專利名稱：使用抗心律不齊藥和ω-3脂肪酸的治療及其組合產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利用一種或多種抗心律不齊藥和包含二十碳五烯酸(EPA) 和二十二碳六烯酸(DHA)，優(yōu)選LOVAZA co-3脂肪酸的co-3脂肪酸的混 合物的組合的單一給藥或單位劑型(unit dosage),用于治療患有一種或多種 下列疾病的患者的方法高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、冠心病(CHD)、 心力衰竭、心律失常、心房纖維性顫動、陣發(fā)性心房纖維性顫動、缺血性 癡呆、凝血相關(guān)的病癥、腎病、認(rèn)知障礙、炎性疾病、代謝綜合征、血管 疾病、動脈粥樣硬化性疾病以及相關(guān)病癥、血脂障礙以及相關(guān)病癥、腎臟 病、總膽固醇(總-C)升高、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高、載脂蛋白(ApoB) 升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低、膽固醇-相關(guān)的良性和惡性腫瘤、 心臟疾病(event)和/或心血管疾病和/或血管疾病和/或癥狀的治療和/或預(yù) 防和/或減輕、以及膽固醇和甘油三酯水平的降低、和/或任一其它受益于使 用此類組合治療的病癥。本發(fā)明也涉及單一給藥一種或多種抗心律不齊藥 和包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，優(yōu)選LOVAZA co-3 酸的co-3脂肪酸的混合物的組合產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
在人類中，膽固醇和甘油三酯為血流中的部分脂蛋白復(fù)合物，且可通 過超速離心法分離為高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂 蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)級分。膽固醇和甘油三酯合成于肝中， 并進入至VLDL,并釋放于血漿中。高水平的總膽固醇(總-C)、 LDL-C和載 脂蛋白-B (LDL-C的膜復(fù)合物)引起人動脈粥樣硬化和HDL-C及其轉(zhuǎn)運復(fù)合 物、載脂蛋白-A水平降低，這與動脈粥樣硬化的疾病過程相關(guān)。此外，人 的心血管發(fā)病率和死亡率的變化與總-C和LDL-C的水平成正比地變化以及 與HDL-C的水平成反比地變化。血脂障礙，或血脂異常的狀態(tài)會使人易于 發(fā)生病理生理疾病，其可導(dǎo)致心臟體系的急性或慢性電紊亂，如心率失常。 此外， 一旦心律失常發(fā)生，如果不經(jīng)治療，血脂障礙狀態(tài)會繼續(xù)使得個體易于發(fā)生隨后疾病的高危險性。
抗心律不齊藥為一類用于治療心律失常，例如，心房纖維性顫動、心
房樸動、心動過速、心動過緩、心室纖維性顫動、室性心律失常和過早搏
動的藥物。
存在五大類抗心律不齊藥
I類抗心律不齊藥為鈉通道阻滯劑，認(rèn)為其通過阻滯或調(diào)節(jié)Na+通道活 性起作用，通常分為3小類。Ia類可包4舌，例如，奎尼丁(例如，QUINIDEX )、 普魯卡因胺(例如，PRONESTYL⑧)和丙吡胺(例如，NORPACE⑧)。Ib類可 包括，例如，利多卡因(例如，XYLOCAINE⑧)、美西律(例如，MEXITIL )、 妥卡尼(例如，TONOCARD⑧)和苯妥英。Ic類可包括，例如，恩卡尼(例如， ENKAID⑧)、氟卡尼(例如，TABOCOR⑧)、莫雷西。秦和普羅帕酮(例如， Rhythmol⑧)；
n類抗心律不齊藥為(3阻滯劑，認(rèn)為其起抗交感神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用， 即抑制神經(jīng)信號向心臟的傳遞，且可包括，例如，艾司洛爾(例如，
BREVIBLOC )、普萘洛爾(例如，INDERAL )、醋丁洛爾(例如， SECTRAL )、索他洛爾(例如，BETAPACE )和美托洛爾(例如， TOPROL-XL⑧或LOPRESSOR );
