專利名稱：：氨基甲酸苯基烷基酯組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及氨基甲酸苯基烷基酯(phenylalkylcarbamate)化合物的組合物，其穩(wěn)定性提高。更具體而言，該組合物包含氨基甲酸苯基烷基酯化合物與磷酸氫鈣二水合物的混合物，所述磷酸氫鈣二水合物使氨基曱酸苯基烷基酯化合物的穩(wěn)定性得到改善。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明范圍中描述和包括的氨基甲酸苯基烷基酯已描述于美國(guó)專利3,265,728、美國(guó)專利3,313,692、美國(guó)專利6，103，759、美國(guó)專利6,562,867、美國(guó)專利6,541,513、美國(guó)專利6,589,985和美國(guó)專利6,815,464以及PCT出版物WO02/067924、WO02/067925、WO02/067924、WO02/067923、WO02/07822、WO03/007934和WO03/007936、這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容均通過(guò)參考納入本文。這些化合物可用作藥物治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括驚厥、癲癇、中風(fēng)或肌肉痙攣；用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別作為抗驚厥藥、抗癲癇藥、神經(jīng)保護(hù)劑和中樞作用性肌肉松弛劑；用于治療或預(yù)防神經(jīng)病性疼痛、叢集性頭痛和偏頭痛、雙極疾病、慢性和急性神經(jīng)變性疾病、精神病、運(yùn)動(dòng)障礙、成癮疾病、沖動(dòng)控制疾病、焦慮癥、抗癲癇發(fā)生以及用于治療疼痛。神經(jīng)性疼痛(Neuropathicpain)定義為在外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由異常軀體感覺(jué)處理引起的疼痛，包括疼痛性糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、中風(fēng)后疼痛、多發(fā)性硬化癥相關(guān)性疼痛、神經(jīng)病相關(guān)性疼痛如原發(fā)性或外傷后神經(jīng)病和單神經(jīng)炎、HIV相關(guān)性神經(jīng)性疼痛、癌癥相關(guān)性神經(jīng)性疼痛、腕管相關(guān)性神經(jīng)性疼痛、脊髓損傷相關(guān)性疼痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征(complexregionalpainsyndrome)、纖維肌痛相關(guān)性神經(jīng)性疼痛、腰部和頸部疼痛、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、幻肢綜合征和其他慢性和虛癥(debilitatingcondition)相關(guān)性疼痛綜合征。叢集性頭痛(Clusterheadache)(也稱為雷德綜合征、組胺性頭痛和蝶腭節(jié)神經(jīng)痛(sphenopalatineneuralgia))的特征為在一個(gè)相對(duì)短時(shí)期內(nèi)(例如4-8周)幾乎每天都發(fā)生一系列短時(shí)的眶周疼痛，然后有一段無(wú)疼痛的時(shí)間間隔。偏頭痛也是一種周期性復(fù)發(fā)的病癥，其可伴隨陣發(fā)性疼痛、嘔吐和畏光。偏頭痛包括但不限于典型偏頭痛(有先兆的偏頭痛與先兆性感官、運(yùn)動(dòng)(motor)或目視癥狀有關(guān))和普遍偏頭痛(無(wú)先兆的偏頭痛)。叢集性頭痛和偏頭痛相關(guān)性疼痛還是具有重要未滿足醫(yī)學(xué)需要的臨床適應(yīng)癥。所述的氨基甲酸苯基烷基酯化合物在pH高于5時(shí)容易降解，這限制了這些化合物及其組合物的貨架壽命。因此，需要開(kāi)發(fā)氨基曱酸苯基烷基酯化合物的穩(wěn)固(robust)組合物，其中，氨基甲酸苯基烷基酯化合物的穩(wěn)定性得到改善。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供此類(lèi)穩(wěn)固組合物。先前已公開(kāi)了，與較小粒度的磷酸氫鈣二水合物(DCPD)相比，當(dāng)大粒度DCPD與阿司匹林配制為片劑時(shí)，降低阿司匹林降解為水楊酸和乙酸的傾向(Landin等，1994，/iV^r附.107:247-249;Landin等，1995，/.尸/i"r附.123:143-144)。阿司匹林降解為水楊酸和乙酸的機(jī)制是水解(Leesen和Mattocks(1958)/爿附.尸/^r附.67:329-333)。含有粉末DCPD材料的片劑比含有聚集的DCPD材料的片劑穩(wěn)定性差的原因是較小粒度的DCPD失去更多水的傾向性更大(Landin等，1994，1995，見(jiàn)上文)。美國(guó)專利6,462,022公開(kāi)了在賴諾普利制劑/組合物中使用大粒徑DCPD(描迷為壓縮或者壓片前的比表面積小于1.5m、")以減少所形成的賴諾普利降解產(chǎn)物DKP(二酮哌嗪)的量，從而增加配制有較大粒徑DCPD的片劑(尤其是賴諾普利劑量低的那些片劑)的貨架壽命。發(fā)明概述本發(fā)明涉及氨基甲酸苯基烷基酯化合物的組合物，該組合物包含所述化合物與有效量的一種或多種賦形劑的混合物，其中至少一種賦形劑是磷酸氫鉤二水合物，其中磷酸氫鈣二水合物減少組合物中氨基甲酸苯基烷基酯化合物的降解。因此一個(gè)總方面中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含有效量的一種或多種賦形劑和式(I)化合物或其形式，其中至少一種賦形劑是磷酸氫鈣二水其中苯基在X處被獨(dú)立地選自氟、氯、溴和碘的l-5個(gè)卣原子取代；和Ri和R2獨(dú)立地選自氫和C^烷基；其中CL4烷基任選被苯基取代，其中苯基任選被獨(dú)立地選自卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含有效量的一種或多種賦形劑和式(Ia)的氨基曱酸2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化合物的組合物，其中至少一種賦形劑是磷酸氫鈣二水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物是包含有效量的磷酸氫鈣二水合物和式(Ia)的氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化合物的片劑。另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含有效量的一種或多種賦形劑和式(Ib)的氨基甲酸(2及)-2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化合物的組合物，其中至少一種賦形劑是磷酸氫鈣二水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物是包含有效量的磷酸氫鈣二水合物和式(lb)的氨基甲酸(2及)-2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化合物的片劑。另一種實(shí)施方式中，式(Ib)的氨基曱酸(2及)-2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化合物占優(yōu)勢(shì)(predominate)，范圍為約75°/。以上；或范圍為約90%以上；或范圍為約95%以上；或范圍為約98%以上;或范圍為約99%以上。另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含有效量的一種或多種賦形劑和式(Ic)的氨基甲酸(25>2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化合物的組合物，其中至少一種賦形劑是磷酸氬鈞二水合物CIOH另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物是包含有效量的磷酸氫鉀二水合物和式(Ic)的氨基甲酸(25>2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化合物的片劑。另一種實(shí)施方式中，式(Ic)的氨基甲酸(25>2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化合物占優(yōu)勢(shì)，范圍為約75%以上；或范圍為約卯％以上；或范圍為約95%以上；或范圍為約98%以上;或范圍為約99%以上。本發(fā)明還提供制備和使用本發(fā)明組合物的方法。發(fā)明詳述本文引用的所有出版物均通過(guò)參考納入本文。除非另有說(shuō)明，本文使用義相同。本說(shuō)明書(shū)中使用的以下縮寫(xiě)具有下列含義術(shù)語(yǔ)"API"指活性藥物成分；"CNS，，指中樞神經(jīng)系統(tǒng)；"HPLC，，指高壓液相色"i普；"RH"指相對(duì)濕度。必須注意，本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求書(shū)中使用的單數(shù)形式"一"、"一種"和"該"等包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文另有其他明確表示。因此，例如，對(duì)"一種氨基甲酸苯基烷基酯"的提及指一種或多種氨基甲酸苯基烷基酯，并包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的氨基甲酸苯基烷基酯的等同物等。為了使描述更簡(jiǎn)明，本文給出的一些數(shù)量表達(dá)沒(méi)有用術(shù)語(yǔ)"約"來(lái)修飾。應(yīng)理解，不管是否明確地使用術(shù)語(yǔ)"約"，本文給出的每一數(shù)量均指所給出的實(shí)際數(shù)值，且它還指基于本領(lǐng)域的普通技術(shù)能夠合理推測(cè)到的與該給定數(shù)值相近似的數(shù)值，包括由于實(shí)驗(yàn)和/或檢測(cè)條件而產(chǎn)生的該給定數(shù)值的近似值。