專利名稱：：一種注射用高濃度中/長鏈脂肪乳注射液及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種注射液及其制造方法，特別是一種注射用高濃度中/長鏈脂肪乳注射液及其制造方法。技術(shù)背景中/長鏈脂肪乳注射液是一種由中鏈甘油三酯和長鏈甘油三酯按1:1的比例組成，用于腸外營養(yǎng)的新型的脂肪乳劑。組方中的中鏈甘油三酯提供人體生理代謝適合的能源，長鏈甘油三酯提供人體所需的必需脂肪酸，具改善氮平衡，保護(hù)肝，肺和免疫功能，副作用少等特點。本品的滲透壓與血液基本一致，可經(jīng)外周靜脈和中心靜脈輸注?？膳c葡萄糖，氨基酸，電解質(zhì)，維生素以及微量元素等營養(yǎng)素混合配制腸外全營養(yǎng)液(TPN)。本品是目前唯一的適合于所有病人使用的脂肪乳劑。10。％，20%中/長鏈脂肪乳注射液在臨床已使用近二十年，其安全性和有效性均得到認(rèn)可。但在大量的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，作為能量供給目的長期使用的脂肪乳類產(chǎn)品，有使患者血液生化指標(biāo)甘油三酯，膽固醇，磷脂等升高的現(xiàn)象。臨床研究結(jié)果顯示，血脂水平的升高并非完全由于大量輸入脂肪所致，而與血液中脂肪代謝減緩有關(guān)，乳劑中磷脂/甘油三酯(PL/TG)的比值與血脂水平的變化相關(guān),呈現(xiàn)PL/TG比值越高，血脂水平升高越明顯的正相關(guān)關(guān)系。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種適用于因病理狀態(tài)引起的肉毒堿酶缺乏或活性降低而不能很好利用長鏈甘油三酯(大豆油)的患者，更適合于高能量需求同時需限制液體輸入量的患者使用的一種注射用高濃度中/長鏈脂肪乳注射液及其制造方法。本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達(dá)到一種注射用高濃度中/長鏈脂肪乳注射液，其特征在于其組分及配比如下供注射用大豆油135165克/升，供注射用中鏈甘油三酸酯135~165克/升，供注射用卵磷酯11~13克/升，供注射用甘油12~25克/升，氫氧化鈉0.02-0.2克/升或油酸鈉0.2~0.4克/升，加注射用水至l升。包括如下步驟-a.油相制備取供注射用大豆油135-165克/升，供注射用中鏈甘油三酸酯135165克/升置于配制罐中，攪拌混勻，加熱至5090'C，強烈攪拌下加入供注射用卵磷酯11~13克/升，攪拌至溶解，作為油相；b.水相制備取注射用水550~750ml,置另一配制罐中，加入供注射用甘油15~25克/升攪拌混勻，加熱至509(TC，作為水相；c.初乳制備將油相勻速、緩慢地加至強烈攪拌的509(TC水相中，持續(xù)攪拌10~20分鐘，形成白色初乳；d.PH值調(diào)節(jié)加入適量氫氧化鈉或油酸鈉溶液，調(diào)節(jié)初乳的PH值至7.09.0;e.高壓勻化使用兩級高壓均質(zhì)機，控制均質(zhì)壓力在4065MPa/cm將初乳反復(fù)均質(zhì)，直至得到均勻的乳劑；f.充氮灌裝所得均勻乳液經(jīng)過濾器過濾裝入輸液瓶中，充入氮氣并加塞，軋蓋；g.