III類抗心律不齊藥為鉀通道阻滯劑，且可包括，例如，胺碘酮(例如， CORDARONE⑧)、阿齊利特、溴千胺、氯非銨、多非利特、替地沙米、伊 布利特、司美利特、決奈達隆(dronaderone)、 RSD-1235和索他洛爾(例如， BETAPACE );
IV類抗心律不齊藥為慢鈣通道阻滯劑，且可包括，例如，維拉帕米(例 如，CALAN⑧或ISOPTIN⑧)、米拉地爾(例如，POSICOR⑧)和地爾硫革(例 如，CARDIZEM );和
V類抗心律不齊藥通過其它或未知的機理作用，且可包括，例如，阿糖 腺香(例如，ADENOCARD⑧)和地高辛(例如，LANOXIN )。
其它抗心律不齊藥包括GYKI-16638 、 CPU-86017、 EGIS-7229 、 KCB-328、 L-768673、 RWJ-28810、 NIP-151 、 NS-1643、 KB畫R7943、 ATI陽2001、 AL-275、 Cardiostem、 KMUP-880708、 SLV-316、 TY-10835、 AZD畫1305、 CLN-93、 PQ-1006、 SAR陽114646、 S-2646、 XEN-501、 CVT-3619、 TRC陽30X、 AVE-1231、 DL-017、 PJ-875、吡美諾、莫雷西。秦、吡西卡尼、尼非卡蘭、右索他洛爾、蘭地洛爾、硝苯地平、ATI-2042、 AVE-0118、尼賓坦(nibentan)、 斯哚巴丁(stobadine)、 YM-758 、 SSR-149744、羅替戈叮、替地沙米和 tecadenoson。
應(yīng)當(dāng)理解， 一些抗心律不齊藥可通過一種或多種機理作用，且因此， 可表征為屬于多于一類。
海產(chǎn)油，也通常稱為魚油，為兩種co-3脂肪酸(二十碳五烯酸(EPA)和二 十二碳六烯酸(DHA))的良好來源，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其可調(diào)節(jié)脂類代謝。已經(jīng)發(fā)現(xiàn) co-3脂肪酸對心血管病，尤其是輕度高血壓，高甘油三酯血癥的危險度因子 以及對于凝結(jié)因子VII磷脂復(fù)合物活性具有有益的作用。co-3脂肪酸增加血 清HDL-膽固醇，降低血清甘油三酯，改變血清LDL-膽固醇的粒徑模式， 降低收縮血壓和舒張血壓以及脈搏率，以及降低血凝結(jié)因子VII磷脂復(fù)合物 的活性。此外，co-3脂肪酸為良好耐受的，而沒有產(chǎn)生任何嚴(yán)重的副作用。
一種形式的co-3脂肪酸為從魚油得到的co-3長鏈多不飽和脂肪酸的濃 縮物，其含有DHA和EPA,且其以商標(biāo)OMACOI^出售，現(xiàn)在稱為 LOVAZAtm。此類形式的co-3脂肪酸描述于，例如，美國專利5,502,077、 5,656,667和5,698,594，各自在此引入作為參考。
國際申請PCT/正99/00031公開了自乳化預(yù)濃縮的藥物組合物，其在使 用水溶液稀釋后能夠形成水包油微乳液或乳液。所要求保護的組合物包括 治療有效量的水溶性差的治療劑；藥物有效量的低HLB值油成分；和由至 少一種具有約10-20 HLB值的表面活性劑組成的表面活性劑體系。該治療 劑可包括環(huán)孢菌素、硝苯地平或吲哚美辛，以及低HLB值油成分可包括EPA 或DHA。并沒公開抗心律不齊藥作為潛在的治療劑。
美國專利申請公開2006/0034815，將其全部在此引入作為參考，公開 了藥物組合物，其包含co-3油和一種或多種抑制素的鹽，其中至少約80% 重量的抑制素以固體顆粒存在于非均相懸浮液中。在另一實施方案中，該 公開提供了藥物組合物，其包含od-3油和一種或多種抑制素的鹽，其中至 多15%重量的抑制素為溶液，而其余量的抑制素以非均相懸浮液存在?？?心律不齊藥并沒有列于潛在活性劑即抑制素的表中。
Gillis等人研究了飲食性脂肪對普羅帕酮于分離的、灌注的兔子心臟中 的藥代動力學(xué)作用。Gillis等人,Circulation, 85(4): 1501-1509 (1992)。該研 究證實在普羅帕酮給藥期間，co-3脂肪酸含量在魚油組中最高，以及在魚油組中的心室傳導(dǎo)時間的變化位于豬油和紅花油組之間。
以往的研究已經(jīng)表明胺碘酮的毒性作用可使用脂肪酸抑制。例如，已