本文所用術(shù)語(yǔ)"包含"、"含有""具有"和"包括"取其開(kāi)放的、非限制性的含義。本文所用術(shù)語(yǔ)"組合物"意在涵蓋包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合而得到的任何產(chǎn)品。此外，術(shù)語(yǔ)"組合物"可與術(shù)語(yǔ)"制劑"互換使用，這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)有意具有相似的含義，除以上ii定義以外，該兩者還有意具有本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的普通含義。本文所用術(shù)語(yǔ)"磷酸氳鈣二水合物"或"DCPD"是式CaHP04*2H20的化合物。磷酸氫鈣二水合物的同義詞和商標(biāo)包括Cafos;正磷酸氫鈣二水合物；磷酸一氫鈣二水合物；Calstar;Calipharm;正磷酸氬鈣；Difos;DI-TAB;E341;Emcompress(DCPD的商標(biāo))；磷酸鉀鹽(l:l)二水合物；二代磷酸鈣(secondarycalciumphosphate);磷酸釣；和磷酸氫鈣(DCP)。后面兩種是藥學(xué)領(lǐng)域中常用的通用術(shù)語(yǔ)。據(jù)信磷酸氫鈣是堿性的(E1-Shattaway，HH;Kildsig，DO;Peck,GE.Erythromycindirectcompressionexcipients:preformulationstabilityscreeningusingdifferentialscanningcalorimetry,DrugDev.Ind.Pharm.，1982;86:937-947)。實(shí)際上，磷酸氫鉤的表面pH根據(jù)水合程度、成粒、粒度(粉碎的(milled)vs.未粉碎的(unmilled))而變化。本發(fā)明中證明，具有輕微表面酸性pH的磷酸氫鈣為式(Ib)的氨基甲酸(2及)-2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化合物提供穩(wěn)定性。隨著表面pH的增加，我們發(fā)現(xiàn)式(Ib)化合物的水解和重排降解均相應(yīng)增加。該發(fā)現(xiàn)的結(jié)果是，現(xiàn)在我們認(rèn)為，對(duì)于由于制劑中使用的磷酸氫鈣或其他賦形劑(不論其粒度如何)的表面pH而容易發(fā)生物理和化學(xué)降解的API而言，可通過(guò)單獨(dú)使用各種形式的磷酸氫鈣或與此類(lèi)其他賦形劑聯(lián)用來(lái)減少這種API降解。DCPD指市售級(jí)DCPD,其通常用于濕法造?；驖L筒式壓制的(roller-compacted)制劑中，或用于干法混合和直接壓制的制劑中。粉碎級(jí)DCPD的pH通常為約6.5-約7。未粉碎級(jí)DCPD的平均pH通常為約5.4。DCPD是一種白色、無(wú)嗅無(wú)味、不吸濕的化合物，其在室溫下穩(wěn)定。在某些溫度和濕度條件下，DCPD在低于100t:下失去結(jié)晶水。另外，DCPD的表面pH根據(jù)水合程度、成粒(粉碎的vs未粉碎的)等而變化。本發(fā)明中，考慮使用市售的未粉碎的DCPD，其中該未粉碎的DCPD的pH范圍為約5.0-約5.8;或pH范圍為約5.1-約5.7;或pH范圍為約5.2-約5.6;或pH范圍為約5.3-約5.5;或pH為約5.4。本發(fā)明中，使用pH在上述一個(gè)或多個(gè)pH范圍內(nèi)的未粉碎的DCPD具有顯著減少氨基甲酸苯基烷基酯化合物降解的作用，從而提高了該化合物的穩(wěn)定性。未粉碎的DCPD的這種作用取決于該化合物的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)基團(tuán)的存在。DCPD可用于片劑和膠嚢制劑中。DCPD還既可用作賦形劑又可用作營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑中的鈣源。作為片劑的賦形劑，使用DCPD(尤其未粉碎的DCPD)是由于它的壓實(shí)(compaction)特性和良好的流動(dòng)特性(good-flowproperties)術(shù)語(yǔ)"片劑"指與賦形劑混合并壓制成口服劑型的API."膠嚢"是一種口服劑型，其為長(zhǎng)圓形容器形狀，含有任選與賦形劑混合的API。"賦形劑"一般是非活性物質(zhì)，用作API的載體。此外，賦形劑可用于輔助產(chǎn)品制造過(guò)程。賦形劑一般沒(méi)有活性，然而，取決于API的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，某些賦形劑可降解API或者可用于穩(wěn)定API。在組合物中，使用標(biāo)準(zhǔn)的制劑技術(shù)，可將API溶于一種或多種任選的賦形劑或與一種或多種任選的賦形劑混合。片劑中使用的賦形劑類(lèi)型包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、包衣、甜味劑以及矯味劑和著色劑。很多情況下，一種具體的賦形劑可用于發(fā)揮多于一種的功能，例如，粘合劑可用作填充劑。其他情況下，并非每一種賦形劑都與每一種API在物理和化學(xué)上相容。此外，根據(jù)給藥途徑、藥物味道或劑型，可用各種賦形劑來(lái)增強(qiáng)組合物的藥學(xué)雅致性(elegance)。"粘合劑"一般是用于將片劑中的各種成分保持在一起的非活性成分?？墒褂酶鞣N各樣的粘合劑，包括但不限于樹(shù)膠、蠟、木薯淀粉(木薯粉)、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮等。某些情況下，粘合劑可用作填充劑。"填充劑"一般是非活性物質(zhì)，用于填充片劑或膠嚢的大小或形狀使之制備可行，并方便消費(fèi)者使用，即，使產(chǎn)品更大或更易于處理。填充劑的例子包括但不限于纖維素、乳糖、蔗糖、甘露醇、DCPD、微晶纖維素(MCC)、HPMC、大豆油、紅花油、ProSolvHD90(MCC和膠體二氧化硅的共加工混合物的商標(biāo)名)等。某些情況下，粘合劑可用作填充劑；例如，粘合劑纖維素或HPMC可用作片劑或硬明膠膠嚢中的填充劑。另一個(gè)實(shí)例中，大豆油或紅花油用作軟明膠膠嚢中的填充劑。"崩解劑"一般是加入片劑中的非活性成分，其容易吸水，以幫助片劑一旦溶脹后即分散。崩解劑遇濕膨脹，導(dǎo)致片劑在消化道中崩解，從而釋放藥物供吸收。崩解劑的例子包括但不限于淀粉羥乙酸鈉(SSG)和交聯(lián)聚維酮(cross-linkedpolyplasdone)(交聯(lián)聚維酮(Crospovidone))。某些粘合劑(例如淀粉)也用作崩解劑。"潤(rùn)滑劑"一般是非活性成分，加入制劑中以防止其他成分互相粘結(jié)在一起或粘結(jié)到設(shè)備上。潤(rùn)滑劑的例子包括但不限于普通礦物質(zhì)、滑石、二氧化硅、硬脂酸(硬脂(stearin))、硬脂酸鎂(MS)、十二烷基疏酸鈉(SLS)、十八烷基富馬酸鈉(SSF)和膠體二氧化硅(CSD)等。"粉末流動(dòng)增強(qiáng)劑"或"助流劑"一般是非活性成分，其功能如其名稱所示。用作粉末流動(dòng)增強(qiáng)劑的潤(rùn)滑劑的例子是CSD和滑石。當(dāng)提及本發(fā)明化合物時(shí)，術(shù)語(yǔ)"形式"指以下可存在的形式但不限于此鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、結(jié)晶、多晶形、無(wú)定形、溶劑合物、水合物、酯、前藥或代謝物形式。本發(fā)明涵蓋所有此類(lèi)化合物形式及其混合物。當(dāng)提及本發(fā)明化合物時(shí)，術(shù)語(yǔ)"分離形式"指以基本純的狀態(tài)存在的以下列形式(但不限于此)對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物、幾何異構(gòu)體(例如順式或反式立體異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體的混合物等。本發(fā)明涵蓋所有此類(lèi)化合物形式及其混合物。本發(fā)明化合物可以藥學(xué)上可接受的鹽或酯的形式存在。就用于藥物而言，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽或酯"應(yīng)指本發(fā)明所采用的化合物的無(wú)毒鹽或酯，其通常通過(guò)游離酸與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)制得。此類(lèi)鹽的例子包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、灑石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈞鹽、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、對(duì)羥乙酰氨基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamaote)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、堿式醋酸鹽(subacetate)、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、thethiodide、戊酸鹽等。本發(fā)明包括各種異構(gòu)體化合物及其混合物。術(shù)語(yǔ)"異構(gòu)體"指具有相同的組成和分子量，但物理和/或化學(xué)性質(zhì)不同的化合物。此類(lèi)物質(zhì)具有相同數(shù)目和種類(lèi)的原子，但結(jié)構(gòu)不同。這種結(jié)構(gòu)不同可能是構(gòu)造的不同(幾何異構(gòu)體)，或使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的能力不同(旋光異構(gòu)體)。術(shù)語(yǔ)"旋光異構(gòu)體"指構(gòu)造相同，區(qū)別僅在于其基團(tuán)的空間排列的異構(gòu)體。旋光異構(gòu)體使偏振光平面以不同的方向旋轉(zhuǎn)。