專利名稱：：用于改善胰島素抗性的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于改善胰島素抗性的藥劑，以及含有該藥劑的食品或飲料，所述藥劑含有作為活性成分的具有環(huán)羊毛甾烷(cyclolanostane)骨架的化合物。具體地，本發(fā)明涉及用于改善胰島素抗性的藥劑，并且涉及含有它的食品或飲料，所述藥劑具有控制諸如游離脂肪酸、纖溶酶原激活因子抑制劑、肺瘤壞死因子、單核細(xì)胞趨化蛋白-l和抵抗素的脂質(zhì)細(xì)胞因子(adipocytokines)生成的作用，這些脂質(zhì)細(xì)胞因子參與了胰島素抗性發(fā)揮作用的病態(tài)的發(fā)病和惡化。
背景技術(shù)：
：胰島素是由胰腺的胰島中的p細(xì)胞產(chǎn)生的一種激素，并且借助存在于諸如骨骼肌、肝臟和脂肪的胰島素靶組織中的胰島素受體，通過(guò)影響脂類代謝、蛋白質(zhì)代謝以及糖類代謝而在保持生物體的體內(nèi)平衡中起重要作用。胰島素在各靶組織中的作用的例子包括促進(jìn)葡萄糖從血液吸收入肌細(xì)胞和脂細(xì)胞中，促進(jìn)肝臟和肌肉組織中的糖原生成，抑制肝臟中的糖原異生，促進(jìn)脂細(xì)胞中的葡萄糖消耗和脂肪酸合成，以及抑制脂質(zhì)的降解。胰島素抗性指細(xì)胞、器官或個(gè)體需求的胰島素量大于通常為了獲得胰島素的相應(yīng)作用所需量的狀態(tài)，即胰島素敏感性降低、胰島素作用削弱的狀態(tài)。根據(jù)過(guò)去的流行病學(xué)研究結(jié)果，高血壓、糖尿病、高脂血癥(高甘油三酯血癥和低-HDL-血膽固醇癥)、肥胖癥等等被視為基于胰島素抗性的病態(tài)。胰島素抗性導(dǎo)致胰島素在糖類代謝中的作用不足，引起用于維持血糖水平的補(bǔ)償性的血胰島素增多，從而出現(xiàn)高血糖和葡萄糖耐受不良，且由于胰腺卩細(xì)胞的耗竭引起糖尿病。此外，血胰島素增多加強(qiáng)了交感神經(jīng)的活化并促進(jìn)腎臟的鈉吸收進(jìn)而引起高血壓，同時(shí)還誘導(dǎo)餐后高脂血癥和高尿酸血癥，纖溶酶原激活因子抑制劑-l(PAI-l)增多等等。同時(shí)，胰島素抗性誘導(dǎo)由胰島素的作用不足引起的脂類代謝異常，并且肝臟中脂細(xì)胞釋放的游離脂肪酸(FFA)增加促進(jìn)了甘油三酯(TG)的合成，引起高甘油三酯血癥。此外，在胰島素抗性狀態(tài)下通常具有高胰島素敏感性的脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性降低，因而TG的降解減少而高甘油三酯血癥更加惡化。而且，隨著糖尿病的加劇，出現(xiàn)由血管疾病引起的諸如視網(wǎng)膜病、腎病和壞疽的并發(fā)癥，從而屬于動(dòng)脈硬化類疾病的心肌梗塞和腦梗塞加重，并且高血壓4吏心血管疾病更加惡化。如上所述，胰島素抗性被認(rèn)為相當(dāng)程度地參與了復(fù)合(complicated)病態(tài)的加劇(非專利文獻(xiàn)l)。近年來(lái)，從器官特異性基因表達(dá)的分析結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，從脂肪組織中分泌出多種生理活性物質(zhì)，因此已經(jīng)認(rèn)識(shí)到脂肪組織不僅僅是貯能組織也是生物體中最大的內(nèi)分泌器官。來(lái)源于脂肪組織的內(nèi)分泌因子通常稱為脂質(zhì)細(xì)胞因子，并且在維持代謝作用的體內(nèi)平衡中起重要作用。然而，研究者認(rèn)為在肥胖癥的情況(即脂肪積累的狀態(tài))下，產(chǎn)生和分泌了過(guò)多或太少量的脂質(zhì)細(xì)胞因子，并且脂質(zhì)細(xì)胞因子的平衡被破壞，導(dǎo)致胰島素抗性。脂質(zhì)細(xì)胞因子分為兩類一類加強(qiáng)胰島素敏感性；而另一類引起胰島素抗性，前一類的典型例子包括脂聯(lián)素(adiponectin)、瘦素(leptin)、AMPK(AMP-依賴的蛋白激酶)等等。特別地，據(jù)報(bào)道脂聯(lián)素具有消除胰島素抗性的作用，以及抑制肝臟中的糖原異生的作用(非專利文獻(xiàn)2)。同時(shí)，除上述的FFA和PAI-1之外，引起胰島素抗性的脂質(zhì)細(xì)胞因子的例子還包括肺瘤壞死因子-a(TNF-a)、單核細(xì)胞趨化蛋白-l(MCP-l)(—種炎性趨化因子)和抵抗素。特別地，據(jù)報(bào)道TNF-a具有引起胰島素抗性的作用，其通過(guò)抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制中的胰島素受體和IRS1的酪氨酸磷酸化，從而削弱胰島素的作用。而且，據(jù)報(bào)道在胰島素抗性狀態(tài)，生物體中的MCP-1水平升高，而葡萄糖運(yùn)輸載體GLUT4(葡萄糖運(yùn)載體-4)的mRNA，核內(nèi)受體PPARY(過(guò)氧物酶體增殖子-活化的受體力，脂細(xì)胞的一種P型兒茶酚胺受體p3AR(p3-腎上腺素能受體)，和脂肪酸結(jié)合蛋白aP2(脂細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白2)減少。因此，MCP-1被認(rèn)為是降低胰島素敏感性的致病因素(非專利文獻(xiàn)3、4和5)。作為用于提高胰島素抗性的藥劑，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了抑制主要在肝臟中的糖原異生的雙胍藥劑，和提高肌肉和脂肪組織的胰島素敏感性的噻唑烷衍生物。那些藥劑已經(jīng)被許可作為糖尿病藥品，同時(shí)也被用來(lái)治療動(dòng)脈硬化癥。以曲格列酮和匹格列酮為代表的噻唑烷衍生物均被考慮過(guò)作為過(guò)氧物酶體增殖子活化的受體(PPAR)的配體，從而改善胰島素抗性，其中所述PPAR為促進(jìn)脂細(xì)胞分化的核內(nèi)的受體型轉(zhuǎn)錄因子。此外，已經(jīng)公開(kāi)了多種藥劑作為用于改善胰島素抗性的藥劑，如包含脂聯(lián)素或者其基因(genes)作為活性成分的用于改善胰島素抗性的藥劑(專利文獻(xiàn)l),包含對(duì)鈴蟾素受體亞型3(BRS-3)具有親合性的物質(zhì)作為活性成分的用于由胰島素抗性引起的疾病的預(yù)防性和/或治療性試劑(專利文獻(xiàn)2),包含吡咯衍化物作為活性成分的減少游離脂肪酸的藥劑(專利文獻(xiàn)3)等等。此外，已經(jīng)公開(kāi)了多種藥劑作為包含來(lái)源于食品或飲料的物質(zhì)作為活性成分的藥劑，如包含乙酸和其離子或鹽作為活性成分的用于改善胰島素抗性的組合物(專利文獻(xiàn)4),包含含有特定甘油二酯和/或單酸甘油酯的脂肪油的用于改善胰島素抗性的藥劑(專利文獻(xiàn)5)等等。已經(jīng)知道諸如P-谷甾醇、菜油甾醇和豆甾醇的植物甾醇通過(guò)抑制膽固醇的吸收而具有降低血膽固醇的作用，并且已經(jīng)通過(guò)將其作為脂肪組合物加入食用油中嘗試了他們的實(shí)際應(yīng)用。此外，已經(jīng)公開(kāi)了含有膽甾烯酮化合物作為活性成分的抗肥胖癥藥劑和脂類代謝-改善劑，該膽甾烯酮化合物通過(guò)以諸如P-谷甾醇和菜油甾醇的植物甾醇作為原料人工合成(專利文獻(xiàn)6到8和非專利文獻(xiàn)6)。此外，已經(jīng)公開(kāi)了一種脂聯(lián)素分泌促進(jìn)劑，其含有米糠、真姬菇(s/n'me力'mz^/zraom)、菊花、黑麥、白樺禾口西彭王牙茉莉(艷山姜(^4//^>'<2zew^w))中至少一種的提取物，和環(huán)木菠蘿烷(cycloartane)型三辟烯或作為環(huán)木菠蘿烷型三萜烯衍生物的環(huán)木菠蘿烯醇和/或(24S)-24,25-二羥基環(huán)木菠蘿烷醇(專利文獻(xiàn)9)。，屬于百合科植物的聲薈屬是包括庫(kù)拉索,薈(Aloevera)(X/oe^rZ)adem'^A^〃e小木立蘆蒼(J/oea^omyce似w她/e腦、Swgw)等等在內(nèi)的一組植物，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)知道他們具有多種效力。例如，公開(kāi)了含有蘆薈提取物的丁醇餾分(fraction)或蘆薈素的免疫抑制改善藥劑(專利文獻(xiàn)IO),與改善血糖水平相關(guān)的藥劑(專利文獻(xiàn)11到14),用于肥胖癥的預(yù)防性和改善性藥劑(專利文獻(xiàn)15)等等，但是沒(méi)有報(bào)道蘆薈屬植物對(duì)胰島素抗性的改善作用。