旋轉(zhuǎn)滅菌軋蓋后的瓶裝乳液置旋轉(zhuǎn)蒸汽滅菌柜中滅菌，滅菌溫度為115~121°C，時間為1530分鐘，即得本口Oo本發(fā)明的目的還可以通過以下措施來達(dá)到其組分及配比為供注射用大豆油150克/升，供注射用中鏈甘油三酸酯150克/升，供注射用卵磷酯12克/升，供注射用甘油19克/升，氫氧化鈉0.1克/升或油酸鈉0.3克/升，加注射用水至1升。配制罐中帶有可加熱功能和通氮設(shè)施，并帶攪拌設(shè)備。所述的組分和配方在制備腸外營養(yǎng)乳液中的應(yīng)用。中/長鏈脂肪乳注射液是一油/水型乳液。處方中的大豆油和中鏈甘油三酸酯為油相，甘油與注射用水為水相，互不相溶的兩相在乳化劑卵磷脂的作用下，形成乳白色的水包油型乳液。乳液經(jīng)勻化機的反復(fù)勻化，勻化后的乳粒平均粒徑為0.2~0.5!1111，應(yīng)無大于5Pm乳粒。乳劑在室溫下存放，兩年內(nèi)應(yīng)保持穩(wěn)定。從乳劑形成要素分析，乳化劑的作用可顯而易見，磷脂/甘油三酯的比值(PL/TG)越大，即乳化劑越多，更易于制備出質(zhì)優(yōu)，穩(wěn)定的乳液。本發(fā)明與已上市的10%，20%中/長鏈脂肪乳劑一樣，除完全符合以上要求外，其全新的特點在于本品為30%中/長鏈脂肪乳劑，比10%，20%的產(chǎn)品具有更高的能量密度，更低的PL/TG值。因為乳劑中中鏈甘油三酸酯和長鏈甘油三酸酯(大豆油)的量，分別為10%,20%產(chǎn)品的3倍和1.5倍。要獲得相等的熱量，輸注本品可明顯降低輸入體積。這對于需限制輸液輸入體積的心，肺，腎功能障礙患者，是安全獲取能量的合適途徑。本品的另一特點是PL/TG值僅為10%,20%產(chǎn)品的1/3和2/3，這是由于在大幅提高了供能的中鏈甘油三酯和長鏈甘油三酯量的同時，30%中/長鏈脂肪乳劑處方中的卵磷脂含量與上述10%,20%的產(chǎn)品仍然相同。在近20年的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，PL/TG值是決定脂肪乳劑對血脂代謝的重要因素，是引起血液中磷脂，膽固醇和甘油三酯蓄積的主要原因。因而，應(yīng)用的脂肪乳劑，其PL/TG值應(yīng)盡可能接近人體內(nèi)乳糜微粒中的PL/TG值。這對患者將會更為有利。人體內(nèi)乳糜微粒中的PL/TG值在0.03-0.08之間，而本品的PL/TG值為0.04，明顯低于10%，20%產(chǎn)品0.06~0.12的PL/TG值，本品的PL/TG值更符合人體生理狀態(tài)，對患者的血脂代謝干擾也就更少。因而，即使長期輸注本品，患者血脂水平升高的現(xiàn)象也可獲得明顯改善。顯然，本品具有易于氧化，供能快速，完全，低PI7TG值以及高能，低容，等滲，安全等優(yōu)點。10%,20%,30%中/長鐮脂肪乳注射液處方特點比較<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從制備角度而言，由于脂肪乳劑是一種由兩種互不相容的液相組成的非均相分散系統(tǒng)，在動力學(xué)分類上屬不穩(wěn)定體系。處方中的中鏈甘油三酯，是由含810個碳原子組成的飽和脂肪酸甘油三酯，其分子量小于長鏈甘油三酯(大豆油)，而水溶性卻較后者高100倍。從水包油型乳劑形成原理分析，在乳化劑確定的條件下，油的碳鏈越長，油的親脂性越強，乳劑的穩(wěn)定性越好。所以，與應(yīng)用長鏈甘油三酯制成的乳劑相比，中/長鏈脂肪乳劑的制備難度已經(jīng)加大。而30%中/長鏈脂肪乳劑，由于中鏈甘油三酸酯量和長鏈甘油三酸酯量的增加，乳化劑卵磷脂卻與10%，20%產(chǎn)品的量相同，更低的PL/TG值和處方中中鏈甘油三酸酯量的加大，將令制成的乳劑不穩(wěn)定因素增加，使制備難度和技術(shù)要求明顯提高。