術(shù)語(yǔ)"旋光性"指旋光異構(gòu)體使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的程度。術(shù)語(yǔ)"外消旋體"或"外消旋混合物"指兩種對(duì)映體的等摩爾混合物，其中各分離的對(duì)映體使偏振光平面以相反的方向旋轉(zhuǎn)，從而使該混合物不具有旋光性。術(shù)語(yǔ)"對(duì)映體"指具有不可疊合的鏡像的異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)"非對(duì)映體"指不是對(duì)映體的立體異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)"手性"指具有給定構(gòu)型的分子，它不能與其鏡像疊合。非手性分子則相反，它們能夠與其鏡像疊合。手性分子的兩種不同的鏡像也稱為左旋(左手，縮寫(xiě)為L(zhǎng))，或右旋(右手，縮寫(xiě)為D),這取決于它們?nèi)绾涡D(zhuǎn)偏振光。符號(hào)"R"和"S"代表立構(gòu)(stereogenic)碳原子周?chē)鶊F(tuán)的原子構(gòu)型，意在如文獻(xiàn)所定義使用。從外消旋混合物中分離的對(duì)映異構(gòu)富集形式的例子包括右旋對(duì)映體，其中該混合物基本不含左旋異構(gòu)體。此處，"基本不含"指左旋異構(gòu)體可以占混合物的少于25%，少于10%、少于5%、少于2%或少于1%，所述范圍根據(jù)下式計(jì)算%左旋異構(gòu)體=_(錢(qián)糊傾員)_x100肌T，(右旋異構(gòu)體質(zhì)量)+(左旋異構(gòu)體質(zhì)量)類(lèi)似地，從外消旋混合物中分離的對(duì)映異構(gòu)富集形式的例子包括左旋對(duì)映體，其中該混合物基本不含右旋異構(gòu)體。此處，"基本不含"指右旋異構(gòu)體可以占混合物的少于25%,少于10%、少于5%、少于2%或少于1%，15所述范圍根據(jù)下式計(jì)算%右旋異構(gòu)體=_(纖翻ft)_xl00w^u^(右旋異構(gòu)體質(zhì)量)+(左旋異構(gòu)體質(zhì)量)備為單獨(dú)的異構(gòu)體。此外，本發(fā)明化合物可具有至少一種晶體、多晶形或無(wú)定形形式。多種此類(lèi)形式有意包括在本發(fā)明范圍中。另外，一些化合物可以和水(即，水合物)或常規(guī)的有機(jī)溶劑(例如，有機(jī)酯如乙醇化物(ethanolate)等)形成溶劑合物。多種此類(lèi)溶劑合物也有意包括在本發(fā)明的范圍中。術(shù)語(yǔ)"烷基"指具有l(wèi)-8個(gè)線形或分支排列的碳原子的支鏈或直鏈飽和脂族烴基或連接基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"烷基"還包括分別具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的"低級(jí)烷基"基團(tuán)或連接基團(tuán)，例如曱基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、叔丁基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、l-己基、2-己基、3-己基、l-庚基、2-庚基、3-庚基、l-辛基、2-辛基、3-辛基等。烷基基團(tuán)可連接在核心分子上，可用價(jià)(availablevalences)允許時(shí)，其在任何原子上進(jìn)一步被取代。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"指具有l(wèi)-8個(gè)線形或分支排列的碳原子的烷基基團(tuán)或連接基團(tuán)，其中該烷基基團(tuán)或連接基團(tuán)通過(guò)氧連接原子連接，如在式-O-烷基中。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"還包括分別具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的"低級(jí)烷氧基"基團(tuán)或連接基團(tuán)，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基團(tuán)可連接在核心分子上，可用價(jià)允許時(shí)，其在任何碳原子上進(jìn)一步被取代。術(shù)語(yǔ)"鹵素"指選自氟、氯、溴或碘的原子。"片劑包衣"保護(hù)片劑成分或片劑完整性，使其不被空氣中的濕氣損壞，很多情況下，片劑包衣使藥片更容易吞咽。一些包衣用于提供顏色或拋光潤(rùn)飾(smoothfinish)，或有助于在藥片上印制標(biāo)記(雖然用專門(mén)的沖壓機(jī)很容易將字符和符號(hào)壓印到藥片上)。一種實(shí)施方式中，使用纖維素薄膜包衣，其不含糖和可能引起過(guò)敏反應(yīng)的物質(zhì)。另一種實(shí)施方式中，使用其他的包衣材料，例如玉米蛋白(玉米醇溶蛋白)或樹(shù)的提取物(藥物釉)。一些片劑具有稱為腸溶衣的特殊包衣，其耐胃酸并在腸中的高pH下溶解。這種包衣的目的是防止片劑在胃中溶解(在胃中胃酸可降解活性成分或16穿過(guò)胃所用的時(shí)間可影響活性成分的效力)，有利于在小腸中溶解(在小腸中有效成分更好地被吸收)。"釋放包衣"控制藥物釋放速度，或具體控制藥物何時(shí)在消化道中釋放。包衣也用于產(chǎn)品的識(shí)別和區(qū)分。本文所用的"環(huán)境條件"指在本發(fā)明組合物周?chē)o鄰區(qū)域測(cè)得的條件。該術(shù)語(yǔ)可用于任何度量單位，例如溫度、壓力、濕度、光強(qiáng)度等等。例如，環(huán)境條件可用于指給定溫度和相對(duì)濕度(例如25t:和20。/。RH)的組合。在一定的高溫和相對(duì)濕度條件下，例如，25C和40%RH、25匸和600/oRH、25"C和80。/。RH、451C和20。/oRH、45t;和40。/。RH、45匸和60%RH、45匸和80%RH或40X:和75°/dRH等，暴露的化合物或組合物可被降解。受迫降解研究表明，式(I)化合物在較高pH(pH5或更高)下更易于發(fā)生氨基曱酸酯的重排和水解，并且重排和水解的速率隨著pH增加而增加。本發(fā)明中，已發(fā)現(xiàn)未粉碎的(immilled)DCPD提供抗此類(lèi)水解和重排降解的保護(hù)。方案A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>對(duì)于此處示為化合物Al的式(Ib)的氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化合物，大于pH5的制劑pH使平衡不可逆地轉(zhuǎn)向使氨基曱酸酯基從化合物Al斷裂，產(chǎn)生水解產(chǎn)物的混合物l-(2-氯-苯基)-乙烷-l，2-二醇(化合物A2)和甲酰胺(化合物A3)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>當(dāng)制劑pH值大于5時(shí)，化合物Al還發(fā)生原位重排，產(chǎn)生氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯(化合物A4)。應(yīng)理解，可能會(huì)提高含有未粉碎的DCPD的組合物中的式(I)化合物的貨架壽命。因此，本發(fā)明一個(gè)總的方面提供包含有效量的未粉碎的磷酸氫鈣二水合物和式(I)化合物的組合物。本文所用的"有效量的磷酸氫鈣二水合物"指加入到組合物中的DCPD的量，該量使得式(I)化合物在組合物中穩(wěn)定。例如，"有效量的磷酸氬鉀二水合物"可以是減少組合物中式(I)化合物的物理或化學(xué)降解的加入到組合物中的DCPD的量。容易理解，DCPD的有效量可以隨著具體的式(l)化合物、化合物的劑量范圍和組合物中其他賦形劑的存在等而變化。本領(lǐng)域已知測(cè)定"有效量的DCPD"的方法。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過(guò)以下實(shí)驗(yàn)測(cè)定有效量的DCPD:制備含有式(I)化合物、DCPD和其他賦形劑的混合物，使混合物在升高的溫度和相對(duì)濕度下存貯以加速降解，測(cè)定化合物的降解量。為獲得本發(fā)明的益處，"有效量的DCPD"是組合物的約4%(w/w)。此外，有意包括在本發(fā)明范圍中的實(shí)施方式包括"有效量的DCPD"約為組合物的4o/。(w/w)、6%(w/w)、8%(w/w)、10%(w/w)、12%(w/w)、14%(w/w)、16%(w/w)、18%(w/w)、20%(w/w)、22%(w/w)、24%(w/w)、26%(w/w)、28%(w/w)、30%(w/w)、32%(w/w)、34%(w/w)、36%(w/w)、38%(w/w)、40%(w/w)、42%(w/w)、44%(w/w)、46%(w/w)、48%(w/w)、50%(w/w)、60%(w/w)、70。/()(w/w)等。本發(fā)明的實(shí)施方式包括有效量的DCPD，其范圍為約4%(w/w)-約40%(wAv)、約4%(w/w)-約35%(w/w)、約4%(w/w)-約30%(w/w)、約4%(w/w)國(guó)約25%(w/w)、約4%(w/w)-約20%(w/w)、約4%(w/w)-約10%(w/w)或約4%。本文使用的術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定的"指化合物或組合物在環(huán)境條件下存貯6個(gè)月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年時(shí)段，基本上保持同樣的物理和化學(xué)形式的趨勢(shì)。本發(fā)明實(shí)施方式包括環(huán)境條件下存貯以下時(shí)段時(shí)保持穩(wěn)定的組合物約6個(gè)月-約5年；或約l-約5年；或約2-約5年；或約3-約5年；或約4-約5年；或約5年。另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含式(I)化合物和有效量DCPD的片劑。本發(fā)明不受壓片方法的限制。