[專利文獻(xiàn)l]公開(kāi)號(hào)WO2003/63894的國(guó)際公開(kāi)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)2]日本專利公開(kāi)NO.10-298100[專利文獻(xiàn)3]日本專利公開(kāi)NO.08-12573[專利文獻(xiàn)4]日本專利公開(kāi)NO.2002-193797[專利文獻(xiàn)5]日本專利公開(kāi)NO.2001-247473[專利文獻(xiàn)6]日本專利公開(kāi)NO.07-165587[專利文獻(xiàn)7]日本專利公開(kāi)N0.11-193296[專利文獻(xiàn)8]日本專利公開(kāi)NO.2001-240544[專利文獻(xiàn)9]日本專利公開(kāi)NO.2005-68132[專利文獻(xiàn)IO]日本專利公開(kāi)N0.08-208495[專利文獻(xiàn)11]日本專利公開(kāi)N0.59-214741[專利文獻(xiàn)12]日本專利公開(kāi)NO.2003-286185[專利文獻(xiàn)13]美國(guó)專利No.4598069[專利文獻(xiàn)14]美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)No.2003/0207818[專利文獻(xiàn)15]日本專利〃^開(kāi)N0.2000-319190[非專利文獻(xiàn)l]InsulinResistanceandlifestyle-relateddiseases(月夷島素4元性和生活方式-相關(guān)的疾病)，主編KazuakiShimamoto,ShindantoChiryosha,2003,l-5頁(yè)[非專利文獻(xiàn)2]Adiposcience(脂肪科學(xué))，第l巻，第3期，2004,247-257頁(yè)，、、，學(xué)院論文集)，第100巻，2003,7265-7270頁(yè)[非專利文獻(xiàn)4]Nature(自然)，第389巻，1997，610國(guó)614頁(yè)[非專利文獻(xiàn)5〗TheNetherlandsJournalofMedicine(荷蘭醫(yī)藥雜志)，第6巻，第6期，2003，194-212頁(yè)[非專利文獻(xiàn)6]HormoneMetabolismResearch(激素代謝研究)，第37巻，2005,第79-83頁(yè)
發(fā)明內(nèi)容當(dāng)使用用于改善胰島素抗性的常規(guī)藥劑雙胍藥劑時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)胃腸功能失調(diào)或稀發(fā)性乳酸性酸中毒。此外，作為相同類型藥劑的噻唑烷衍生物有時(shí)可能會(huì)引起嚴(yán)重的副作用，例如體液潴留(fluidretention)、體重增加和肝臟機(jī)能障礙，因此其使用需要額外的注意。此外，對(duì)于除糖尿病或高血糖之外的其它狀態(tài)下的胰島素抗性，事實(shí)上非常難以使用抗糖尿病藥劑。在這種情況下，渴望開(kāi)發(fā)安全性優(yōu)秀且可以每日攝取的，能以盡可能小的痛苦有效改善胰島素抗性的功能性材料?？紤]到上述的問(wèn)題，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)研究了由胰島素抗性引起的生活方式-相關(guān)疾病的機(jī)理，例如高血壓、糖尿病、高脂血癥(高甘油三酯血癥和^f氐-HDL-血膽固醇癥)和月巴胖癥，并且已經(jīng)研究了與所述生活方式-相關(guān)疾病的預(yù)防、改善等等有關(guān)的藥劑，即用于改善胰島素抗性的藥劑。本發(fā)明的發(fā)明人注意到參與胰島素抗性發(fā)病和惡化的脂質(zhì)細(xì)胞因子，并且勤勉地研究了能夠通過(guò)控制上述因子來(lái)改善胰島素抗性的新型功能性材料。結(jié)果，本發(fā)明發(fā)明人發(fā)現(xiàn)具有環(huán)羊毛齒烷骨架的化合物具有控制諸如游離脂肪酸、TNF-a和MCP-l的脂質(zhì)細(xì)胞因子生成的作用，特別具有有效降低引起胰島素抗性的脂質(zhì)細(xì)胞因子生成的作用，從而改善所述胰島素抗性。關(guān)于本發(fā)明的前述作用，專利文獻(xiàn)9僅僅描述了所述植物提取物對(duì)培養(yǎng)的脂細(xì)胞分化的預(yù)防作用，環(huán)木菠蘿烷型三萜烯衍生物的合成路線，以及麥角固醇對(duì)脂聯(lián)素分泌的促進(jìn)作用，而沒(méi)有描述所述環(huán)木菠蘿烷型三萜烯或其衍生物環(huán)木菠蘿烯醇(cydoartenol)對(duì)脂聯(lián)素分泌的促進(jìn)作用。此外，它根本沒(méi)有描述和公開(kāi)本發(fā)明活性成分對(duì)胰島素抗性的改善作用。此外，除作為評(píng)價(jià)胰島素抗性的常規(guī)方法-葡糖鉗方法、穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖(SSPG)方法和最小模型法夕卜，進(jìn)一步通過(guò)使用胰島素耐量試驗(yàn)(胰島素負(fù)荷試驗(yàn))進(jìn)行調(diào)查，本發(fā)明發(fā)明人發(fā)現(xiàn)具有環(huán)羊毛甾烷骨架的化合物直接改善胰島素抗性而不會(huì)干擾胰島素分泌特性等等。在前述專利文獻(xiàn)1到5中并未進(jìn)行這類胰島素耐量試驗(yàn)。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了比改善胰島素抗性的常規(guī)作用更有利的改善胰島素抗性的作用，而不受胰島素分泌特性的影響，并且完成了本發(fā)明。本發(fā)明的目的是提供用于改善胰島素抗性的藥劑，其含有具有所述環(huán)羊毛甾烷骨架的化合物作為活性成分。此外，本發(fā)明的另一目的是提供含有所述用于改善胰島素抗性的藥劑的生理學(xué)功能性食品或飲料，例如用于特定保健用途的食品。本申請(qǐng)解決前述問(wèn)題的第一發(fā)明是用于改善胰島素抗性的藥劑，其含有如下通式(l)所示的化合物作為活性成分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(在該通式中，Rl代表烷基、或具有1或2個(gè)雙鍵的烯基、或含有l(wèi)或2個(gè)羥基和/或羰基的取代烷基或烯基，其為具有6到8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，R2和R3各自獨(dú)立地代表氫原子或曱基，并且R4與構(gòu)成所述環(huán)的碳原子形成C二O，或者是如以下通式中任何一個(gè)所示的基團(tuán)。)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>并且，以下(1)到(3)為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。l)前述Rl如以下通式中任何一個(gè)所示，前述R2和R3均為曱基，并且前述R4為羥基。-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)2-CH2-CH2-CHRa-C(CH3)2Rb(其中Ra為氪原子、羥基或曱基中的任何一個(gè)，并且Rb為氫原子或者羥基)-CH2-CH2-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2-CH2-CH2-CHRc-C(CH3)=CH2(其中Rc為氬原子、羥基或曱基中的任何一個(gè))-CH2-CH2-C(-0)-C(CH3)=CH2-CH2-CH2-C(=CH2)-CH(CH3)2-CH2-CH2-CH=C(CH3)2-CH2-CH=C(CH3)-CH(CH3)2-CH2-CH2-C(=CHCH3)-CH(CH3)22)根據(jù)1)所述的前述化合物為9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇(9,19-cyclolanostan-3-ol)或者24-亞曱基-9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇(24-methylene-9,19-cyclolanostan-3-ol)。3)根據(jù)1)或者2)所述的前述化合物的質(zhì)量含量至少為0.001%。本申請(qǐng)解決前述問(wèn)題的第二發(fā)明為用于改善胰島素抗性的藥劑，其包括含有如下通式(l)所示化合物的植物有機(jī)溶劑提取物或熱水提取物、或其餾分作為活性成分，其中所述植物有機(jī)溶劑提取物或熱水提取物、或其餾分含有至少0.001干燥質(zhì)量％的如下通式(1)所示的化合物。