本發(fā)明解決了上述技術(shù)難題，制備出甘油三酯濃度達(dá)30%的中/長鏈脂肪乳劑，其各項技術(shù)，質(zhì)量指標(biāo)和穩(wěn)定性均符合臨床用藥的要求。在研究過程中，發(fā)現(xiàn)了若干工藝和技術(shù)參數(shù)對30%中/長鏈脂肪乳劑的形成和穩(wěn)定具有關(guān)鍵性作用。油相制備條件的控制直接影響乳劑的質(zhì)量，如，中鏈甘油三酯和長鏈甘油三酯混合的條件，卵磷脂在油相中的分散效果及油相溫度的控制。勻化條件的嚴(yán)格控制如勻化機的選擇，勻化過程的溫度控制，勻化壓力和次數(shù)。pH值的控制。適量油酸鈉的加入有助于增加乳劑的穩(wěn)定性。乳劑的整個制備過程應(yīng)在氮氣的保護(hù)下進(jìn)行。在整個灌封過程，藥液不得接觸空氣。滅菌必須采用旋轉(zhuǎn)滅菌方式，以確保乳劑受熱均勻。處方中各成分的作用如下中鏈甘油三酸酯由中鏈脂肪酸與甘油經(jīng)酯化，精制而成。本品的主要活性成分，以八至十個碳鏈長的飽和脂肪酸甘油三酯形式存在。中鏈甘油三酯其代謝方式與長鏈甘油三酯(大豆油)不同，在體內(nèi)代謝不需肉毒堿的參與，直接進(jìn)入線粒體快速氧化，為人體供能。對因病理狀態(tài)引起的肉毒堿酶缺乏或活性降低而不能很好利用長鏈甘油三酯的患者迅速提供能量。這是本品在臨床應(yīng)用上更優(yōu)于僅采用大豆油組方制備的脂肪乳劑所在。長鏈甘油三酸酯(大豆油)采用優(yōu)質(zhì)大豆為原料經(jīng)提取，精制，純化而成。本品的主要活性成分，以+四至十八個碳鏈長的飽和及不飽和脂肪酸甘油三酯形式存在，作長鏈甘油三酯加入。主要為機體提供人體必需脂肪酸，同時提供適量的熱能。在本品，大豆油作為長鏈甘油三酯，與中鏈甘油三酯均勻混合，在乳化劑的作用下形成0.3~0.5Pm的水包油型微小乳粒，穩(wěn)定地分散于水相中。卵磷脂天然乳化劑。從雞蛋黃經(jīng)提煉，精制，純化而成。在本品，卵磷脂作為乳化劑，具有把互不相溶的兩相乳化成水包油型的乳粒并穩(wěn)定乳劑的作用。卵磷脂在人體也具有重要的生理功能，為生物膜結(jié)構(gòu)的組成成分。但攝入過度會干擾人體正常的生理代謝活動，如血脂代謝的異常。本產(chǎn)品其創(chuàng)新的，更低的PL/TG值可明顯改善因輸注10%,20%中/長鏈脂肪乳劑產(chǎn)品所致血脂異常的臨床反應(yīng)。甘油等滲調(diào)節(jié)劑。所謂滲透，是指溶劑通過半透膜由低濃度溶液向高濃度溶液擴散的現(xiàn)象。人體生物膜，如血液細(xì)胞或毛細(xì)血管壁，均具有半透膜的性質(zhì)。當(dāng)輸液通過血管進(jìn)入血液，如其滲透壓過低，輸液會通過血液細(xì)胞的半透膜向血液細(xì)胞內(nèi)擴散，人體便會出現(xiàn)溶血現(xiàn)象。滲透壓過高，則出現(xiàn)上述反方向的滲透，對血管產(chǎn)生很大刺激以至人體不可耐受。因此，調(diào)節(jié)產(chǎn)品的滲透壓與血液細(xì)胞的滲透壓一致，即等滲，是對輸液類產(chǎn)品的要求。本品加入適量甘油，目的為調(diào)節(jié)其滲透壓與血液等滲。氫氧化鈉或油酸鈉用于調(diào)節(jié)本品的PH值令盡量與人體血液相近，提高人體對本品的耐受性。注射用水輸液產(chǎn)品一般都以注射用水作為活性物質(zhì)的溶劑和載體，把活性物質(zhì)帶入人體。