本發(fā)明的片劑可通過(guò)濕法造粒方法形成或通過(guò)干法混合、直接壓片方法形成。另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含式(I)化合物和有效量的市售未粉碎DCPD的片劑，該片劑通過(guò)干法造粒和直接壓片法制備。本發(fā)明組合物可任選進(jìn)一步包含另外的稀釋劑或賦形劑以及其他治療劑。本發(fā)明實(shí)施方式包括組合物，其進(jìn)一步包含選自微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、十八烷基富馬酸鈉或膠體二氧化硅的另外的賦形劑。本發(fā)明一種實(shí)施方式包括組合物，其進(jìn)一步包含選自羥丙基甲基纖維素、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或膠體二氧化硅的另外的賦形劑。本發(fā)明一種實(shí)施方式包括組合物，其進(jìn)一步包含選自羥丙基甲基纖維素或淀粉羥乙酸鈉的另外的賦形劑。例如，本發(fā)明組合物可包含作為API的式(11))的氨基甲酸(2及)-2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化合物、DCPD、HPMC或PEG和SSG或交聯(lián)聚維酮。片劑還可任選包含SLS或CSD中的一種或多種。本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包括組合物，其包含選自HPMC或交聯(lián)聚維酮的賦形劑中的一種或多種。本發(fā)明還提供制備本發(fā)明組合物的方法，其包括將有效量的一種或多種賦形劑與式(I)化合物混合的步驟，其中至少一種賦形劑是DCPD。所述組合物可方便地以單位劑型存在，并通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域任何已知方法來(lái)制備。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，按照常規(guī)的藥物混合技術(shù)將作為活性成分的一種或多種式(I)化合物或其鹽與有效量的DCPD及藥學(xué)上可接受的載體密切混合。載體通常是必需的惰性藥物賦形劑，包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣。制備口服劑型的組合物時(shí)，可使用提供穩(wěn)定劑型的任何常用藥物栽體。例如，對(duì)于固體口服制劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。式(I)化合物的任何固體形式可用于本發(fā)明，其包括但不限于鹽、立體異構(gòu)體(例如對(duì)映體或外消旋混合物)、互變異構(gòu)體、結(jié)晶、多晶形、無(wú)定形、溶劑合物、水合物、酯、前藥或代謝物形式。本發(fā)明涵蓋所有此類(lèi)化合物形式及其混合物。市售級(jí)未粉碎的DCPD通常用于直接壓片/壓實(shí)或干法造粒技術(shù)，可用19于本發(fā)明中?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法合成式(I)化合物，例如美國(guó)專利3,265,728、美國(guó)專利3,313,692、美國(guó)專利6,103,759、美國(guó)專利6,562,867、美國(guó)專利6,541,513、美國(guó)專利6,589,985和美國(guó)專利6,815,464以及PCT出版物WO02/067924，WO02/067925、WO02/067924、WO02/067923、WO02/07822、WO03/007934和WO03/007936中描述的方法，這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容均通過(guò)參考納入本文。可通過(guò)在合適的溶劑中用酸處理式(I)化合物或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的手段制備式(I)化合物的鹽和酯。本發(fā)明還提供本發(fā)明組合物的用途，例如，在治療CNS病癥中的用途。術(shù)語(yǔ)"CNS病癥"指選自諸如疼痛、抑郁、焦慮、癲癇、中風(fēng)、癡呆和帕金森氏病之類(lèi)的CNS病癥的病癥。本發(fā)明還提供有效量的DCPD和式(I)化合物在制備用于治療CNS病癥的藥物中的用途。本發(fā)明還提供對(duì)有需要的對(duì)象治療CNS病癥的方法，包括給予所述對(duì)象治療有效量或預(yù)防有效量的組合物，所述組合物包含有效量的磷酸氫鈣二水合物和式(I)化合物。該方法還包括給予所述對(duì)象預(yù)防有效量的組合物，所述組合物包含有效量的磷酸氫鉤二水合物和式(I)化合物。術(shù)語(yǔ)"對(duì)象"和"患者"在本文可互換使用，在文中用來(lái)指動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選是人，其作為治療、觀察或試驗(yàn)的目的物。術(shù)語(yǔ)哺乳動(dòng)物包括人患者和非人靈長(zhǎng)類(lèi)，以及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如兔、大鼠、小鼠和其他的類(lèi)似動(dòng)物。因此，本文使用的術(shù)語(yǔ)"需要治療的對(duì)象"指當(dāng)前已經(jīng)發(fā)生、或可能發(fā)生CNS病癥的對(duì)象或患者，包括可用治療劑治療的任何情緒障礙、或其中患者的當(dāng)前臨床狀況或預(yù)后可從單獨(dú)給予一種或多種式(I)化合物或與其他治療干預(yù)(包括但不限于其他治療劑)聯(lián)合給藥中受益的其他任何病癥。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量，，指一種或多種本發(fā)明化合物在需要此類(lèi)治療的對(duì)象或患者中足夠產(chǎn)生如上所定義的治療效果的量。術(shù)語(yǔ)"預(yù)防有效量"意在表示將防止生物學(xué)或醫(yī)學(xué)事件的發(fā)生或減少其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物量，所述生物學(xué)或醫(yī)學(xué)事件是研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨20床人員試圖在受研究的組織或系統(tǒng)、動(dòng)物或人中防止發(fā)生的事件。本領(lǐng)域已知測(cè)定本發(fā)明藥物組合物的治療和預(yù)防有效劑量的方法。例如，當(dāng)用作治療CNS病癥的附加劑(adjunct)時(shí)，對(duì)于一般成年人而言，所述化合物的日使用劑量可以在約0.1mg-400mg范圍內(nèi)，給藥方案通常是每天1-2次。然而，有效劑量可隨著使用的具體化合物、給藥模式、制劑的效力(strength)和疾病狀況的進(jìn)展而變化。此外，與受治療的具體患者有關(guān)的因素(包括患者年齡、體重、飲食、給藥時(shí)間和治療反應(yīng))將導(dǎo)致需要調(diào)整劑量。由于它們易于給藥，片劑和膠嚢代表了用于本發(fā)明組合物的最有利的口服單位劑型。如果需要，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)使片劑具有糖包衣或腸溶衣?？蓪?duì)片劑或膠嚢進(jìn)行包衣或者其它形式的復(fù)合(compound)以使劑型具有作用延長(zhǎng)作用時(shí)間的優(yōu)點(diǎn)。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量組分和外部劑量組分(dosagecomponent),后者是前者上的包封形式?？捎媚c溶層將兩種組分分隔，腸溶層用于抵抗在胃中的崩解，允許內(nèi)部組分通過(guò)消化道進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用作此類(lèi)腸溶層或腸溶包衣，此類(lèi)材料包括多種具有諸如以下的物質(zhì)的聚合物酸蟲(chóng)膠(shellac)、鯨蠟醇和醋酸纖維素。本發(fā)明組合物可在單位劑型中使用，例如片劑、膠嚢、散劑或顆粒劑。本文的藥物組合物的每劑量單位(例如片劑、膠嚢或散劑)中將含有遞送如上所述的治療或預(yù)防有效劑量所需的一定量的活性成分。例如，每單位劑量的本發(fā)明藥物組合物可包含治療或預(yù)防有效劑量，所述有效劑量的范圍在約25-約400mg活性成分、或約50-約200mg活性成分。本發(fā)明某些實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物可作為組合產(chǎn)品單獨(dú)給藥或與一種或多種其他化合物或治療劑(例如其他抗抑郁藥)共同給藥。這些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防患者中CNS病癥的方法。該方法包括以下步驟給予需要治療的患者治療或預(yù)防有效量的本文公開(kāi)的式(I)化合物之一和有效量的一種或多種其他化合物或治療劑的組合，所述其他化合物或治療劑能夠增強(qiáng)或協(xié)同增強(qiáng)本發(fā)明化合物的治療效果。化合物、治療劑或已知藥物與本發(fā)明組合物"同時(shí)給藥(concomitantadiministration)"或"聯(lián)合給藥"指一種或多種其他治療劑以及本發(fā)明的一種或多種組合物在使得其他治療劑和式(I)化合物均具有治療效果的時(shí)間給藥。一些情況下，這種治療效果將是協(xié)同的。這種共同給藥可包括相對(duì)于21本發(fā)明化合物的給藥而言，同時(shí)(即，在同一時(shí)間)、之前或之后給予所述治療劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不難確定具體治療劑和本發(fā)明化合物的合適的給藥時(shí)間、順序和劑量。此外，一些實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物可單獨(dú)使用、或與上述一種或多種其他治療劑或它們的鹽或酯聯(lián)合使用，用于制備旨在為有需要的患者或?qū)ο筇峁┹o助(adjuvant)治療的藥物。