(在該通式中，Rl代表烷基、或具有1或2個(gè)雙鍵的烯基、或具有l(wèi)或2個(gè)羥基和/或羰基的取代烷基或烯基，其為具有6到8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，R2和R3各自獨(dú)立地代表氫原子或曱基，并且R4與構(gòu)成所述環(huán)的碳原子形成C二O,或者是如以下通式中任何一個(gè)所示的基團(tuán)。)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>此外，以下4)到6)為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。4)前述植物為百合科(Liliaceae)或禾本科(Gramineae)植物。5)前述R1如以下通式中任何一個(gè)所示，前述R2和R3均為曱基，并且前述R4為羥基。-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)2-CH2-CH2-CHRa-C(CH3)2Rb(其中Ra為氫原子、鞋基或曱基中的任何一個(gè)，并且Rb為氫原子或者羥基)-CH2-CH2-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2-CH2-CH2-CHRc-C(CH3)=CH2C其中Rc為氬原子、羥基或甲基中的任何一個(gè))-CH2-CH2-C(=0)-C(CH3)=CH2-CH2-CH2-C(=CH2)-CH(CH3)2-CH2-CH2-CH=C(CH3)2-CH2-CH=C(CH3)-CH(CH3)2-CH2-CH2-C(=CHCH3)-CH(CH3)26)根據(jù)5)所述的前述化合物為9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇或者24-亞曱基-9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇。本申請(qǐng)用來(lái)解決前述問(wèn)題的第三發(fā)明為含有根據(jù)第一或第二發(fā)明所述用于改善胰島素抗性的藥劑的食品或飲料。并且，以下7)為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。7)所述食品或飲料含有0.0001干燥質(zhì)量％或更多的如前述通式(1)所示的化合物。本申請(qǐng)用來(lái)解決前述問(wèn)題的第四發(fā)明為如前述通式(l)所示的化合物、或者含有至少0.001干燥質(zhì)量％的所述化合物的植物有機(jī)溶劑提取物或熱水提取物或其餾分，在用于改善胰島素抗性的藥劑生產(chǎn)中的用途。本申請(qǐng)用來(lái)解決前述問(wèn)題的第五發(fā)明為改善胰島素抗性的方法，所述方法包括向需要改善胰島素抗性的個(gè)體給予如前述通式(l)所示的化合物、或者含有至少0.001干燥質(zhì)量％的所述化合物的植物有機(jī)溶劑提取物或熱水提取物或其鎦分。在本發(fā)明的前述用途和方法中，前述通式(l)所示化合物的優(yōu)選實(shí)施方案與本發(fā)明第二發(fā)明優(yōu)選的那些相同。本發(fā)明用于改善胰島素抗性的藥劑和含有該藥劑的食品或飲料能安全地給藥或攝取，并且對(duì)被認(rèn)為是由胰島素抗性引起的生活方式-相關(guān)疾病具有預(yù)防作用。此外，能夠容易地從諸如庫(kù)拉索,薈(J/oeZ^A^^朋^A^//er)的百合科植物生產(chǎn)本發(fā)明用于改善胰島素抗性的藥劑的活性成分，從經(jīng)驗(yàn)的角度看這些植物用于食用能安全地?cái)z取并且容易得到。圖1為顯示胰島素耐量試驗(yàn)中血糖水平變化的圖表。發(fā)明的最佳實(shí)施方式下文將詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。然而，本發(fā)明不局限于以下優(yōu)選實(shí)施方案，并且可在本發(fā)明范圍內(nèi)自由地修改。并且，除非另作說(shuō)明本文使用的百分?jǐn)?shù)指質(zhì)量百分?jǐn)?shù)。用作本發(fā)明用于改善胰島素抗性的藥劑(以下也稱為"本發(fā)明藥劑")的活性成分的化合物，包括具有前述通式(l)所示結(jié)構(gòu)、并且具有改善胰島素抗性作用的任何化合物和衍生物(以下也稱為"本發(fā)明化合物")。最優(yōu)選地，用作本發(fā)明用于改善胰島素抗性的藥劑的活性成分的本發(fā)明化合物的純度為100%。然而，純度可以在使所述藥劑具有改善胰島素抗性作用的范圍內(nèi)適當(dāng)調(diào)整。此外，用作本發(fā)明改善胰島素抗性的藥劑的活性成分的組合物(以下也稱為"本發(fā)明組合物")為百合科或禾本科植物的提取物、或者其餾分，其含有至少0.001干燥質(zhì)量％,優(yōu)選0.01干燥質(zhì)量％或更高，更優(yōu)選O.l干燥質(zhì)量％或更高的通式(1)所示的前述化合物。本發(fā)明化合物的含量上限沒(méi)有特別限制，其可以是，例如優(yōu)選10質(zhì)量％，或者50質(zhì)量％,70質(zhì)量％或90質(zhì)量％。本發(fā)明中，干燥質(zhì)量是指化合物在用由"干燥損失測(cè)試"所定義的干燥方法干燥后測(cè)得的質(zhì)量，所述"干燥損失測(cè)試"是日本藥典(JapanesePharmacopoeia)第14版(2001年3月30日，日本厚生勞動(dòng)省，部長(zhǎng)通告第Ul號(hào))中所描述的常規(guī)試驗(yàn)方法。例如，可以用如下方式來(lái)測(cè)定本發(fā)明化合物的質(zhì)量量出大約lg的本發(fā)明化合物，并在105'C干燥4小時(shí);通過(guò)在干燥器中靜置而冷卻所得生成物;以及用天平稱重所述化合物的質(zhì)量。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明所述用于改善胰島素抗性的藥劑以及含有該藥劑的食品或飲料均含有具有環(huán)羊毛甾烷骨架的化合物作為活'法成分，該化合物具有改善胰島素抗性的作用。所述環(huán)羊毛甾烷骨架為如下通式(2)所示的化合物。(2)具有環(huán)羊毛甾烷骨架的化合物的具體例子包括如前述通式(l)所示的化合物。所述具有環(huán)羊毛甾烷骨架的化合物中的雙鍵數(shù)目沒(méi)有特別限制。此外，所述環(huán)中的雙鍵數(shù)目也沒(méi)有特別限制。當(dāng)存在兩個(gè)或更多雙鍵時(shí)，他們可形成共軛。本發(fā)明藥劑以及食品或飲料可能含有兩種或更多種本發(fā)明化合物。在前述通式(l)的本發(fā)明化合物中，Rl為具有6到8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或具有1或2個(gè)雙鍵的烯基，或者其中一個(gè)或兩個(gè)氫原子被羥基和/或羰基取代的取代烷基或烯基，R2和R3各自獨(dú)立地代表氫原子或甲基，并且R4與構(gòu)成所述環(huán)的碳原子形成C-0、或者是如以下通式中任何一個(gè)所示的基團(tuán)HO—在前述通式(l)中，Rl優(yōu)選為任何一個(gè)如以下通式所示的基團(tuán)。(i)-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)2(ii)-CH2-CH2-CHRa-C(CH3)2Rb(其中Ra為氫原子、羥基或甲基中的任何一個(gè)，并且Rb為氫原子或者羥基)(iii)-CH2-CH2-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2(iv)-CH2-CH2-CHRc-C(CH3)=CH2(其中Rc為氫原子、羥基或甲基中的任何一個(gè))(v)-CH2-CH2-C(=0)-C(CH3)=CH2(vi)-CH2-CH2-C(=CH2)-CH(CH3)2(vii)-CH2-CH2-CH=C(CH3)2(viii)-CH2-CH=C(CH3)-CH(CH3)2(ix)-CH2-CH2-C(=CHCH3)-CH(CH3)2此外，在前述通式(l)中，優(yōu)選R2和R3均為甲基，且前述R4為羥基。前述化合物中最優(yōu)選的化合物為如以下通式所示的化合物，9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇(通式(3))和24-亞甲基_9,19_環(huán)羊毛甾-3-醇(通式(4》。即，9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇為前述通式(1)所示的化合物，其中R2和R3為甲基，R4為羥基，且Rl為前述通式(i)所示的基團(tuán)。