經(jīng)表明EPA預(yù)治療，接著使用EPA和胺碘酮的共同治療防止胺碘酮-引起 的細(xì)胞損傷。Futamura， J. Pharmacol., 69: 335-341 (1995)。類似地，胺》典酮-引起的細(xì)胞損傷也可通過使用DHA預(yù)治療接著使用DHA和胺碘酮共同治 療而降低。Futamura, J. Toxicol. Sci., 21: 253-267 (1996)。
Kang等人已經(jīng)表明給藥I類抗心律失常藥，諸如美西律(mexilitine),可 導(dǎo)致心臟Na+通道表達的上調(diào)。然而，EPA補充療法，或EPA和美西律 (mexilitine)的組合治療，已經(jīng)顯示出降低了美西律-引起的心臟鈉通道表達 的增加。Kang等人,Proc. Natl. Acad. Sci。 Pharmacol., 94: 2724-2728 (1997)。
最后，已經(jīng)表明co-3脂肪酸防止致命性心律失常的能力相似于由I類抗 心律失常藥利多卡因而產(chǎn)生的能力。Kang等人，Proc. Natl. Acad. Sci。Physiol.， 91: 9886-9890 (1994)。也參見，Dhein等人，Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 371:202-211 (2005)，其公開了 -3脂肪酸的I類-類似的和III類-類似的抗心律失常和電生理作用。并沒有公開給藥一種或多種抗心律失常 藥和co-3脂肪酸。
現(xiàn)有技術(shù)并沒有公開如本發(fā)明所公開的使用一種或多種抗心律不齊藥 和co-3脂肪酸，優(yōu)選LOVAZATMco-3脂肪酸的組合治療。此外，現(xiàn)有技術(shù) 并沒有公開一種或多種抗心律不齊藥和co-3脂肪酸，優(yōu)選LOVAZA co-3 脂肪酸的組合的單一給藥或單位劑型，其可以提供新的并更有效的藥物治 療一種或多種下列疾病高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、冠心病(CHD)、 心力衰竭、心律失常、心房纖維性顫動、陣發(fā)性心房纖維性顫動、缺血性 癡呆、凝血相關(guān)的病癥、腎病、認(rèn)知障礙、炎性疾病、代謝綜合征、血管 疾病、動脈粥樣硬化性疾病以及相關(guān)病癥、血脂障礙以及相關(guān)病癥、腎臟 病、總膽固醇(總-C)升高、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高、載脂蛋白(Apo B)升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低、膽固醇-相關(guān)的良性和惡性腫 瘤、心臟疾病和/或心血管疾病和/或血管疾病和/或癥狀的治療和/或預(yù)防和/ 或減輕，以及膽固醇和甘油三酯水平的降低，和/或任一其它受益于使用此 類組合治療的病癥。
發(fā)明概述
8本領(lǐng)域中存在對一種或多種抗心律不齊藥和co-3脂肪酸的組合產(chǎn)品的 未滿足的需求。具體地，本領(lǐng)域中存在對提供單一給藥c0-3脂肪酸(例如，
LOVAZAtm co-3酸)和一種或多種抗心律不齊藥，例如，以單位劑型提供特 定治療性質(zhì)的組合產(chǎn)品的未滿足的需求。
本領(lǐng)域中也存在對單一給藥或給藥單位劑型產(chǎn)品的方法未滿足的需 求。此外，本領(lǐng)域中存在對使用一種或多種抗心律不齊藥和。-3脂肪酸(例 如，LOVAZA co-3酸)的單一給藥或單位劑型產(chǎn)品的未滿足的需求，其中 該一種或多種抗心律不齊藥與co-3脂肪酸組合以提供特定的治療性質(zhì)。
本發(fā)明滿足了本領(lǐng)域中未滿足的需求及其他目的，通過提供共同給藥 一種或多種抗心律不齊藥和co-3脂肪酸或給藥一種或多種抗心律不齊藥和 co-3脂肪酸的單位劑型，其可^是供有效地對下列一種或多種疾病的藥物治 療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、冠心病(CHD)、心力衰竭、心律失常、 心房纖維性顫動、陣發(fā)性心房纖維性顫動、缺血性癡呆、凝血相關(guān)的病癥、 腎病、認(rèn)知障礙、炎性疾病、代謝綜合征、血管疾病、動脈粥樣硬化性疾 病以及相關(guān)病癥、血脂障礙以及相關(guān)病癥、腎臟病、總膽固醇(總-C)升高、 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高、載脂蛋白(ApoB)升高、高密度脂蛋白膽 固醇(HDL-C)降低、膽固醇-相關(guān)的良性和惡性肺瘤，心臟疾病和/或心血管 疾病和/或血管疾病和/或癥狀的治療和/或預(yù)防和/或減輕，以及膽固醇和甘 油三酯水平的降低，和/或任一其它受益于使用此類組合治療的病癥。