實(shí)施例通過(guò)參考以下實(shí)施例將能夠更好地理解本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解，這些實(shí)施例僅用于闡釋本發(fā)明。因此，本發(fā)明的藥物組合物不應(yīng)理解為受到本文描述的用于制備各種混合物的方法和條件的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉如何通過(guò)這些方法和條件的常規(guī)變化形式來(lái)制備本發(fā)明藥物組合物。本發(fā)明藥物組合物在下文所附的權(quán)利要求書(shū)中將得到更加充分的描述。實(shí)施例1降解產(chǎn)物如方案A所示，將化合物Al(式(Ib)的氨基曱酸(2及)-2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化合物)的樣品溶解在pH9的碳酸鹽緩沖液中。使該溶液于室溫靜置直到形成大量的降解產(chǎn)物l-(2-氯-苯基)-乙烷-l，2-二醇(化合物A3)、甲酰胺(化合物A4)和氨基甲酸l-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯(化合A5)。LC-MS反相條件下、使用正離子ESI和APCI檢測(cè)方法分析樣品?；衔顰1顯示m/z216的M+H廣峰。主要的重排降解產(chǎn)物化合物A5也顯示m/z216的[]\1+111+峰，這說(shuō)明它是化合物Al的異構(gòu)體。次要水解降解產(chǎn)物化合物A3未顯示信號(hào)，由于化合物A3沒(méi)有任何強(qiáng)堿性位點(diǎn)，因此可能不會(huì)在正離子ESI或APCI試驗(yàn)中產(chǎn)生信號(hào)。實(shí)施例2降解研究在兩個(gè)不同的相(phase),物質(zhì)混合物(MassBlends)和N-l設(shè)計(jì)(N-lDesign)中進(jìn)行降解研究。對(duì)物質(zhì)混合物研究進(jìn)行設(shè)計(jì)，以證明當(dāng)置于穩(wěn)定性的壓力條件下時(shí)，與本發(fā)明的活性藥物成分(API)混合的所有提議的賦形劑選擇均沒(méi)有降解產(chǎn)物。所述賦形劑選擇包括所需的不同賦形劑類(lèi)型，例如填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)濕劑和潤(rùn)滑劑。提議的賦形劑包括DCPD作為固體劑型填充劑。DCPD因其堿性而受關(guān)注。因此，將DCPD分離到具體的物質(zhì)混合物中以顯示該賦形劑的使用對(duì)總降解物(degradant)有負(fù)效果。令人驚訝地，含有DCPD的物質(zhì)混合物比不含DCPD的物質(zhì)混合物的降解產(chǎn)物少。由于結(jié)果與預(yù)期相反，使用N-l統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)進(jìn)行第二賦形劑相容性研究。相比于傳統(tǒng)的API和獨(dú)立賦形劑的二元混合物研究，N-1設(shè)計(jì)研究(N-1DesignStudy)能夠區(qū)分各賦形劑的正效果或負(fù)效果，顯示含有多種賦形劑和API的混合物中存在的相互作用。N-l設(shè)計(jì)證明，含有DCPD的混合物比研究中所用的其他填充劑選擇產(chǎn)生更低的降解。使用MiniTab(—種統(tǒng)計(jì)學(xué)程序)分析數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示，DCPD通過(guò)降低混合物的pH而為本發(fā)明的API提供抗降解保護(hù)。以下提供所進(jìn)行的研究物質(zhì)混合物和N-1設(shè)計(jì)研究的配方表1物質(zhì)混合物-11種賦形劑安慰劑配方成分Amt/批(Batch)(g)%w/w微晶纖維素-(AvicelPH101)50.00020.0淀粉羥乙酸鈉-(Primojel)20.0008.0硬脂酸鎂-(Non-Bovine)5細(xì)2.0乳糖-(無(wú)7^直接壓片)44.37517.8磷酸氫鈞二水合物-(Emcompress)44.37517.8十二烷基琉酸鈉5.0002.0聚山梨酯805.0002.0HPMC(5cps)25.00010.0聚乙二醇-(LutrolE1450)25.00010.0膠體二氧化硅-(Cab-O-Sil)1.2500.5Gelucire44/1425.00010.023表2物質(zhì)混合物-ll種賦形劑活性劑(active)配方成分__Amt/批(g)%w/w式(Ib)的絲甲酸(2R)-2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化合物71.12528.5微晶纖維素-(AvicelPH101)25.00010.0淀粉羥乙酸鈉-(Primojel)12.5005.0硬脂酸鎂-(Non-Bovine)5.0002.0乳糖-(無(wú)水—直接壓片)25.00010.0磷酸氬鉤二水合物-(Emcompress)25.00010.0十二烷基琉酸鈉5.0002.0聚山梨醇805.0002.0HPMC(5cps)25.00010.0聚乙二醇-(LutrolE1450)25.00010.0膠體二氧化硅-(Cab-O-Sil)1.2500.5Gelucire44/1425.00010.0物質(zhì)混合物-IO種賦形劑活性劑配方成分Amt/批(g)%w/w式(Ib)的氨基甲酸(2R)-2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化合物96.25038.5微晶纖維素-(AvicelPH101)25.00010.0淀粉羥乙酸鈉-(Primojel)12.5005.0硬脂酸鎂-(Non-Bovine)5.0002.0乳糖-(無(wú)水-直接壓片)25.00010.0十二烷基琉酸鈉5.0002.0聚山梨酯805.0002.0HPMC(5cps)25.00010.0聚乙二醇-(LutrolE1450)25.00010.0膠體二氧化硅-(Cab-O-Sil)1.2500.5Gelucire44/1425.00010.024表4N-li殳計(jì)配方成分%w/w式(Ib)的絲甲酸(2R)-2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化合物50.0微晶纖維素-(AvicelPH101)17.5硬脂酸鎂-(非牛)2.0乳糖-(無(wú)水-直接壓片)10.0磷酸氫鈣二水合物-(Emcompress)10.0淀粉羥乙酸鈉-(Primojel)8.0交聯(lián)聚維酮(CrospovidoneXL國(guó)lO)8.0HPMC(Methocel5cps)歸聚乙二醇-(LutrolE1450)10.0膠體二氧化硅-(Cab-O-Sil)0.5十二烷基琉酸鈉(Empicol)2.0混合在物質(zhì)混合物研究和N-l設(shè)計(jì)研究中使用兩種不同的混合過(guò)程。物質(zhì)混合物包括一些液體物質(zhì)(聚山梨酯80和Gelucire44/14)。由于Gelucire在室溫是一種蠟狀材料，該材料需要加熱到60°C以熔解為液態(tài)，從而保證該材料能夠適當(dāng)混合。以下兩部分詳細(xì)描述了混合過(guò)程。物質(zhì)混合物制備1.按以下步驟中定義的添加順序，在研缽中用研杵將所有先前已稱重的成分混合。2.按以下順序加入所有干成分，每加一種后進(jìn)行混合式(Ib)的氨基甲酸(2及)-2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化合物、微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉、硬脂酸鎂、乳糖，磷酸氫鈣二水合物和十二烷基硫酸鈉?；旌细沙煞帧?.加入聚山梨酯80，繼續(xù)混合。4.加入預(yù)先加熱且熔融的Gelucire44/14，繼續(xù)混合。N-l設(shè)計(jì)混合物制備l.稱取以下成分式(Ib)的氨基甲酸(2R)-2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化25合物、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、助流劑和潤(rùn)滑劑。按以下步驟在研缽中用研樸將所有成分混合2.按以下順序向研缽中加入所有成分，每加一種后用研杵混合式(Ib)的氨基甲酸(2R)-2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯化合物、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、助流劑和潤(rùn)滑劑。3.將混合物填充到160mmX10mm的玻璃管中。N-l設(shè)計(jì)研究確定API和不同賦形劑之間可能的不相容性是開(kāi)發(fā)固體口服劑型的重要方面。為了開(kāi)發(fā)一種穩(wěn)固組合物，設(shè)計(jì)并進(jìn)行了賦形劑相容性研究。賦形劑相容性研究的一般設(shè)計(jì)涉及這樣的實(shí)驗(yàn)其中測(cè)試針對(duì)具體API所選擇的賦形劑的所有可能組合的系統(tǒng)性選擇。根據(jù)下式，各組合混合物包含所選的賦形劑但缺省一種賦形劑直到對(duì)所選賦形劑的所有組合完成測(cè)試J=l!=1'力.其中k定義賦形劑類(lèi)型的數(shù)目，各賦形劑類(lèi)型具有水平其中水平_/是系列1、2.....k。本試驗(yàn)中，總數(shù)(sum)k是4，其中賦形劑的選擇對(duì)應(yīng)于填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和流動(dòng)增強(qiáng)劑。片劑制劑通常由API和賦形劑組成，所述賦形劑例如粘合劑、填充劑、崩解劑和粉末流動(dòng)增強(qiáng)劑或潤(rùn)滑劑。應(yīng)理解，容易將此處所用的試驗(yàn)方法應(yīng)用于包含不同API和不同賦形劑的組合物。