此外，24-亞曱基-9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇為前述通式(1)所示的化合物，其中R2和R3為甲基，R4為羥基，且Rl為前述通式(vi)所示的基團(tuán)。本發(fā)明化合物可以是環(huán)木菠蘿烯醇(通式(5))或24-曱基環(huán)木菠蘿烷醇(通式(7))。這兩個(gè)化合物均為前述通式(l)所示的化合物，其中R2和R3為曱基，R4為羥基，且Rl在環(huán)木菠蘿烯醇中為前述通式(vii)所示的基團(tuán)，在24-甲基環(huán)木菠蘿烷醇中為前述通式(ii)所示的基團(tuán)(RaK:H3,Rb=H)。本發(fā)明化合物可以通過(guò)公知的生產(chǎn)方法來(lái)化學(xué)合成。例如，在日本專利公開(kāi)57-018617中已經(jīng)公開(kāi)了生產(chǎn)環(huán)木菠蘿烯醇(通式(5))和24-亞曱基環(huán)木菠蘿烷醇(常用名24-亞曱基-9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇)(通式(4))的方法，并且在日本專利公開(kāi)2003-277269中已經(jīng)公開(kāi)了/人，谷維素(oryzanol)生產(chǎn)環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯(通式(6))的方法和用化合物水解產(chǎn)物作為原料人工合成該化合物的方法。此外，當(dāng)所述通式(1)的R1部分含有雙鍵時(shí)，通過(guò)使用各種技術(shù)可以生產(chǎn)多種衍生化合物，如通過(guò)臭氧分解反應(yīng)將所述雙鍵部分變?yōu)槿┎⑾蚱渖辖Y(jié)合膦酸酯的技術(shù)，向雙鍵部分加氫的技術(shù)，或者用臭氧氧化所述雙鍵部分以將其轉(zhuǎn)化為醛或酸的技術(shù)。此外，所述生產(chǎn)方法不局限于化學(xué)合成方法，并且所述化合物可以通過(guò)i'吏用祐i生物等等進(jìn)4亍生物4、成?？蛇x擇i也，1'也1'門可以通過(guò)1'吏用來(lái)源于微生物的酶來(lái)生產(chǎn)。本發(fā)明用于改善胰島素抗性的藥劑及含有該藥劑的食品或飲料可能含有一種、兩種或更多種任意類型的前述化合物。公知地，在百合科、豆科、禾本科、茄科、芭蕉科等等植物中含有具有環(huán)羊毛甾烷骨架的化合物(參看Phytochemistry(植物化學(xué))，美國(guó)，1977,第16巻，140-141頁(yè)；HandbookofphytochemicalconstituentsofGRASherbsandothereconomicplants(GRAS藥草及其他經(jīng)濟(jì)植物的植物化學(xué)組分手冊(cè))，1992,美國(guó)，CRC出版社；Hager'sHandbuchderPharmazeutischenPraxis,2-6巻,1969-1979,德國(guó)，Springer國(guó)VerlagBerlin)。因此，所述化合物可以通過(guò)從這些植物、其部分或勻漿中提取并濃縮來(lái)生產(chǎn)，所述提取釆用諸如有機(jī)溶劑提取法或熱水提取法的方法來(lái)進(jìn)行。特別地，所述植物的例子屬于百合科，包括屬于，薈屬或蔥屬的植物。,薈屬植物的例子包括庫(kù)拉索蘆薈(^/oeMAadm^Mz'〃w),好望角聲薈(J/oe/era義Af/〃er),非洲，薈(乂/oe4/^ca"aAfz'〃er),木立蘆薈,穗花，薈(力oe^zcatoS"yb。等等。在本發(fā)明化合物或含有該化合物的組合物的生產(chǎn)中，雖然可以使用整林前述植物，但優(yōu)選使用其葉肉(透明的凝膠部分)。使用均質(zhì)器等等將這類植物或其部分破碎從而變成液態(tài)，通過(guò)使用有機(jī)溶劑或熱水從所述破碎后的產(chǎn)物中提取本發(fā)明化合物或含有該化合物的組合物。所述有機(jī)溶劑的例子包括諸如曱醇，乙醇和丁醇的醇類;諸如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯和醋酸丁酯的酯類;諸如丙酮和曱基異丁基酮的酮類;諸如二乙醚和石油醚的醚類;諸如己烷，環(huán)己烷，曱苯和苯的烴類;諸如四氯化碳，二氯曱烷和氯仿的卣代烴類;諸如吡啶的雜環(huán)化合物;諸如乙二醇的二醇類;諸如聚乙二醇的多元醇類;諸如乙腈的腈溶劑，這些溶劑的混合物等等。此外，這些溶劑可以是無(wú)水或含水的。在這些溶劑之中，乙酸乙酯/丁醇混合物(3:l)和氯仿/曱醇混合物(2:1)是優(yōu)選的。通常i用的方法，例如，通過(guò)在等于或低于溶劑沸點(diǎn)的溫度J加熱并攪拌或搖動(dòng)、將1-300質(zhì)量份的有機(jī)溶劑與1質(zhì)量份的新鮮植物或干燥植物回流的方法，或者在室溫下通過(guò)超聲破碎進(jìn)行提取的方法。通過(guò)使用適當(dāng)?shù)闹T如過(guò)濾或離心的方法從所述提取液中分離不溶物質(zhì)，可以獲得粗提物?？梢酝ㄟ^(guò)諸如正相或反相硅膠柱色譜法的各種類型的色譜法來(lái)純化所述粗提物。當(dāng)在正相硅膠柱色鐠法中使用氯仿/曱醇的梯度混合物作為洗脫溶劑時(shí)，使用混合比為約25:1的氯仿曱醇來(lái)洗脫本發(fā)明的化合物。此外，當(dāng)在反相硅膠柱色譜法中使用己烷/乙酸乙酯混合物(4:l)作為洗脫劑時(shí)，在早期洗脫的餾分中洗脫得到本發(fā)明的化合物?？赏ㄟ^(guò)HPLC等等方法進(jìn)一步純化所得餾分。此外，也可以通過(guò)化學(xué)合成法，或者借助微生物、酶等等的生物或酶方法來(lái)生產(chǎn)本發(fā)明所用的化合物?？赏ㄟ^(guò)例如質(zhì)譜(MS)，核,茲共振(NMR)譜等等的方法來(lái)確認(rèn)通過(guò)如上方法獲得的化合物或組合物是否確實(shí)含有本發(fā)明的化合物。本發(fā)明化合物本身可作為活性成分用于本發(fā)明改善胰島素抗性的藥劑，以及含有該藥劑的食品或飲料。此外，含有本發(fā)明化合物的植物的有機(jī)溶劑提取物或熱水提取物，或其餾分(下文稱為"提取物等")也可作為活性成分用于本發(fā)明改善胰島素抗性的藥劑，以及含有該藥劑的食品或飲料。此外，當(dāng)使用百合科植物中的庫(kù)拉索蘆薈時(shí)，優(yōu)選,薈素和，薈瀉素的總含量為5ppm或更低，這些成分在庫(kù)拉索，薈的葉子表皮中含有很多。用于改善胰島素抗性的藥劑中所含的前述提取物等含有至少0.001%干燥質(zhì)量，更優(yōu)選0.01-1%干燥質(zhì)量，特別優(yōu)選0.05-1%干燥質(zhì)量的本發(fā)明化合物。此外，食品或飲料中所含的前述提取物等中含有至少0.0001%干燥質(zhì)量，更優(yōu)選0.001-1%干燥質(zhì)量，特別優(yōu)選0.005-1%干燥質(zhì)量的本發(fā)明化合物。前述提取物等可以含有兩種或更多種類型的本發(fā)明化合物。此外，前述提取物等可以是溶液，也可以常規(guī)方式凍干或噴霧干燥，并以粉末形式儲(chǔ)存或使用。作為本發(fā)明用于改善胰島素抗性的藥劑、本發(fā)明化合物或含有其的組合物例如提取物等本身，或者與藥物可接受載體組合的提取物可以通過(guò)口服或者腸胃外途徑給藥給哺乳動(dòng)物，包括人。在本發(fā)明藥劑中，本發(fā)明化合物可以是藥物可接受的鹽的形式。藥物可接受鹽的例子包括金屬鹽類(無(wú)才幾鹽類)和有才幾鹽類，包4舌例如"Remington'sPharmaceuticalSciences",第17版，1418頁(yè)，1985中所列的那些。其具體的例子包括但不限于，無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽(diphosphate)和氫溴酸鹽，和有機(jī)酸鹽如蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、曱磺酸鹽、對(duì)-曱苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽和硬脂酸鹽。此外，所述鹽還可以是與金屬如鈉、鉀、鈣、鎂和鋁的鹽，或與氨基酸如賴氨酸的鹽。并且，前述化合物或其藥物可接受鹽的溶劑化物如水合物，也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明改善胰島素抗性的藥劑的劑量形式?jīng)]有特別限制，可根據(jù)治療目的適當(dāng)選擇。具體例子包括藥片、藥丸、粉末、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒、膠嚢劑、糖漿、栓劑、注射劑、油膏、貼劑、滴眼液、滴鼻劑等等。