本發(fā)明的一些實施方案提供利用一種或多種抗心律不齊藥和co-3脂肪 酸的組合來治療一種或多種下列疾病的方法高甘油三酯血癥、高膽固醇 血癥、冠心病(CHD)、心力衰竭、心律失常、心房纖維性顫動、陣發(fā)性心房 纖維性顫動、缺血性癡呆、凝血相關(guān)的病癥、腎病、認(rèn)知障礙、炎性疾病、 代謝綜合征、血管疾病、動脈粥樣硬化性疾病以及相關(guān)病癥、血脂障礙以 及相關(guān)病癥、腎臟病、總膽固醇(總-C)升高、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 升高、載脂蛋白(Apo B)升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低、膽固醇-相關(guān)的良性和惡性肺瘤、心臟疾病和/或心血管疾病和/或血管疾病和/或癥狀 的治療和/或預(yù)防和/或減輕，以及膽固醇和甘油三酯水平的降低，和/或任一 其它受益于使用此類組合來治療的病癥。
本發(fā)明的其它實施方案涉及組合產(chǎn)品，例如，單位劑型(unit dosage)， 其包含一種或多種抗心律不齊藥和co-3脂肪酸。在該實施方案中的一個方面，該組合產(chǎn)品用于治療一種或多種下列疾病高甘油三酯血癥、高膽固
醇血癥、冠心病(CHD)、心力衰竭、心律失常、心房纖維性顫動、陣發(fā)性心 房纖維性顫動、缺血性癡呆、凝血相關(guān)的病癥、腎病、認(rèn)知障礙、炎性疾 病、代謝綜合征、血管疾病、動脈粥樣硬化性疾病以及相關(guān)病癥、血脂障 礙以及相關(guān)病癥、腎臟病、總膽固醇(總-C)升高、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 升高、載脂蛋白(Apo B)升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低、膽固醇-相關(guān)的良性和惡性肺瘤、心臟疾病和/或心血管疾病和/或血管疾病和/或癥狀 的治療和/或預(yù)防和/或減輕，以及膽固醇和甘油三酯水平的降低，和/或任一 其它受益于使用此類組合來治療的病癥。
本發(fā)明的另 一個實施方案為治療 一種或多種下列疾病的方法高甘油 三酯血癥、高膽固醇血癥、冠心病(CHD)、心力衰竭、心律失常、心房纖維 性顫動、陣發(fā)性心房纖維性顫動、缺血性癡呆、凝血相關(guān)的病癥、腎病、 認(rèn)知障礙、炎性疾病、代謝綜合征、血管疾病、動脈粥樣硬化性疾病以及 相關(guān)病癥、血脂障礙以及相關(guān)病癥、腎臟病、總膽固醇(總-C)升高、低密度 脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高、載脂蛋白(Apo B)升高、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)降低、膽固醇-相關(guān)的良性和惡性腫瘤、心臟疾病和/或心血管疾病 和/或血管疾病和/或癥狀的治療和/或預(yù)防和/或減輕，以及膽固醇和甘油三
酯水平的降低，和/或任一其它受益于使用此類組合來治療的病癥，所述方 法包括組合給藥一種或多種抗心律不齊藥和 -3脂肪酸，優(yōu)選地，具體產(chǎn) 品LOVAZAtm co-3酸。
對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點根據(jù)下面檢測 或根據(jù)本發(fā)明的實踐知識是顯而易見的。
優(yōu)選實施方案的說明