測(cè)試的所有賦形劑均得自商業(yè)來(lái)源DCPD(JRSPharma,Patterson,NY);乳糖(Foremost，Rothschild,WI);MCC(FMCBioploymer,Philadelphia,PA);交聯(lián)聚維酮(ISPTechnologies,KalvertCity，KY);淀粉羥乙酸鈉(JRSPharma，Patterson,NY);硬脂酸鎂(Mallinckrodt，St.Louis，MO);膠體二氧化珪(Cabot,Tuscola，IL);十二烷基硫酸鈉(MutchlerInc.Cayey，PR.);聚山梨酯80(EMScience,Gibbstown，NJ.);Gelucire44/14(Gattefosse，Westwood,NJ.);HPMC(TheDowChemicalCompany,Midland,MI.);和聚乙二醇(BASF,FlorhamPark,NJ.)。N-l設(shè)計(jì)混合物賦形劑相容性研究由30種組合混合物(compositionblend)組成。一種組合混合物只含有活性成分，另一種混合物只含有API。這兩種組合混合物用作對(duì)照。組合混合物以250mg的片劑劑量為基礎(chǔ)。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>混合物劑量(mg)FlF2DlD2WBlB2FaA10497.510101100111497.510101010112490100101011134901001001111445010011001115497.510011100116497.5100110101174600100110111846001001011119490011001011204900110001112145001101001122497.501101100123497.501101010124490010101011254900101001112645001011001127497.501011100128497.501011010129347.5000000001302500000000000=混合物中不存在賦形劑1=混合物中存在賦形劑穩(wěn)、定性方案(protocol)穩(wěn)定性樣品的制備將大量(bulk)混合物分裝(約88-92mg)到160mmX10mm玻璃管中。稱重后，將每套34個(gè)混合物樣品置于塑料試管架上。在各試管架上開(kāi)口的試管頂部覆蓋有一大張單層薄紙巾，以易于保持試管中的濕度平衡。將6個(gè)試管架置于60匸/75%RH,6個(gè)試管架置于40"C/75%RH，4個(gè)試管架置于25X:/60°/。RH，2個(gè)試管架置于4匸。在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)，將樣品從特定的小室中取出，允許在室溫平衡2小時(shí)，肉眼觀察并用HPLC分析化學(xué)降解。在零時(shí)間點(diǎn)和各時(shí)間間隔進(jìn)行外觀、重量增加或損失、分析(Assay)&雜質(zhì)以及對(duì)照測(cè)試。物質(zhì)混合物方案三種物質(zhì)混合物樣品(ll種賦形劑安慰劑、ll種賦形劑活性劑、10種賦形劑活性劑和N-l設(shè)計(jì))進(jìn)行24個(gè)月穩(wěn)定性研究(placedon24monthstability)。每種約10g樣品保存在1盎司的琥珀色開(kāi)口玻璃瓶中，該玻璃瓶具有透氣性防塵蓋。存貯條件和測(cè)試間隔見(jiàn)表7。表7物質(zhì)混合物的存貯條件存貯1個(gè)月3個(gè)月cc25X:/60%XX40口75%XX60"C/80%XN-li更計(jì)方案將來(lái)自表6的30種樣品混合物進(jìn)行24個(gè)月穩(wěn)定性研究。將每種約88-92mg樣品存貯在帶有透氣性防塵蓋的160mmX10mm開(kāi)口玻璃管中。存貯條件和測(cè)試間隔見(jiàn)表8。表8N-l混合物存貯條件存貯14天1個(gè)月2個(gè)月3個(gè)月4t:cc25"C/60%40口75%XXX60匸/75%XX29實(shí)施例3穩(wěn)定性研究結(jié)果物理外觀對(duì)著亮光肉眼檢測(cè)含有混合物的各試管，記錄混合物顏色?；旌衔锏哪恳曂庥^記錄在表l-A至l-D中。HPLC分析HPLC系統(tǒng)Agilent1100HPLC系統(tǒng)(或等同物)，211nmUV檢測(cè)，25pL注射體積HPLC柱WatersSymmetryC18,4.6x250mm,5(xm(或等同物)柱溫度30X:流速1.5mL/分鐘檢測(cè)211nm運(yùn)行時(shí)間20分鐘注射體積25洗滌溶劑水/乙腈，82/18(v/v)流動(dòng)相0.170M磷酸鈉緩沖液/乙腈，82/18(v/v)緩沖液pH3.0保留時(shí)間約12.6分鐘乙腈HPLC級(jí)水18Mohm(最少)MillKf水甲醇HPLC級(jí)o-磷酸，85%ACS級(jí)磷酸二氫鉀N.F.食品級(jí)(KH2P04，無(wú)水)系統(tǒng)適合性l.RWJ-33336!M)OO峰的保留時(shí)間約為12.6分鐘。2.RWJ-33336S>國(guó)000峰在靈敏性溶液(SensitivitySolution)中的信噪比必須是IO或更大。3.用當(dāng)前的USP方法計(jì)算的RWJ-333369-000拖尾因子必須小于2.0。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析30通過(guò)一系列非獨(dú)立性ANOVA對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各ANOVA對(duì)應(yīng)于HPLC運(yùn)行的亞組(asubsetofruns),每個(gè)亞組表征為去除1個(gè)賦形劑類(lèi)型。例如，如果水平(/是k，則有k個(gè)賦形劑類(lèi)型。本試驗(yàn)情況下，有4種賦形劑類(lèi)型，進(jìn)行了4次ANOVA。由殘留誤差估測(cè)誤差項(xiàng)(errorterm)。用圖解方法對(duì)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)解釋。目視外觀對(duì)于目視外觀檢測(cè)，從進(jìn)行穩(wěn)定性研究的瓶中取出一小部分待測(cè)試混合物，分別置于白紙上。目視外觀記錄在表9中。ND表示未測(cè)定在所示存貯條件下存貯的混合物的目視外觀。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>分析測(cè)試如前所迷通過(guò)HPLC分析樣品，將各物質(zhì)混合物的次要水解降解產(chǎn)物(化合物A3)和主要重排產(chǎn)物(化合物A5)結(jié)果記錄于表10中。對(duì)于N-l設(shè)計(jì)的混合物，將水解和重排產(chǎn)物的總量記錄在表U-15的"總計(jì)"一欄中。物質(zhì)混合物研究一分析和雜質(zhì)表10物質(zhì)混合物分析和雜質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>數(shù)據(jù)令人吃驚并出乎預(yù)料地顯示，相比于不含DCPD的IO種賦形劑活性劑混合物，ll種賦形劑活性劑混合物(含有DCPD)的兩種降解產(chǎn)物的水平均顯著降低。N-l設(shè)計(jì)研究一分析和雜質(zhì)表1114天，平均分析和雜質(zhì)(60°C/75%RH)混合物60X:/75o/qRH14天分析CpdA3CpdA5總計(jì)198.540.640.821.46298.150.371.491.86398.090.441.481.91498.220.341.441.78598.890.420.691.11698.900.300.811.11799.410.300.300.59899.040.330.640.96999.040.650.330.971098.960.470.531.001198.810.380.821.201298.880.330.691.021399.200.260.540.801498.650.420.941.351598.650.390.971.351698.750.340.911.251799.430.330.250.571899.250.290.200.491999.420.300.290.592099.430.310.260.572199.400.380.230.612299.370.390.250.632399.450.350.260.612499.280.390.340.722599.090.270.180.452699.400.340.270.612799.360.340.310.652899.350.290.230.522999.390.360.260.623099.510.280.220.5033表12l個(gè)月，平均分析和雜質(zhì)(60°C/75°/。RH)混合物60t:/75%RH1個(gè)月分析CpdA3CpdA5總計(jì)196.991.871.153.02296.211.212.583.79396.521.302.193.48495.961.072.974.03597.911.250.852.09697.660.951.082.03798.501.060.451.51898.101.030.871.90998.041.650.311.961097.801.490.712.201197.771.141.102.231297.751.061.202.261398.180.870.941.811497.611.231.172.401597.541.181.282.461697.691.041.282.321798.601.100.301.401898.271.000.201.201998.661.040.301.342098.720.990.291.272198.581.230.201.432298.511.260.241.502398.641.100.271.372498.361.210.441.652598.040.900.241.142698.571.120.311.432798.551.130.331.462898.540.910.261.172998.411.170.431.603099.100.680.230.9134表131個(gè)月，平均分析和雜質(zhì)(40°C/75%RH)混合物40X:/75。