312倍；細胞內(nèi)的藥物濃度是紫杉醇的3倍；細胞內(nèi)貯留時間是紫杉醇的3倍。多西紫杉醇對于多種腫瘤都具有抗癌活性，其中包括乳腺癌、非小細胞肺癌和其它惡性腫瘤(前列腺癌、食管癌以及頭頸部惡性腫瘤)。研究表明多西紫杉醇很可能是治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌最有效的單藥之一，尤其顯著的是，很可能是轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中最具活性的藥物，是目前冶療晚期乳腺癌最有效的單劑化療藥，也是目前發(fā)現(xiàn)的第一個且是唯一顯示出療效優(yōu)于蒽環(huán)類的化療藥。此外，一些研究顯示，對于晚期非小細胞肺癌，無論是初治者，還是經(jīng)過順鉑為主的方案化療后進展者，泰素帝同樣顯示出獨特的抗癌活性。而對于諸如宮頸癌、卵巢癌、皮膚鱗癌、腹膜腫瘤及原發(fā)灶不明確的腫瘤，有初步的研究證實多西紫杉醇也具有一定的療效。可見在治療惡性腫瘤的應(yīng)用中，多西紫杉醇有著廣泛的臨床應(yīng)用前景。由于多西紫杉醇水溶性差，多西紫杉醇注射液的給藥方式不同于常規(guī)的注射液，現(xiàn)有注射劑(40g'L—')是采用吐溫-80(Tween-80)作溶劑，同時配有含13%乙醇的溶媒，因此每個包裝的多西紫杉醇注射液包括濃縮液和溶劑。泰素帝(多西紫杉醇)臨床使用前的配制方法如下1、泰素帝保存在2—25t:的條件下，如果在冰箱中保存，配制前需將泰素帝在室溫下放置約5分鐘然后再使用；2、從附配的稀釋液安瓿中用注射器抽取稀釋液(對于20mg/0.5ml濃縮液，用l.Hml稀釋；對于80mg/2ml濃縮液，用7.lml稀釋)，將濃縮液稀釋成10mg/ml注射液；3、將混合液來回顛倒(45秒)，使?jié)饪s液和稀釋液充分混合，不能振蕩，避免產(chǎn)生大量泡沫；4、上述混合液應(yīng)該是純清的溶液(10mg/ml)，但由于表面活性劑吐溫一8()的存在，在溶液的表面有泡沫。使用前放置幾分鐘使泡沫消除，但并不要求臨用前泡沫完全消除。該溶液在室溫或冰箱中最多放置8小時必須使用；5、抽取上述配制的混合液(10mg/ml)注入至250ml5%葡萄糖溶液或().9%氯化鈉溶液中，按臨床用藥劑量配制0.3-0.74mg/ml的輸液，如果使用劑量超過200mg，則采用更大的輸液容器。6、充分混勻，經(jīng)檢査輸液無顆粒和顏色變化，否則放棄使用。靜脈輸注l小時。泰索帝每小瓶含主藥20mg(0.5ml)或80mg(2ml)。20mg(0.5ml)市場價為2356元/支，80mg(2ml)市場價為841l元/支。泰素帝臨床使用配制方法復(fù)雜，穩(wěn)定性差，生產(chǎn)、儲藏、運輸、攜帶、使用均不方便，制劑產(chǎn)品價格昂貴，限制了其臨床應(yīng)用和良好藥效的發(fā)揮。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種使用方便且具有良好的穩(wěn)定性的多西紫杉醇注射劑。本發(fā)明另一目的在于提供了上述多西紫杉醇注射劑的制備方法。本發(fā)明多西紫杉醇注射液的處方由多西紫杉醇、穩(wěn)定劑和注射用溶劑組成。具體處方組成如下(重量體積百分比)組成百分含量(w/v)多西紫杉醇0.01-2穩(wěn)定劑2-99注射用溶劑余量其中，穩(wěn)定劑選自注射用兩性離子表面活性物質(zhì)、注射用非離子表面活性物質(zhì)、注射用陰離子表面活性物質(zhì)和其他兩親物質(zhì)，可以單獨或混合使用，優(yōu)選不同類型的穩(wěn)定劑單獨及混合使用，總用量為注射劑的2-99%w/v，優(yōu)選15-70%w/v。其中注射用兩性離子表面活性物質(zhì)優(yōu)選注射用大豆磷脂、蛋黃磷脂和合成磷脂；注射用非離子表面活性物質(zhì)優(yōu)選吐溫一80、泊洛沙姆188(F68)、Labrasol(PEG-8辛酸/癸酸甘油酯)、甘油單油酸酯；注射用陰離子表面活性物質(zhì)優(yōu)選膽酸鈉；其他兩親物質(zhì)優(yōu)選膽固醇。