本發(fā)明涉及一種或多種抗心律不齊藥和co-3脂肪酸優(yōu)選LOVAZATMco-3 脂肪酸的用途，其用于治療一種或多種下列疾病高甘油三酯血癥、高膽 固醇血癥、冠心病(CHD)、心力衰竭、心律失常、心房纖維性顫動、陣發(fā)性 心房纖維性顫動、缺血性癡呆、凝血相關(guān)的病癥、腎病、認(rèn)知障礙、炎性 疾病、代謝綜合征、血管疾病、動脈粥樣石更化性疾病以及相關(guān)病癥、血脂 障礙以及相關(guān)病癥、腎臟病、總膽固醇(總-C)升高、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)升高、載脂蛋白(ApoB)升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低、膽固醇-相關(guān)的良性和惡性肺瘤、心臟疾病和/或心血管疾病和/或血管疾病和 /或癥狀的治療和/或預(yù)防和/或減輕，以及膽固醇和甘油三酯水平的降低，和 /或任一其它受益于使用此類組合來治療的病癥，以及本發(fā)明涉及包含一種 或多種抗心律不齊藥和一種或多種CO-3脂肪酸的組合產(chǎn)品或單位劑型。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療一種或多種下列疾病的新
的組合產(chǎn)品高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、冠心病(CHD)、心力衰竭、 心律失常、心房纖維性顫動、陣發(fā)性心房纖維性顫動、缺血性癡呆、凝血 相關(guān)的病癥、腎病、認(rèn)知障礙、炎性疾病、代謝綜合征、血管疾病、動脈 粥樣硬化性疾病以及相關(guān)病癥、血脂障礙以及相關(guān)病癥、腎臟病、總膽固 醇(總-C)升高、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高、載脂蛋白(ApoB)升高、 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低、膽固醇-相關(guān)的良性和惡性腫瘤、心臟 疾病和/或心血管疾病和/或血管疾病和/或癥狀的治療和/或預(yù)防和/或減輕， 以及膽固醇和甘油三酯水平的降低，和/或任一其它受益于使用此類組合來 治療的病癥，包括向患者給藥該組合產(chǎn)品。在優(yōu)選的實施方案中，給藥包 括優(yōu)選以LOVAZA co-3酸形式的co-3脂肪酸以及一種或多種抗心律不齊 藥，其中該LOVAZATM co-3酸與一種或多種抗心律不齊藥同時給藥。
在其它優(yōu)選實施方案中，給藥包括優(yōu)選以LOVAZATM。-3酸形式的co-3 脂肪酸以及一種或多種抗心律不齊藥，其中該LOVAZATMco-3酸與一種或 多種抗心律不齊藥分開給藥。例如， 一種或多種抗心律不齊藥可一周給藥 一次(例如，通過貼片)且每天給藥co-3脂肪酸(例如，LOVAZATM膠嚢)。根 據(jù)本發(fā)明的公開，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會理解到對于給藥LOVAZAtm 。-3酸 和一種或多種抗心律不齊藥的精確劑量和方案會隨著許多因素而變化，例 如，給藥途徑和病癥的嚴(yán)重程度。
本發(fā)明可以通常認(rèn)為安全的量包括現(xiàn)在已知或?qū)硪阎目剐穆刹积R 藥。例如，抗心律不齊藥可包括Ia類抗心律不齊藥(例如，查尼丁(例如， QUINIDEX )、普魯卡因胺(例如，PRONESTYL )和丙吡胺(例如， NORPACE ); Ib類抗心律不齊藥(例如，利多卡因(例如，XYLOCAINE⑧)、 美西律(例如，MEXITIL⑧)、妥卡尼(例如，TONOCARD⑧)和苯妥英)；Ic類 抗心律不齊藥(例如，恩卡尼(例如，ENKAID⑧)、氟卡尼(例如，TABOCOR⑧)、 莫雷西。秦和普羅巾自酮(例如，RHYTHMOL )); II類抗心律不齊藥(例如，艾 司洛爾(例如，BREVIBLOC )、普萘洛爾(例如，INDERAL )、醋丁洛爾(例如，SECTRAL )、索他洛爾(例如，BETAPACE⑧)和美托洛爾(TOPROL-XL⑧ 或LOPRESSOR ) ; III類抗心律不齊藥(例如，胺石典酮(例如， CORDARONE⑧)、阿齊利特、溴千胺、氯非銨、多非利特、替地沙米、伊 布利特、司美利特、決奈達隆(dronaderone)、 RSD-1235和索他洛爾(例如， BETAPACE )); IV類抗心律不齊藥(例如，維拉帕米(例如，CALAN⑧或 ISOPTIN )、米拉地爾(例如，POSICOR⑧)和地爾碌u革(例如，C ARDIZEM )); 和V類抗心律不齊藥(例如，阿糖腺苷(例如，ADENOCARD⑧)和地高辛(例 如，LANOXIN ))。