/oRH，l個(gè)月分析CpdA3CpdA5總計(jì)199.820.050.140.19299.670.040.300.34399.450.060.500.56498.430.061.171.23599.730.050.230.28699.310.050.650.70799.890.040.080.12899.750.040.220.26999.870.050.080.131099.860.040.100.141199.760.040.210.251299.740.030.240.271398.620.061.321.381499.480.060.470.521599.140.060.810.871698.090.071.841.911799.880.040.090.131899.770.040.190.231999.830.040.150.182099.780.040.190.232199.800.050.160.202299.770.040.190.232399.790.040.170.212499.760.040.210.252599.420.040.540.582699.890.040.090.132799.880.040.090.132899.840.030.130.162999.680.050.060.103099.910.030.060.09表142個(gè)月，平均分析和雜質(zhì)(40°C/75%RH)混合物40"C/75%RH2個(gè)月分析CpdA3CpdA5總計(jì)199.610.100.290.39299.440.090.480.57399.260.110.640.75498.460.111.431.54599.660.100.250.35699.110.100.80O.卯799.800.080.120.20899.610.080.310.39999.780.110.110.221099.780.090.130.221199.560.090.360.451299.610.080.320.391398.280.111.611.721499.180.110.720.821599.150.110.750.861697.990.121.902.021799.780.080.140.221899.720.080.200.281999.830.070.100.172099.770.080.160.242199.780.100.130.232299.760.090.150.242399.750.090.170.262499.690.100.220.322599.350.090.560.652699.770.090.150.242799.660.090.270.352899.750.080.180.262999.730.100.170.273099.720.070.220.2936表15<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>N-li更計(jì)研究一賦形劑比較以下幾個(gè)表顯示了所示穩(wěn)定性條件下存貯的各混合物的平均總降解產(chǎn)物。平均總降解物(MeanDegradantTotal)是含有或不含賦形劑的混合物中化合物A3水解產(chǎn)物百分比的總和以及化合物A5重排產(chǎn)物百分比的總和。表16<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>表16中，比較含有和不含所述成分的平均總降解物，結(jié)果顯示，對(duì)于Fl和F2(兩種填充劑)，含有Fl的所有混合物的平均降解物水平約為2.1%,含有F2的所有混合物的平均降解物水平約為1.4%。因此，該數(shù)據(jù)表明，相對(duì)于F1，本領(lǐng)域技術(shù)人員將優(yōu)先選擇Fl,用于本發(fā)明制劑。類(lèi)似地，比較崩解劑，對(duì)于本發(fā)明制劑，選擇D1優(yōu)于D2。表17l個(gè)月，平均總降解物(60t:/75%RH)成分平均總P務(wù)解物(無(wú)成分)平均總降解物(有成分)Fl98.07%97.88%F297.65%98.50%Dl97.96%98.05%D298.15%97.76%W98.39%97.79%Bl98.01%97.98%B298.11%97.80%Fa98.25%97.86%表17中，比較含有和不含所述成分的平均總降解物，結(jié)果顯示，對(duì)于兩種填充劑，含有F2的所有混合物的平均降解物水平略高于含有Fl的混合物。比較崩解劑，對(duì)于D2的水平略低于對(duì)于Dl的水平。從較低水平至較高水平獲得的數(shù)據(jù)標(biāo)度(scaleforthedata)范圍在97.65%-98.50%。表18成分3個(gè)月，平均總降解物平均總降解物(無(wú)成分)(40r775%RH)平均總降解物(有成分)Fl0.50%0.88%F20.84%0.37%Dl0.82%0.40%D20.45%0.96%W0.59%0.68%Bl0.75%0.51%B20.48%0.92%Fa0.63%0.66%A基礎(chǔ)(ABase)0.35%0.66%對(duì)于表18，與表16相比，含有和不含所述成分的各混合物的平均總降解物是類(lèi)似的。含有F2的混合物具有比含有Fl的混合物低的降解物水平。含有Dl的混合物具有比含有D2的混合物低的降解物水平。含有Bl的混合物具有比含有B2的混合物低的降解物水平。含有W的混合物具有比不含W的混合物略高的降解物水平。含有Fa的混合物實(shí)際上未顯示有差別?；A(chǔ)混合物(A基礎(chǔ))的降解物水平與僅含有純API的混合物相當(dāng)。表193個(gè)月，平均總降解物(60t:/75"/。RH)成分平均總降解物(無(wú)成分)平均總降解物(有成分)Fl99.49%99.06%F299.12%99.62%Dl99.14%99.60%D299.51%99.04%W99.41%99.27%Bl99.22%99.48%B299.52%99.03%Fa99.37%99.30%99.64%99.31%對(duì)于表19，與表17相比，含有和不含所述成分的各混合物的平均總降解物是類(lèi)似的。含有F2的混合物具有比含有Fl的混合物略高的降解物水平。含有D1的混合物具有比含有D1的混合物略高的降解物水平。不含W的混合物具有比含有W的混合物略高的降解物水平。含有B2的混合物具有比含有Bl的混合物略低的降解物水平。含有Fa的混合物實(shí)際上未顯示有差別。基礎(chǔ)混合物(A基礎(chǔ))的降解物水平與僅含有純API的混合物相當(dāng)。從較低水平至較高水平獲得的數(shù)據(jù)標(biāo)度范圍在99.03%-99.64%。應(yīng)理解，本發(fā)明的上述說(shuō)明書(shū)及其各種實(shí)施例強(qiáng)調(diào)了某些方面。但是沒(méi)有詳細(xì)闡釋或討論的很多其他等同方式可落在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)或落在所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)，并有意包括在本發(fā)明中。權(quán)利要求1.氨基甲酸苯基烷基酯化合物的組合物，其包含所述化合物與有效量的一種或多種賦形劑的混合物，其中至少一種賦形劑是磷酸氫鈣二水合物，其中磷酸氫鈣二水合物減少組合物中氨基甲酸苯基烷基酯化合物的降解。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述化合物是式(I)化合物或其形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中苯基在X處被獨(dú)立地選自氟、氯、溴和碘的l-5個(gè)鹵原子取代；和&和R2獨(dú)立地選自氫和Cw烷基；其中d-4烷基任選被苯基取代，其中苯基任選被獨(dú)立地選自卣素、C"烷基、C"烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述化合物是氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯。4.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述化合物是氨基甲酸(2及)-2-(2-氯-苯基)-2-鞋基-乙酯。5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述化合物占優(yōu)勢(shì)，范圍為約75%以上；或范圍為約90°/。以上；或范圍為約95%以上；或范圍為約98%以上;或范圍為約99°/以上。6.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述化合物是氨基甲酸(25>2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酯。7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述化合物占優(yōu)勢(shì)，范圍為約75%以上；或范圍為約90%以上；或范圍為約95%以上；或范圍為約98%以上;或范圍為約99%以上。8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述磷酸氳鈣二水合物是未粉碎的。9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述磷酸氫鈣二水合物的pH范圍為約5.0-約5.8;或pH范圍為約5.1-約5.7;或pH范圍為約5.2-約5.6;或pH范圍為約5.3-約5.5;或pH范圍為約5.4。10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述磷酸氫鈞二水合物的有效量為約4%(w/w)至約40%(w/w)。11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述磷酸氫鈞二水合物的有效量為約4%(w/w)至約35%(w/w)。12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所迷磷酸氫鈣二水合物的有效量為約4%(w/w)至約30%(w/w)。13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述磷酸氬鈣二水合物的有效量為約4%(w/w)至約25%(w/w)。14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述磷酸氫鈣二水合物的有效量為約4%(w/w)至約20%(w/w)。15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述磷酸氫鈣二水合物的有效量為約4%(w/w)至約10%(w/w)。16.