注射用溶劑選自能夠溶解多西紫杉醇并能和水任意混溶的注射用溶劑，優(yōu)選無水乙醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇等，可以單獨或混合使用，總用量加至終體積。本發(fā)明多西紫杉醇注射劑的制備方法包括如下步驟1.將處方量的穩(wěn)定劑溶解在處方量的注射用溶劑中；2.將處方量的多西紫杉醇溶解在步驟(1)的溶劑中；3.過濾、分裝、消毒，即得。其中，為了實現(xiàn)步驟1和步驟2的溶解，可采用任何適當?shù)姆绞教幚?，如加熱、攪拌或者超聲處理。其中，加熱的溫度?5—8(TC。該制備方法中先把穩(wěn)定劑溶解在注射用溶劑中，再加入多西紫杉醇，目的是避免加熱溶解穩(wěn)定劑時多西紫杉醇受熱分解。該制備方法中的過濾方法，包括但不限于釆用微孔濾膜、砂濾棒、垂熔漏斗、板框壓濾器等過濾。該制備方法中的消毒是指包括但不局限于流通蒸汽、高壓蒸汽等方法消毒，溫度—121°C，時間5—120分鐘。該法制備的新型多西紫杉醇注射液，為無色或淡黃色透明液體。載藥量為0.卜20叫/ml。采用本發(fā)明的多西紫杉醇注射劑穩(wěn)定性好，室溫下至少可存放2個月而無析出；該注射劑臨床使用方便，使用時可直接用臨床常用的注射液如5%、10%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液等稀釋，稀釋后穩(wěn)定性好；其制備方法簡單易行，適合大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施例方式下面通過實施例，對本發(fā)明作進一步說明。實施例將不以任何方式限制本發(fā)明。實施例l制備新型多西紫杉醇注射液稱取注射用大豆磷脂12克，以30毫升無水乙醇加熱攪拌溶解，加入50克吐溫-W)，混勻，加入多西紫杉醇(上海駿杰生物技術(shù)有限公司，specii'k、ation:99.B，hnU'hNo:JJ0512#2)1000毫克，加熱攪拌溶解后加無水乙醇至LOO毫升，過濾，分裝，消毒即可。實施例2制備新型多西紫杉醇注射液稱取注射用大豆磷脂12克，以30毫升無水乙醇加熱攪拌溶解，加入50克吐溫-《()，混勻，加入多西紫杉醇600毫克，加熱攪拌溶解后加無水乙醇至100毫升，過濾，分裝，消毒即可。實施例3制備新型多西紫杉醇注射液量取無水乙醇30毫升，加入注射用大豆磷脂15克、膽固醇1.66克、吐溫-8()50克攪拌使溶解，加入多西紫杉醇800毫克，攪拌至溶解，加無水乙醇至100毫升，過濾，分裝，消毒即可。實施例4制備新型多西紫杉醇注射液量取無水乙醇20毫升，加入注射用大豆磷脂10克、膽酸鈉0.1克、吐溫-805克攪拌使溶解，加入多西紫杉醇800毫克，攪拌至溶解，加無水乙醇至100毫升，過濾，分裝，消毒即可。實施例5制備新型多西紫杉醇注射液量取無水乙醇5毫升、聚乙二醇5毫升，混合，.加入注射用大豆磷脂12克、泊洛沙姆(F68)1.5克、膽酸鈉O.l克攪拌使溶解，加入多西紫杉醇4()0毫克，攪拌至溶解，加無水乙醇至i00毫升，過濾，分裝，消毒即可。實施例6制備新型多西紫杉醇注射液量取無水乙醇20毫升、甘油10毫升，混合，吐溫-805克攪拌使溶解，加入多西紫杉醇300毫克，攪拌至溶解，加無水乙醇至100毫升，過濾，'分裝，消毒即可。實施例7制備新型多西紫杉醇注射液量取無水乙醇20毫升、甘油50毫升，混合，吐溫-802克攪拌使溶解，加入多西紫杉醇300毫克，攪拌至溶解，加無水乙醇至100毫升，過濾，分裝，消毒即可。實施例8制備新型多西紫杉醇注射液稱取吐溫-8080克、Labrasol(PEG-8辛酸/癸酸甘油酯)23.5克，攪拌使溶解，加入多西紫杉醇800毫克，攪拌至溶解，過濾，分裝，消毒即可。實施例9制備新型多西紫杉醇注射液量取無水乙醇15毫升、丙二醇15毫升，混合，加入注射用大豆磷脂15克、膽固醇1.5克、吐溫-8010克攪拌使溶解，加入多西紫杉醇1500毫克，攪拌至溶解，加無水乙醇至IOO毫升，過濾，分裝，消毒即可。