本品的注射用水作為載體，分散了甘油三酯水包油型的微小，粒徑均勻的乳粒。本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有如下優(yōu)點顯著提高了能量密度，在提供熱量的同時，明顯降低輸入容量。降低了PL/TG比值，使患者因長期輸注高PL/TG比值的產(chǎn)品引起血脂水平升高的臨床副作用獲得明顯改善。是目前PL/TG值最低，能量密度最高且特別適用于病理性肉毒堿酶缺乏或活性降低，又需限制輸液輸入量患者的中/長鏈脂肪乳注射液。作為新一代的30%中/長鏈脂肪乳注射液，具有安全，高能、低容、等滲、最低PL/TG比值等優(yōu)點，不僅能以較小的體積提供大量能量，減少液體攝入，使病人具有良好的耐受性，而且更少引起血脂代謝導(dǎo)異常。與市售10%，20%中/長鏈脂乳牛產(chǎn)品相比。在腸外營養(yǎng)支持治療方面具有安全，適用范圍更廣的特點。具體實施方式實施例一成分組成大豆油(供注射用)150克/升，中鏈甘油三酸酯(供注射用)150克/升，卵磷脂(供注射用)12克/升，甘油(供注射用)12克/升，氫氧化鈉0.6克/升，注射用水適量。制造方法a.取大豆油(供注射用)150克/升，中鏈甘油三酸酯(供注射用)150克/升，置配制罐中，攪拌18分鐘使混勻，緩慢加熱至80。C，強烈攪拌下加入卵磷脂(供注射用)12克/升，攪拌至溶解，作為油相；b.取注射用水650克，置另一配制罐中，加入甘油12克/升，攪拌使溶解，加熱至8(TC，作為水相。；c.將油相勻速，緩慢地加至強烈攪拌的8(TC的水相中，持續(xù)攪拌15分鐘，形成白色初乳；d.加入氫氧化鈉溶液適量，調(diào)節(jié)初乳的PH值至9.0;e.使用二級高壓均質(zhì)機，控制壓力在50MPa/cm2,反復(fù)勻化直至得粒徑大小合適且均勻的乳液。f.所得均勻的乳液經(jīng)過濾器過濾裝入輸液瓶中，充入氮氣并加塞,乳蓋。g.已灌裝乳液置旋轉(zhuǎn)蒸汽滅菌柜中滅菌，滅菌溫度為115t，時間為30分鐘，即得。本品乳粒的平均粒徑在0.22^0.40Pm之間，未發(fā)現(xiàn)大于5ym的乳粒。實施例二成分組成大豆油(供注射用)165克/升，中鏈甘油三酸酯(供注射用)150克/升，卵磷脂(供注射用)13克/升，甘油(供注射用)18克/升，氫氧化鈉0.2克/升，注射用水適量。制造方法a。取大豆油(供注射用)165克/升，中鏈甘油三酸酯(供注射用)150克/升，置配制罐中。攪拌20分鐘使混勻，緩慢加熱至60。C，強烈攪拌下加入卵磷脂13克/升，攪拌至溶解，作為油相；b.取注射用水600克，置另一配制罐中，加入甘油18克/升，攪拌使溶解，緩慢加熱至6(TC，作為水相。；c.將油相勻速加至強烈攪拌的6(TC的水相中，持續(xù)攪拌12分鐘，形成白色初乳；d.加入氫氧化鈉溶液適量，調(diào)節(jié)初乳的PH值至8.5;e.使用二級高壓均質(zhì)機，控制壓力在45mPa/cm2，反復(fù)勻化直至得粒徑大小合適且均勻的乳液。f.所得均勻的乳液經(jīng)過濾裝入輸液瓶中，充入氮氣并加塞，軋g.已灌裝乳液置旋轉(zhuǎn)蒸汽滅菌柜中滅菌，滅菌溫度為121°C,時間為15分鐘，即得。本品乳粒的平均粒徑在0.22~0.40iim之間，未發(fā)現(xiàn)大于5um的乳粒。實施例三成分組成大豆油(供注射用)150克/升，中鏈甘油三酸酯(供注射用)150克/升，卵磷脂(供注射用)12克/升，甘油(供注射用)17克/升，油酸鈉0.3克/升，氫氧化鈉0.02克/升，注射用水適量。