在制備中，可使用通常用于改善胰島素抗性的常規(guī)藥劑的添加劑作為藥物載體，例如賦形劑、結(jié)合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑、稀釋劑、表面活性劑和用于注射劑的溶劑等等。此外，只要不降低本發(fā)明的效果，本發(fā)明化合物或含有其的提取物等可與其他具有改善胰島素抗性作用的藥劑聯(lián)合使用。盡管本發(fā)明用于改善胰島素抗性的藥劑中本發(fā)明化合物或含有其的提取物等的含量沒(méi)有特別限制并可適當(dāng)選擇，但是以本發(fā)明化合物計(jì)，該含量可以是例如至少0.001質(zhì)量％,優(yōu)選0.01-1質(zhì)量％,特別優(yōu)選0.05-1質(zhì)量％。在本發(fā)明中，改善胰島素抗性的作用(增強(qiáng)胰島素敏感性的作用)指預(yù)防或改善由胰島素敏感性下降引起的對(duì)健康的各種負(fù)面作用，例如生活方式-相關(guān)的疾病。具體地，本發(fā)明藥劑有效抑制引起胰島素抗性的脂質(zhì)細(xì)胞因子的增長(zhǎng)或生成，這類脂質(zhì)細(xì)胞因子例如血纖蛋白溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)、游離脂肪酸(FFA)、腫瘤壞死因子(TNF-a)、MCP-1和抵抗素，并具有降低胰島素抗性相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，以及預(yù)防、改善和治療這類的作用。因此，本發(fā)明改善胰島素抗性的藥劑可定義為增強(qiáng)胰島素敏感性的藥劑，或者控制脂質(zhì)細(xì)胞因子產(chǎn)生的藥劑，特別是控制引起胰島素抗性的脂質(zhì)細(xì)胞因子產(chǎn)生的藥劑。已經(jīng)有評(píng)估胰島素抗性的方法，例如葡糖鉗測(cè)試、穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖(SSPG)方法、最小模型法、通過(guò)計(jì)算體內(nèi)平衡模型從空腹(fasting)血糖水平和血胰島素濃度評(píng)定胰島素抗性(HOMA-IR)的評(píng)估胰島素抗性的方法，和胰島素耐量試驗(yàn)?？墒褂们笆龇椒ㄖ械娜我夥椒▉?lái)評(píng)估胰島素抗性，然而，在本發(fā)明中優(yōu)選采用借助動(dòng)物進(jìn)行的胰島素耐量試驗(yàn)，因?yàn)樵撛囼?yàn)不會(huì)受到胰島素分泌特性等等的影響，因而可以直接分析胰島素敏感性。本發(fā)明化合物具有提高胰島素敏感性的作用，因而能夠預(yù)防或改善由胰島素抗性引起的病態(tài)。因此，該化合物可作為活性成分用于改善胰島素抗性的藥劑或含有該藥劑的食品或飲料。并且，可通過(guò)測(cè)量胰島素給藥后血糖水平的降低來(lái)評(píng)估胰島素敏感性。本發(fā)明用于改善胰島素抗性的藥劑可預(yù)防、改善或治療由胰島素抗性引起的各種疾病、并發(fā)癥等等，并可降低這類疾病、并發(fā)癥等等的風(fēng)險(xiǎn)。此外，優(yōu)選地，本發(fā)明用于改善胰島素抗性的藥劑可用于胰島素抗性比正常人更為惡化的患者。并且，胰島素抗性通常指空腹血漿胰島素水平為10-15pU/ml或更高，且HOMA指數(shù)為1.73或更高的狀態(tài)。由胰島素抗性引起的各種疾病的例子包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、異常葡糖耐量、動(dòng)脈硬化癥、高胰島素血癥和肥胖癥。由這類疾病引起的并發(fā)癥的例子包括(a)由高血壓所引起的腦卒中(cerebralstroke)、腎硬化和腎衰竭，(b)由高脂血癥所引起的動(dòng)脈硬化癥和胰腺炎，(c)由糖尿病所引起的糖尿病性一見(jiàn)網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病和糖尿病性壞疽，和(d)由動(dòng)脈硬化所引起的腦卒中、腦梗死，心血管疾病如心絞痛和心肌梗塞，腎病如尿毒癥、腎硬化和腎衰竭。此外，本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有降低血色素Alc水平和改善高血糖癥(WO2006/035525)的作用。優(yōu)選應(yīng)用本發(fā)明改善胰島素抗性的藥劑的疾病未伴隨有血色素Alc水平高于健康人的狀態(tài)。此外，預(yù)期具有改善胰島素抗性作用的本發(fā)明藥劑具有抑制引起胰島素抗性的諸如TNF-a、MCP-l和FFA的脂質(zhì)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和增長(zhǎng)的作用。因此，本發(fā)明藥劑具有預(yù)防和/或改善由前述脂質(zhì)細(xì)胞因子增多引起的疾病的作用，這類疾病包括自身免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病，各種器官中的炎性疾病如腎炎、胰腺炎、肝炎和肺炎，血管病，敗血癥，癌癥惡病質(zhì)。因此，優(yōu)選地，本發(fā)明用于改善胰島素抗性的藥劑用于脂質(zhì)細(xì)胞因子生成得到加強(qiáng)的患者，特別是，引起胰島素抗性的脂質(zhì)細(xì)胞因子生成得到加強(qiáng)的患者。本發(fā)明藥劑的給藥時(shí)間沒(méi)有特別限制，可根據(jù)治療目標(biāo)疾病的方法來(lái)適當(dāng)選擇。此外，優(yōu)選根據(jù)劑量形式、年齡、性別和患者的其他狀況、患者癥狀的嚴(yán)重性等等來(lái)確定給藥途徑。根據(jù)給藥方案、年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度、患者的其他狀況等等來(lái)適當(dāng)選擇本發(fā)明藥劑的劑量。作為試用劑量，作為活性成分的本發(fā)明化合物的量通常選自如下范圍，優(yōu)選0.001-50mg/kg/天，更優(yōu)選0.01-1mg/kg/天。并且，作為試用量，當(dāng)使用含有本發(fā)明化合物的提取物等時(shí)，所述提取物等的干重選自如下范圍，優(yōu)選O.1-1000mg/kg/天，更優(yōu)選l-100mg/kg/天。在任意情況下，所述劑量可按日，一次攝入或分多份多次攝入。本發(fā)明的化合物或含有該化合物的組合物可加入食品或飲料(飲品或食品)中，以產(chǎn)生具有改善胰島素抗性作用的食品或飲料。所述食品或飲料的形式和性質(zhì)沒(méi)有特別限制，只要活性成分的效果沒(méi)有下降，且該食品或飲料可通過(guò)口服攝取，且除加入前述活性成分外，可使用通常用于食品或飲料的原料以常規(guī)方式生產(chǎn)。并且，本發(fā)明食品或飲料中所含的本發(fā)明化合物或含有其的提取物等的量沒(méi)有特別限制，可適當(dāng)選擇。例如，以本發(fā)明化合物計(jì)，食品或飲料中所含的本發(fā)明化合物或含有其的提取物等的量為至少0.0001質(zhì)量％，優(yōu)選0.001-1質(zhì)量％,更優(yōu)選0.005-1質(zhì)量％。本發(fā)明的食品或飲料可用于各種需要改善胰島素抗性作用的應(yīng)用中。例如，其可用作用于降低或消除由胰島素抗性引起的生活方式相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素的食品或飲料。此外，本發(fā)明的食品或飲料可預(yù)防由胰島素抗性引起的疾病，例如高血壓、高脂血癥、糖尿病等等，并可降低這些疾病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，本發(fā)明的食品或飲料可預(yù)防由胰島素抗性引起的各種并發(fā)癥，例如由高血壓所引起的腦卒中、腎硬化和腎衰竭，由高脂血癥所引起的動(dòng)脈硬化癥、胰腺炎等等，由糖尿病所引起的糖尿病性一見(jiàn)網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病和糖尿病性壞疽，由動(dòng)脈硬化癥所引起的腦卒中、腦梗死，心血管病如心絞痛和心肌梗塞，腎病如尿毒癥、腎硬化和腎衰竭，并可以減少這些疾病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，預(yù)期本發(fā)明食品或飲料具有抑制引起胰島素抗性的諸如TNF-a、MCP-1和FFA的脂質(zhì)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和增長(zhǎng)的作用。