實施例io制備新型多西紫杉醇注射液量取丙二醇30毫升，加入注射用大豆磷脂10克、膽固醇1.5克、吐溫-805克攪拌使溶解，加入多西紫杉醇20毫克，攪拌至溶解，加丙二醇至1()0毫升，過濾，分裝，消毒，即可。實施例11新型多西紫杉醇注射液(以實施例1、2配方為例)與配有含13%乙醇溶媒的原處方在5%葡萄糖稀釋液中表觀比較將新型多西紫杉醇注射液,(以實施例1、2配方為例)與原配方(含13%乙醇溶媒的原處方)分別用5%葡萄糖作同樣濃度的稀釋，考察稀釋后的穩(wěn)定性。結(jié)果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結(jié)果表明，本專利配方與原配方相比，在5%葡萄糖注射液中具有更大的穩(wěn)定性。實施例12新型多西紫杉醇注射液(以實施例1、2配方為例)與配有含13%乙醇溶媒的原處方注射液穩(wěn)定性比較(室溫)將原配方中的多西紫杉醇濃縮液與稀釋液(13%乙醇)混合均勻，制成透明溶液，該溶液與新型多西紫杉醇注射液在室溫下考察穩(wěn)定性。結(jié)果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結(jié)果說明，新型多西紫杉醇注射液與原配方濃縮液與稀釋液的混合液相比較，其室溫穩(wěn)定性得到極大的提高。權(quán)利要求1.一種多西紫杉醇注射液，組成如下組成重量體積百分含量多西紫杉醇0.01-2穩(wěn)定劑2-99注射用溶劑余量其中穩(wěn)定劑選自注射用兩性離子表面活性物質(zhì)、注射用非離子表面活性物質(zhì)、注射用陰離子表面活性物質(zhì)和其他兩親物質(zhì)，單獨或混合使用，注射用溶劑選自能夠溶解多西紫杉醇并能和水任意混溶的注射用溶劑，單獨或混合使用。2.按照權(quán)利要求l的注射液，其中穩(wěn)定劑的含量為注射劑總量的15-70%w/v。3.按照權(quán)利要求l的注射液，其中不同類型的穩(wěn)定及混合使用。4.按照權(quán)利要求1的注射液，其中兩性離子表面活性物質(zhì)選自注射用大豆磷脂、蛋黃磷脂和合成磷脂中的一種或幾種。5.按照權(quán)利要求1的注射液，其中注射用非離子表面活性物質(zhì)選自吐溫一80、泊洛沙姆188、Labrasol、甘油單油酸酯中的一種或集中。6.按照權(quán)利要求l的注射液，其中注射用陰離子表面活性物質(zhì)為膽酸鈉。7.按照權(quán)利要求l的注射液，其中其他兩親物質(zhì)為膽固醇。8.按照權(quán)利要求l的注射液，其中注射用溶劑選自無水乙醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、分子量聚乙二醇。9.權(quán)利要求1所述的注射液的制備方法，包括下列步驟-a.將處方量的穩(wěn)定劑溶解在處方量的注射用溶劑中；b.將處方量的多西紫杉醇溶解在步驟1的溶劑中；c.過濾、分裝、消毒。10.按照權(quán)利要求9所述的注射液的制備方法，其中步驟a和步驟b采取加熱、攪拌或者超聲處理的方法促進溶解。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種多西紫杉醇注射液的新型制備方法。本發(fā)明多西紫杉醇注射液的處方由多西紫杉醇、穩(wěn)定劑和注射用溶劑組成。制備方法包括如下步驟(1)將處方量的穩(wěn)定劑溶解在處方量的注射用溶劑中；(2)將處方量的多西紫杉醇溶解在步驟(1)的溶劑中；過濾、分裝、消毒，即得。本發(fā)明的多西紫杉醇注射液穩(wěn)定性好，使用方便。文檔編號A61K31/337GK101190213SQ20061012978公開日2008年6月4日申請日期2006年11月30日優(yōu)先權(quán)日2006年11月30日發(fā)明者葉正良,張廣明,陳建明申請人:天津天士力集團有限公司