制造方法a.取大豆油(供注射用)150克/升，中鏈甘油三酸酯(供注射用)150克/升，置配制罐中。，攪拌15分鐘使混勻，緩慢加熱至70。C，強烈攪拌下加入卵磷脂(供注射用)12克/升，攪拌至溶解，作為油相；b.取注射用水650克，置另一配制罐中，加入甘油17克/升，加入油酸鈉0.3克/升，攪拌使溶解，加熱至7(TC，作為水相。；c.將油相勻速，緩慢地加至強烈攪拌的7(TC的水相中，持續(xù)攪拌10分鐘，形成白色初乳；d.加入氫氧化鈉溶液適量，調(diào)節(jié)初乳的PH值至7.5;e.使用二級高壓均質(zhì)機，控制壓力在55MPa/cm2，反復(fù)勻化直至得粒徑大小合適且均勻的乳液。f.所得均勻的乳液經(jīng)過濾器過濾裝入輸液瓶中，充入氮氣并加塞，軋蓋。g.已灌裝乳液置旋轉(zhuǎn)蒸汽滅菌柜中滅菌，滅菌溫度為115°C，時間為25分鐘，即得。本品乳粒的平均粒徑在0.22~0.40Pm之間，未發(fā)現(xiàn)大于5ym的乳粒。實施例四-成分組成大豆油(供注射用)150克/升，中鏈甘油三酸酯(供注射用)165克/升，卵磷脂(供注射用)11克/升，甘油(供注射用)15克/升，氫氧化鈉0.1克/升，注射用水適量。制造方法a。取大豆油(供注射用)150克/升，中鏈甘油三酸酯(供注射用)165克/升，置配制罐中。，攪拌20分鐘使混勻，緩慢加熱至90。C，強烈攪拌下加入卵磷脂(供注射用)11克/升，攪拌至溶解，作為油相；b.取注射用水630克，置另一配制罐中，加入甘油15克/升，攪拌使溶解，加熱至9(TC，作為水相。；c.將油相勻速，緩慢地加至強烈攪拌的卯。C的水相中，持續(xù)攪拌18分鐘，形成白色初乳；d.加入氫氧化鈉溶液適量，調(diào)節(jié)初乳的PH值至8.0;e.使用二級高壓均質(zhì)機，控制壓力在65MPa/cm2，反復(fù)勻化直至得粒徑大小合適且均勻的乳液。f.所得均勻的乳液經(jīng)過濾器過濾裝入輸液瓶中，充入氮氣并加塞，車L蓋。g.已灌裝乳液乳液置旋轉(zhuǎn)蒸汽滅菌柜中滅菌，滅菌溫度為118t:，時間為2o分鐘，.。即得。本品乳粒的平均粒徑在0.22-0.40um之間，未發(fā)現(xiàn)大于5um的乳粒。實施例五-成分組成大豆油(供注射用)135克/升，中鏈甘油三酸酯(供注射用)135克/升，卵磷脂(供注射用)11克/升，甘油(供注射用)25克/升，氫氧化鈉0.15克/升，注射用水適量。制造方法a.取大豆油(供注射用)135克/升，中鏈甘油三酸酯(供注射用)135克/升，置配制罐中，攪拌12分鐘使混勻，緩慢加熱至5(TC，強烈攪拌下加入卵磷脂(供注射用)11克/升，攪拌至溶解，作為油相；b.取注射用水680克，置另一配制罐中，加入甘油25克/升，攪拌使溶解，加熱至50"C，作為水相。c.將油相勻速，緩慢地加至強烈攪拌的5(TC的水相中，持續(xù)攪拌20分鐘，形成白色初乳；d.加入氫氧化鈉溶液適量，調(diào)節(jié)初乳的PH值至7.0;e.使用二級高壓均質(zhì)機，控制壓力在40mPa/cm2，反復(fù)勻化直至得粒徑大小合適且均勻的乳液。f.所得均勻的乳液經(jīng)過濾器過濾裝入輸液瓶中，充入氮氣并加塞，軋蓋。g.已灌裝乳液置旋轉(zhuǎn)蒸汽滅菌柜中滅菌，滅菌溫度為118t，時間為18分鐘，即得。本品乳粒的平均粒徑在0.22~0.40ym之間，未發(fā)現(xiàn)大于5um的乳粒。權(quán)利要求1.