因此，本發(fā)明藥劑具有預(yù)防由前述脂質(zhì)細(xì)胞因子增多引起的疾病，及降低這些疾病風(fēng)險(xiǎn)的作用，這類疾病包括自身免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病，各種器官中的炎性疾病如腎炎、胰腺炎、肝炎和肺炎，血管病，敗血癥，癌癥惡病質(zhì)。因此，優(yōu)選地，本發(fā)明食品或々大料由前述脂質(zhì)細(xì)胞因子生成得到加強(qiáng)的患者攝入，特別是，引起胰島素抗性的脂質(zhì)細(xì)胞因子生成得到加強(qiáng)的患者。本發(fā)明的食品或飲料優(yōu)選以帶有標(biāo)識(shí)的食品或飲料形式上市，該標(biāo)識(shí)表明該食品或飲料用于改善胰島素抗性，例如"含有具有改善胰島素抗性作用的化合物的食品或飲料標(biāo)示為'用于改善胰島素抗性，，，，"含有植物提取物的食品或飲料標(biāo)示為'用于改善胰島素抗性，"，或"含有庫(kù)拉索蘆薈提取物的食品或飲料標(biāo)示為'用于改善胰島素抗性，"等等。并且，由于本發(fā)明化合物，以及含有該化合物的組合物具有改善胰島素抗性的作用，因而"改善胰島素抗性"的標(biāo)識(shí)被認(rèn)為具有"提高胰島素敏感性"的含義。因此，本發(fā)明的食品或飲料也可標(biāo)示為"用于提高胰島素敏感性"。換而言之，"用于改善胰島素抗性"的標(biāo)識(shí)可以替換為"用于提高胰島素敏感性"的標(biāo)識(shí)。用于上述這類標(biāo)識(shí)的措辭不必限于"用于改善胰島素抗性"或"用于提高胰島素敏感性"的表達(dá)，任何其他表達(dá)用于提高胰島素敏感性作用、或預(yù)防和改善胰島素抗性作用的措辭顯然也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。作為這類措辭，例如，也可以是基于各種能讓消費(fèi)者意識(shí)到改善胰島素抗性作用、或者提高胰島素敏感性作用的用途的標(biāo)識(shí)。例子包括如下標(biāo)識(shí)"適用于傾向于具有胰島素抗性的人群"以及"適用于降低或消除生活方式相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素(風(fēng)險(xiǎn))"。前述術(shù)語(yǔ)"標(biāo)識(shí)，，包括所有告知消費(fèi)者前述用途的行為，且任何提醒或暗示前述用途的標(biāo)識(shí)都包括在本發(fā)明的"標(biāo)識(shí)"的范圍內(nèi)，而不管該標(biāo)識(shí)的目的、內(nèi)容、目標(biāo)物、介質(zhì)等等。然而，優(yōu)選該標(biāo)識(shí)制成帶有能讓消費(fèi)者直接意識(shí)到前述用途的表述。具體例子包括在與本發(fā)明食品或飲料相關(guān)的物品或物品包裝上指示前述用途的行為，為了轉(zhuǎn)讓或運(yùn)輸或進(jìn)口標(biāo)示了前述用途的產(chǎn)品或產(chǎn)品包裝而進(jìn)行的轉(zhuǎn)讓、運(yùn)輸、展示的行為，展示或分發(fā)與標(biāo)示有前述用途的產(chǎn)品相關(guān)的廣告、報(bào)價(jià)單或工商業(yè)票據(jù)的行為，或者通過(guò)電磁方式(網(wǎng)絡(luò)等)提供包括標(biāo)示前述用途的內(nèi)容的信息的行為等等。所述標(biāo)識(shí)優(yōu)選為管理機(jī)構(gòu)等認(rèn)可使用的標(biāo)識(shí)(例如基于許可形式的標(biāo)識(shí)，其經(jīng)過(guò)管理機(jī)構(gòu)提供的各種法律體系中任意體系的驗(yàn)證合格)，特別優(yōu)選在銷售點(diǎn)的廣告材料上的標(biāo)識(shí)，例如包裝、容器、目錄、宣傳冊(cè)和POP,其他文件等等。標(biāo)識(shí)的例子還包括如健康食品、功能食品、腸道營(yíng)養(yǎng)食品、專門飲食用途的食品、具有營(yíng)養(yǎng)功能聲明的食品、類藥物等等，以及日本厚生勞動(dòng)省許可的標(biāo)識(shí)，例如根據(jù)專門健康用途食品體系或類似體系許可的標(biāo)識(shí)。后者的例子包括用于特定保健用途的食品標(biāo)識(shí)、用于特定保健用途具有經(jīng)認(rèn)證保健聲明的食品標(biāo)識(shí)、對(duì)身體結(jié)構(gòu)和技能影響的標(biāo)識(shí)、降低疾病風(fēng)險(xiǎn)聲明的標(biāo)識(shí)等等，更具體地，典型例子包括保健促進(jìn)法(HealthPromotionLaw)(日本厚生勞動(dòng)省，第86號(hào)部長(zhǎng)令，2003年4月30日)實(shí)施細(xì)則中提供的用于專門健康用途的食品標(biāo)識(shí)(特別是用于保健用途的標(biāo)識(shí))，以及類似標(biāo)識(shí)。參照以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明。然而，本發(fā)明的范圍并不局限于以下實(shí)施例。以下描述具有環(huán)羊毛甾烷骨架的化合物的制備實(shí)施例。通過(guò)如下所述的方法制備了9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇(通式(3))、24-亞曱基-9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇(通式(4))、環(huán)木菠蘿烯醇(通式(5))和24-曱基環(huán)木菠蘿烷醇(通式(7))。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>向8.0g的，谷維素(OryzaOil&ChemicalCo.，Ltd.)中加入250ml的蒸餾水、50g的氫氧化鈉、150ml的異丙醇、150ml的乙醇和150ml的曱醇，用覆套式電阻加熱器(mantleheater)將混合物在加熱下回流兩小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物傾入1300ml水中，通過(guò)抽濾分離產(chǎn)生的白色沉淀。為了洗去殘余的堿，將過(guò)濾得到的殘余物懸浮在1000ml水中，隨后再次通過(guò)抽濾收集。該過(guò)程重復(fù)兩次，最終獲得的殘余物在減壓下凍干，得到5.91g的谷維素水解產(chǎn)物。通過(guò)HPLC純化該水解產(chǎn)物得到2435mg的9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇和1543mg的24國(guó)亞曱基-9,19-環(huán)羊毛甾畫3國(guó)醇。將所得的9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇用于合成環(huán)木菠蘿烯醇。將302mg的9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇、150ml的異丙醇和1.0g的5。/。鈀/碳催化劑粉末加入密封的高壓釜中，內(nèi)部氣氛用氮?dú)庵脫Q，然后通過(guò)應(yīng)用3kg/cn^的壓力引入氬氣。攪拌下加熱混合物，當(dāng)溫度達(dá)到50。C時(shí)，將氬氣壓力調(diào)節(jié)至5kg/cm2。通過(guò)為被吸附的氬氣補(bǔ)充氫氣以維持壓力，讓反應(yīng)進(jìn)行6小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物除去催化劑，濃縮并隨后通過(guò)硅膠柱色鐠純化(展開(kāi)劑100%氯仿)，得到275mg環(huán)木菠蘿烯醇。通過(guò)使用24-亞甲基-9，19-環(huán)羊毛甾-3-醇作為原料合成了24-曱基-環(huán)木菠蘿烷醇。將78mg的24-亞甲基-9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇、150ml的異丙醇和1.0g的5。/。鈀/碳催化劑粉末加入密封的高壓釜中，內(nèi)部氣氛用氮?dú)庵脫Q，然后通過(guò)應(yīng)用3kg/cn^的壓力引入氬氣。然后，在攪拌下加熱混合物，當(dāng)溫度達(dá)到50。C時(shí)，將氫氣壓力調(diào)節(jié)至5kg/cm2。為被吸附的氫氣補(bǔ)充氫氣以將壓力維持在5kg/cm2,讓反應(yīng)進(jìn)行6小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物除去催化劑，濃縮并通過(guò)硅膠柱色譜純化(展開(kāi)劑100%氯仿)，得到69mg的24-曱基環(huán)木菠蘿烷醇。