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述磷酸氫鈣二水合物的有效量是約4%(w/w)。17.如權(quán)利要求1所迷的組合物，其中所述組合物在環(huán)境條件下存貯時(shí)，在以下時(shí)段保持穩(wěn)定約6個(gè)月-約5年；或約l-約5年；或約2-約5年；或約3-約5年；或約4-約5年；或約5年。18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中一種或多種賦形劑選自微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、十八烷基富馬酸鈉或膠體二氧化硅。19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中一種或多種賦形劑選自羥丙基甲基纖維素、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或膠體二氧化硅。20.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中一種或多種賦形劑選自羥丙基甲基纖維素或淀粉羥乙酸鈉。21.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物是片劑。22.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中一種或多種賦形劑選自微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、十八烷基富馬酸鈉或膠體二氧化硅。23.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中一種或多種賦形劑選自羥丙基甲基纖維素、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或膠體二氧化硅。24.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中一種或多種賦形劑選自羥丙基甲基纖維素或淀粉羥乙酸鈉。25.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述化合物是權(quán)利要求3所述的化合物。26.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述化合物是權(quán)利要求4所迷的化合物。27.如權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述化合物占優(yōu)勢(shì)，范圍為約75%以上；或范圍為約90%以上；或范圍為約95°/。以上；或范圍為約98°/。以上；或范圍為約99%以上。28.如權(quán)利要求1所述的組合物，還包含一種或多種治療劑。29.制備組合物的方法，包括將有效量的一種或多種賦形劑與式(I)化合物或其形式混合的步驟，其中所述至少一種賦形劑是磷酸氫鈣二水合物苯基在X處被獨(dú)立地選自氟、氯、溴和碘的l-5個(gè)鹵原子取代；和Ri和R2獨(dú)立地選自氫和Cw烷基；其中Cw烷基任選被苯基取代，其中苯基任選被獨(dú)立地選自面素、Cw烷基、C"烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述化合物是權(quán)利要求3所述的化合物。31.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述化合物是權(quán)利要求4所述的化合物。32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物占優(yōu)勢(shì)，范圍為約75%以上；或范圍為約90%以上；或范圍為約95%以上；或范圍為約98%以上;或范圍為約99%以上。33.對(duì)有需要的對(duì)象治療CNS病癥的方法，包括給予所述對(duì)象有效量的組合物的步驟，所述組合物包含有效量的一種或多種賦形劑和式(I)化合物或其中其形式，其中至少一種賦形劑是磷酸氫鉀二水合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中苯基在X處被獨(dú)立地選自氟、氯、溴和碘的l-5個(gè)鹵原子取代；和A和R2獨(dú)立地選自氫和Cw烷基；其中Cw烷基任選被苯基取代，其中苯基任選被獨(dú)立地選自卣素、d-4烷基、Cw烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述化合物是權(quán)利要求3所述的化合物。35.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述化合物是權(quán)利要求4所述的化合物。36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述化合物占優(yōu)勢(shì)，范圍為約75V。以上；或范圍為約90%以上；或范圍為約95%以上；或范圍為約98%以上；或范圍為約99%以上。37.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所迷CNS病癥選自驚厥、癲癇、中風(fēng)或肌肉痙攣；用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別作為抗驚厥藥、抗癲癇藥、神經(jīng)保護(hù)劑和中樞作用性肌肉松弛劑；用于治療和預(yù)防神經(jīng)病性疼痛、叢集性頭痛和偏頭痛、雙極疾病、慢性和急性神經(jīng)變性疾病、精神病、運(yùn)動(dòng)障礙、成癮疾病、沖動(dòng)控制疾病、焦慮癥、抗癲癇發(fā)生以及用于治療疼痛。38.由制備方法獲得的組合物，所述制備方法包括將有效量的一種或多種賦形劑和式(I)化合物或其形式混合的步驟，其中所述至少一種賦形劑是磷酸氬釣二水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中苯基在X處凈皮獨(dú)立地選自氟、氯、溴和碘的l-5個(gè)鹵原子取代；和Ri和R2獨(dú)立地選自氫和d-4烷基；其中d-4烷基任選被苯基取代，其中笨基任選被獨(dú)立地選自卣素、d-4烷基、Cw烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。39.如權(quán)利要求38所迷的組合物，其中所述化合物是權(quán)利要求3所述的化合物。40.如權(quán)利要求38所迷的組合物，其中所述化合物是權(quán)利要求4所述的化合物。41.如權(quán)利要求40所迷的組合物，其中所述化合物占優(yōu)勢(shì)，范圍為約75%以上；或范圍為約90%以上；或范圍為約95%以上；或范圍為約98%以上；或范圍為約99%以上。42.片劑，其包含有效量的磷酸氫鉀二水合物、一種或多種賦形劑和式(I)化合物或其形式，所述賦形劑選自微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、十八烷基富馬酸鈉或膠體二氧化硅OH1其中苯基在X處被獨(dú)立地選自氟、氯、溴和碘的l-5個(gè)鹵原子取代；和&和R2獨(dú)立地選自氫和Cw烷基；其中CL4烷基任選被苯基取代，其中苯基任選被獨(dú)立地選自卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。43.如權(quán)利要求42所述的片劑，其中所述化合物是權(quán)利要求3所述的化合物。44.如權(quán)利要求42所述的片劑，其中所述化合物是權(quán)利要求4所述的化合物。45.如權(quán)利要求44所述的片劑，其中所述化合物占優(yōu)勢(shì)，范圍為約75%以上；或范圍為約卯％以上；或范圍為約95%以上；或范圍為約98°/。以上;或范圍為約99%以上。46.如權(quán)利要求42所述的片劑，其中一種或多種賦形劑選自羥丙基甲基纖維素、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或膠體二氧化硅。47.如權(quán)利要求42所述的片劑，其中一種或多種賦形劑選自羥丙基甲基纖維素或淀粉鞋乙酸鈉。48.如權(quán)利要求42所述的片劑，其中所迷磷酸氫鉤二水合物的有效量為約4%(w/w)至約40%(w/w)。49.如權(quán)利要求42所述的片劑，其中所迷磷酸氫鈣二水合物的有效量為約4%(w/w)至約35%(w/w)。50.如權(quán)利要求42所述的片劑，其中所述磷酸氳鈞二水合物的有效量為約4%(w/w)至約30°/(w/w)。51.如權(quán)利要求42所述的片劑，其中所迷磷酸氬鈣二水合物的有效量為約4%(w/w)至約25°/。(w/w)。52.如權(quán)利要求42所述的片劑，其中所述磷酸氫鈣二水合物的有效量為約4%(w/w)至約20%(w/w)。53.如權(quán)利要求42所述的片劑，其中所迷磷酸氫鈣二水合物的有效量為約4%(w/w)至約10%(w/w)。54.如權(quán)利要求42所述的片劑，其中所述磷酸氫鈣二水合物的有效量是約4%(w/w)。55.權(quán)利要求1所述的組合物在制備用于治療CNS病癥的藥物中的用途。56.如權(quán)利要求55所述的用途，其中所述CNS病癥選自驚厥、癲癇、中風(fēng)或肌肉痙攣；用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別作為抗驚厥藥、抗癲癇藥、神經(jīng)保護(hù)劑和中樞作用性肌肉松弛劑；用于治療和預(yù)防神經(jīng)病性疼痛、叢集性頭痛和偏頭痛、雙極疾病、慢性和急性神經(jīng)變性疾病、精神病、運(yùn)動(dòng)障礙、成癮疾病、沖動(dòng)控制疾病、焦慮癥、抗癲癇發(fā)生以及用于治療疼痛。全文摘要本發(fā)明涉及氨基甲酸苯基烷基酯化合物的組合物，其穩(wěn)定性提高，其中該組合物包含氨基甲酸苯基烷基酯化合物與有效量的一種或多種賦形劑的混合物，其中至少一種賦形劑是磷酸氫鈣二水合物。文檔編號(hào)A61K9/20GK101663026SQ200780045911公開(kāi)日2010年3月3日申請(qǐng)日期2007年10月8日優(yōu)先權(quán)日2006年10月13日發(fā)明者J·特魯瓦西,R·N·潘迪,R·麥克道爾,S·阿爾坦,T·馬斯卡羅,詹姆斯·麥庫(kù)爾申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司