一種注射用高濃度中/長鏈脂肪乳注射液，其特征在于其組分及配比如下供注射用大豆油135～165克/升，供注射用中鏈甘油三酸酯135～165克/升，供注射用卵磷酯11～13克/升，供注射用甘油12～25克/升，氫氧化鈉0.02～0.2克/升或油酸鈉0.2～0.4克/升，加注射用水至1升。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用高濃度中/長鏈脂肪乳注射液，其特征在于其組分及配比為供注射用大豆油150克/升，供注射用中鏈甘油三酸酯150克/升，供注射用卵磷酯12克/升，供注射用甘油20克/升，氫氧化鈉0.1克/升或油酸鈉0.3克/升，加注射用水至1升。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用高濃度中/長鏈脂肪乳注射液的制造方法，其特征在于包括如下步驟a.油相制備取供注射用大豆油135-165克/升，供注射用中鏈甘油三酸酯135165克/升置于配制罐中，攪拌混勻，加熱至5090'C，強烈攪拌下加入供注射用卵磷酯11~13克/升，攪拌至溶解，作為油相；b.水相制備取注射用水550~750ml，置另一配制罐中，加入供注射用甘油15~25克/升攪拌混勻，加熱至5090'C，作為水相；c.初乳制備將油相勻速、緩慢地加至強烈攪拌的509(TC水相中，持續(xù)攪拌1(K20分鐘，形成白色初乳；d.PH值調(diào)節(jié)加入適量氫氧化鈉或油酸鈉溶液，調(diào)節(jié)初乳的PH值至7.0~9.0;e.高壓勻化使用兩級高壓均質(zhì)機，控制均質(zhì)壓力在4065MPa/cm將初乳反復(fù)均質(zhì)，直至得到均勻的乳劑；f.充氮灌裝所得均勻乳液經(jīng)過濾器過濾裝入輸液瓶中，充入氮氣并加塞，軋蓋；g.旋轉(zhuǎn)滅菌軋蓋后的瓶裝乳液置旋轉(zhuǎn)蒸汽滅菌柜中滅菌，滅菌溫度為115~121°C，時間為1530分鐘，即得本品。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種注射用高濃度中/長鏈脂肪乳注射液的制造方法，其特征在于配制罐中帶有可加熱功能和通氮設(shè)施，并帶攪拌設(shè)備。5.權(quán)利要求1所述的一種注射用高濃度中/長鏈脂肪乳注射液，其特征在于所述的組分和配方在制備腸外營養(yǎng)乳液中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于一種注射用高濃度中/長鏈脂肪乳注射液。其主要技術(shù)方案是該注射液的成分為長鏈甘油三酸酯(大豆油，供注射用)135～165克/升，中鏈甘油三酸酯(供注射用)135～165克/升，卵磷脂(供注射用)11～14克/升，甘油(供注射用)15～25克/升，氫氧化鈉或油酸鈉適量，其余為注射用水。該中/長鏈脂肪乳劑的制造方法的特征是包括油相制備，水相制備，初乳制備，pH值調(diào)節(jié)，高壓勻化，充氮灌裝，旋轉(zhuǎn)滅菌等步驟。本發(fā)明為患者提供安全，高能、低容、等滲、低PL/TG比值的中/長鏈脂肪乳注射液，適用于因病理狀態(tài)引起的肉毒堿酶缺乏或活性降低而不能很好利用長鏈甘油三酯的患者，更適合于高能量需求同時需限制液體輸入量的患者使用。文檔編號A61P3/02GK101244037SQ20071002688公開日2008年8月20日申請日期2007年2月12日優(yōu)先權(quán)日2007年2月12日發(fā)明者李幗蓉申請人:廣州富邦醫(yī)藥科技有限公司