以下描述了使用屬于百合科植物的庫(kù)拉索蘆薈(J/oeA"cfe朋^M〃w)作為原料制備含有具有環(huán)羊毛甾烷骨架的化合物的提取組合物的制備實(shí)施例。[制備實(shí)施例2]使用均化器使100kg帶殼的庫(kù)拉索蘆薈(j/oek^^^fe似^M/〃er)的液化，加入100L的乙酸乙酯/丁醇混合物(3:1)并攪拌。將混合物放置過(guò)夜以分離乙酸乙酯/丁醇混合物和水層，回收乙酸乙酯/丁醇混合物。提取的組合物含有具有環(huán)羊毛甾烷骨架的化合物，其通過(guò)在減壓下濃縮乙酸乙酯/丁醇混合物得到，重13.5g。該組合物的LC-MS^r測(cè)顯示，9，19-環(huán)羊毛甾-3-醇的含量為10mg，而24-亞曱基-9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇的含量為70mg。[制備實(shí)施例3]向lkg的庫(kù)拉索蘆薈粉末中加入10L的氯仿/甲醇(2:l)混合物，并在室溫下在混合物中浸泡過(guò)夜，然后回收氯仿/曱醇混合物。在28。C從混合物中完全除去有機(jī)溶劑，得到83g含有具有環(huán)羊毛甾烷骨架的化合物的組合物。該組合物的LC-MS檢測(cè)顯示，9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇的含量為25.8mg，而24-亞甲基-9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇的含量為24mg。實(shí)施例l通過(guò)使用AKRd、鼠進(jìn)行該實(shí)施例來(lái)評(píng)估通過(guò)應(yīng)用本發(fā)明改善胰島素抗性藥劑引起的血清自由脂肪酸(FFA)水平的變化，所述AKR小鼠通過(guò)喂食高脂食物誘發(fā)胰島素抗性。(l)樣品制備將制備實(shí)施例3中生產(chǎn)的9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇和24-亞甲基-9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇中的每一種溶于DMSO中，且各自濃度用蒸餾水調(diào)節(jié)至l^ig/毫升，從而制備試樣1和2。在這種情況下，最后的DMSO濃度調(diào)節(jié)至0.20/。。此外，制備不含試樣的溶液作為陰性樣品。(2)試驗(yàn)方法對(duì)6周齡的雄性AKR小鼠(購(gòu)自杰克遜實(shí)驗(yàn)室，美國(guó))預(yù)先喂食高-脂飲食(ResearchDiet,Inc.)2個(gè)月以誘導(dǎo)胰島素抗性。將這些小鼠分組，每組包括8只小鼠。每天用探棒給每組小鼠按每40g體重lml的劑量(25昭/kg體重)口服給藥試樣l、2或陰性樣品，一天一次。在開(kāi)始給藥樣品后的第60天，從禁食的小鼠中收集血液，使用NEFAC-測(cè)試Wako(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)測(cè)量血清中的游離脂肪酸水平。(3)結(jié)果(血液中的游離脂肪酸水平)表1顯示了開(kāi)始給藥后60天的小鼠血清中的游離脂肪酸水平。同給藥陰性樣品的組比較，可以看出給藥試樣1或2的組中游離脂肪酸水平趨向于減少到81.1%。因此，這顯示給藥本發(fā)明改善胰島素抗性的藥劑降低了游離脂肪酸的系統(tǒng)水平，從而顯示出對(duì)引發(fā)胰島素抗性的預(yù)防作用。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實(shí)施例2通過(guò)使用AKR小鼠進(jìn)行了這個(gè)實(shí)施例以評(píng)價(jià)本發(fā)明改善胰島素抗性的藥劑對(duì)每一脂肪組織細(xì)胞中TNF-a和MCP-1產(chǎn)生量的作用，其中所述小鼠通過(guò)喂食高脂飲食引起胰島素抗性。(1)樣品制備在實(shí)施例2中，使用與實(shí)施例l中制備的那些相同的試樣l、2和陰性樣品。(2)試驗(yàn)方法對(duì)6周齡的雄性AKR小鼠(購(gòu)自杰克遜實(shí)驗(yàn)室，美國(guó))預(yù)先喂食高-脂飲食(ResearchDiet,Inc.)2個(gè)月以誘導(dǎo)胰島素抗性。將這些小鼠分組，每組包括8只小鼠。每天用探棒給每組小鼠按每40g體重lml的劑量(25pg/kg體重)口服給藥試樣l、2或陰性樣品，一天一次。在開(kāi)始給藥樣品后的第60天，從禁食的小鼠中收集附睪脂肪組織，將lg每一脂肪加入1.5ml含有0.5。/。胎牛血清白蛋白的D-MEM/F12介質(zhì)中，隨后在37。C培養(yǎng)。培養(yǎng)l小時(shí)后，收集培養(yǎng)上清，通過(guò)ELISA法(Biosource)測(cè)量培養(yǎng)上清液中的TNF-a和MCP-l濃度。(3)結(jié)果(TNF-a和MCP-1的產(chǎn)生量)表2顯示了脂肪組織的TNF-a產(chǎn)生量。表3顯示了脂肪組織的MCP-1產(chǎn)生量。從結(jié)果中可以明顯看出，與給藥陰性樣品的組相比，在給藥試樣l或2的組中觀察到對(duì)TNF-a和MCP-l的產(chǎn)生都有顯著的抑制作用。本實(shí)施例的結(jié)果顯示，給藥本發(fā)明改善胰島素抗性的藥劑降低了脂肪組織中加劇胰島素抗性的脂質(zhì)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并防止引發(fā)胰島素抗性。此外，表中的p值表示Tukey-Kramer's檢驗(yàn)的顯著性概率。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表中，"w表示對(duì)MCP-l的生成有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的抑制作用。實(shí)施例3通過(guò)使用AKR小鼠進(jìn)行胰島素耐量測(cè)試進(jìn)行了這個(gè)實(shí)施例，以評(píng)價(jià)本發(fā)明改善胰島素抗性的藥劑對(duì)胰島素敏感性的增強(qiáng)作用，其中所述小鼠通過(guò)喂食高脂飲食引起胰島素抗性。(1)樣品制備在實(shí)施例3中，使用與實(shí)施例1和2中制備的那些相同的試樣1、2和陰性樣品。(2)試-瞼方法對(duì)6周齡的雄性AKR小鼠(購(gòu)自杰克遜實(shí)驗(yàn)室，美國(guó))預(yù)先喂食高-脂飲食(ResearchDiet,Inc.))2個(gè)月以誘導(dǎo)胰島素抗性。將這些小鼠分組，每組包括8只小鼠。每天用探棒給每組小鼠按每40g體重lml的劑量(25pg/kg體重)口服給藥試樣l、2或陰性樣品，一天一次。在開(kāi)始給藥樣品后的第45天，進(jìn)行胰島素耐量試驗(yàn)。在本實(shí)施例中，所述胰島素耐量試^r以如下方式進(jìn)行將小鼠禁食4小時(shí)，然后腹膜內(nèi)給藥0.75U/Kg體重的人胰島素(EliLilyandCompany);從開(kāi)始給藥胰島素時(shí)起至60分鐘后，測(cè)量血糖水平隨時(shí)間的變化。(3)結(jié)果(胰島素耐量試驗(yàn))本實(shí)施例的結(jié)果如圖1所示。圖1顯示了胰島素耐量試驗(yàn)的結(jié)果。從圖l中可以明顯看出，在給藥試樣1或2的組中，在開(kāi)始給藥胰島素后立即觀察到血糖水平迅速降低，而對(duì)于給藥陰性樣品的組，開(kāi)始給藥胰島素15分鐘后仍未觀察到血糖水平降低。本實(shí)施例結(jié)果顯示，給藥本發(fā)明改善胰島素抗性的藥劑增強(qiáng)了胰島素敏感性。工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明提供了改善胰島素抗性的藥劑，其安全沒(méi)有副作用，且能夠提高胰島素敏感性，并且可提供生理功能食品或飲料，例如用于專門保健用途的含有改善胰島素抗性藥劑的食品。本發(fā)明用于改善胰島素抗性的藥劑，以及含有該藥劑的生理功能性食品或飲料對(duì)于由胰島素敏感性降低引起的疾病、并發(fā)癥等等具有改善或預(yù)防作用，例如生活方式相關(guān)的疾病，如高血壓、糖尿病、高脂血癥和動(dòng)脈硬化，并且具有降低這些疾病、并發(fā)癥等等的風(fēng)險(xiǎn)的作用。權(quán)利要求1.用于改善胰島素抗性的藥劑，含有如下通式(1)所示的化合物作為活性成分id="icf0001"file="S2006800365150C00011.gif"wi="74"he="54"top="61"left="49"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>在該通式中，R1代表烷基、或含有1或2個(gè)雙鍵的烯基、或含有1或2個(gè)羥基和/或羰基的取代烷基或烯基，其為具有6到8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，R2和R3各自獨(dú)立地代表氫原子或甲基，并且R4與構(gòu)成所述環(huán)的碳原子形成C＝O，或者是如以下通式中任何一個(gè)所示的基團(tuán)，id="icf0002"file="S2006800365150C00012.gif"wi="130"he="80"top="167"left="55"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的用于改善胰島素抗性的藥劑，其中前述R1如以下通式中任何一個(gè)所示，前述R2和R3均為甲基，并且前述R4為羥基-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)2-CH2-CH2-CHRa-C(CH3)2Rb(其中Ra為氫原子、羥基或曱基中的任何一個(gè)，并且Rb為氫原子或者羥基)-CH2-CH2-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2-CH2-CH2-CHRc-C(CH3)=CH2(其中Rc為氬原子、羥基或曱基中的任何一個(gè))-CH2-CH2-C(=0)-C(CH3)=CH2-CH2-CH2-C(=CH2)-CH(CH3)2-CH2-CH2-CH=C(CH3)2-CH2-CH=C(CH3)-CH(CH3)2-CH2-CH2-C(=CHCH3)-CH(CH3)2。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于改善胰島素抗性的藥劑，其中前述化合物是9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇或者24-亞甲基-9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)所述的用于改善胰島素抗性的藥劑，其含有至少0.001質(zhì)量％的前述化合物。5.用于改善胰島素抗性的藥劑，其包括含有以下通式(l)所示化合物的植物有機(jī)溶劑提取物或熱水提取物或其餾分，其中前述植物的有機(jī)溶劑提取物或熱水提取物或其餾分含有一組合物作為活,成分，該組合物含有至少0.001干燥質(zhì)量％的以下通式(1)所示的化合物，6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用于改善胰島素抗性的藥劑，其中前述植物是百合科或禾本科植物。7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的用于改善胰島素抗性的藥劑，其中前述Rl如以下通式中任何一個(gè)所示，前述R2和R3均為甲基，并且前述R4為羥基-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)2-CH2-CH2-CHRa-C(CH3)2Rb(其中Ra為氬原子、羥基或曱基中的任何一個(gè)，并且Rb為氫原子或者羥基)-CH2-CH2-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2-CH2-CH2-CHRc-C(CH3)=CH2(其中Rc為氫原子、羥基或曱基中的任何一個(gè))-CH2-CH2-C(=0)-C(CH3)=CH2-CH2-CH2-C(=CH2)-CH(CH3)2-CH2-CH2-CH=C(CH3)2-CH2-CH=C(CH3)-CH(CH3)2-CH2-CH2-C(=CHCH3)-CH(CH3)2。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于改善胰島素抗性的藥劑，其中前述化合物是9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇或者24-亞甲基-9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇。9.含有權(quán)利要求1至8中任何一個(gè)所述用于改善胰島素抗性的藥劑的食品或飲料。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的食品或飲料，其含有0.0001質(zhì)量％或更多的如通式(l)所示的前述化合物。11.如下通式(l)所示化合物、或含有至少0.001干燥質(zhì)量％的所述化合物的植物有機(jī)溶劑提取物、熱水提取物或其餾分在用于改善胰島素抗性的藥劑生產(chǎn)中的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>12.根據(jù)權(quán)利要求ll所述的用途，其中前述植物是百合科或禾本科植物。13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的用途，其中前述R1如以下通式中任何一個(gè)所示，前述R2和R3均為甲基，并且前述R4為羥基-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)2-CH2-CH2-CHRa-C(CH3)2RbC其中Ra為氫原子、羥基或曱基中的任何一個(gè)，并且Rb為氬原子或者羥基)-CH2-CH2-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2-CH2-CH2-CHRc-C(CH3)=CH2(其中Rc為氬原子、羥基或曱基中的任何一個(gè))-CH2-CH2-C(=0)-C(CH3)=CH2-CH2-CH2-C(=CH2)-CH(CH3)2-CH2-CH2-CH=C(CH3)2-CH2-CH=C(CH3)-CH(CH3)2-CH2-CH2-C(=CHCH3)-CH(CH3)2。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中前述化合物是9,19-環(huán)羊毛甾隱3誦醇或者24誦亞曱基畫9,19誦環(huán)羊毛甾-3國(guó)醇。15.改善胰島素抗性的方法，包括向需要改善胰島素抗性的個(gè)體給予如下通式(l)所示的化合物、或者含有至少0.001干燥質(zhì)量％的所述化合物的植物有機(jī)溶劑提取物或熱水提取物或其餾分，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中前述植物是百合科或禾本科植物。17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的方法，其中前述R1如以下通式中任何一個(gè)所示，前述R2和R3均為曱基，并且前述R4為羥基-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>-CH2-CH2-CHRa-C(CH3)2Rb(其中Ra為氫原子、羥基或甲基中的任何一個(gè)，并且Rb為氫原子或者羥基)-CH2-CH2-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2-CH2-CH2-CHRc-C(CH3)=CH2(其中Rc為氬原子、羥基或曱基中的任何一個(gè))-CH2-CH2-C(=0)-C(CH3)=CH2-CH2-CH2-C(=CH2)-CH(CH3)2-CH2-CH2-CH=C(CH3)2-CH2-CH=C(CH3)-CH(CH3)2-CH2-CH2-C(=CHCH3)-CH(CH3)2。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中前述化合物是9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇或者24-亞甲基-9,19-環(huán)羊毛甾-3-醇。全文摘要公開(kāi)了可以抑制脂質(zhì)細(xì)胞因子，特別是引起胰島素抗性的脂質(zhì)細(xì)胞因子的產(chǎn)生的藥物或飲料/食品，由此預(yù)防與胰島素抗性有關(guān)的病態(tài)的發(fā)病，或改善所述病態(tài)。所述藥物或飲料/食品包括作為活性成分的具有環(huán)羊毛甾烷骨架的化合物或含有該化合物的屬于百合科或禾本科的植物的有機(jī)溶劑提取物、熱水提取物或其餾分。文檔編號(hào)A61K31/575GK101277705SQ20068003651公開(kāi)日2008年10月1日申請(qǐng)日期2006年9月22日優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日發(fā)明者三澤江里子,田中英順申請(qǐng)人:森永乳業(yè)株式會(huì)社