其它潛在的抗心律不齊藥可包括GYKI-16638、 CPU-86017 、 EGIS-7229 、 KCB-328 、 L-768673 、 RWJ-28810 、 NIP-151 、 NS-1643 、 KB-R7943、 ATI-2001 、 AL畫275、 Cardiostem、 KMUP-880708、 SLV隱316、 TY-10835、 AZD-1305、 CLN-93、 PQ-1006、 SAR-114646、 S-2646、 XEN-501、 CVT-3619、 TRC-30X、 AVE-1231、 DL-017、 PJ-875、吡美諾、莫雷西口秦、 吡西卡尼、尼非卡蘭、右索他洛爾、蘭地洛爾、硝苯地平、ATI-2042、 AVE-0118、尼賓坦(nibentan)、斯咮巴丁(stobadine)、 YM-758、 SSR-149744、 羅替戈叮、替地沙米和tecadenoson。在優(yōu)選的實施方案中，該一種或多種 抗心律不齊藥包括Ic類，優(yōu)選普羅帕酮和/或氟卡尼，和/或III類抗心律不 齊藥，優(yōu)選胺硪酮、阿齊利特(azilimilide)、決奈達隆(dronaderone)、RSD-1235、 索他洛爾、伊布利特、多非利特，和/或其它抗心律不齊藥諸如ATI-2042、 AVE-0118、尼賓坦(nibentan)、斯咮巴丁(stobadine)、 YM-758、 SSR-149744、 羅替戈口丁 、替地沙米，和/或tecadenoson 。
本發(fā)明的組合產(chǎn)品包括一種或多種不同的抗心律不齊藥。在一些實施 方案中，多于一種形式的一種或多種抗心律不齊藥與一定量的co-3脂肪酸 組合。
在此使用的術(shù)語"co-3脂肪酸"包括天然的或合成的co-3脂肪酸，或其可 藥用酯、衍生物、共軛物(參見，例如，Zaloga等人，美國專利申請公開 2004/0254357,和Horrobin等人，美國專利6,245,811 ，各自在此引入作為 參考)、其前體或鹽及其混合物。co-3脂肪酸油的實例包括但不限于co-3多 不飽和、長鏈脂肪酸諸如二十碳五烯酸(EPA)、 二十二碳六烯酸(DHA)，和 a-亞麻酸；co-3脂肪酸與甘油形成的酯諸如甘油單酯、甘油二酯和甘油三脂； 和co-3脂肪酸和伯醇、仲醇或叔醇形成的酯諸如脂肪酸曱基酯和脂肪酸乙 基酯。優(yōu)選的co-3脂肪酸油為長鏈脂肪酸諸如EPA或DHA，其甘油三酯，其乙基酯，及其混合物。該CO-3脂肪酸或其酯、衍生物、共軛物、前體、 鹽及其混合物可以以它們純的形式使用或作為油諸如魚油的成分，優(yōu)選高
純的魚油濃縮物使用。適于本發(fā)明使用的co-3脂肪酸的商用實例包括 Inc匪ega F2250, F2628, E2251, F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 和E5015 (Croda International PLC, Yorkshire, England)和EPAX6000FA， EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, K85TG， K85EE， K80EE和 EPAX7010EE (EPAX A.S.， 1326 Lysaker, Norway)。
co-3脂肪酸的優(yōu)選形式為美國專利5,502,077， 5,656,667和5,698,694中 所述的那些，將其全部在此引入作為參考。
另 一優(yōu)選的組合物包括co-3脂肪酸，其含量(concentration)為至少40重 量％，優(yōu)選至少50重量％,更優(yōu)選至少60重量％，甚至更優(yōu)選至少70重 量％,最優(yōu)選至少80重量％，或甚至至少90重量％。優(yōu)選地，該co-3脂肪 酸包含至少50重量％的EPA和DHA，更優(yōu)選至少60重量％,甚至更優(yōu)選 至少70重量％,最優(yōu)選至少80%，諸如約84重量％。優(yōu)選地，該co-3脂肪 酸包含約5至約100重量％，更優(yōu)選約25至約75重量％,甚至更優(yōu)選約40 至約55重量％,且最優(yōu)選約46重量％的EPA。優(yōu)選地，該co-3脂肪酸包含 約5至約100重量％，更優(yōu)選約25至約75重量％,甚至更優(yōu)選約30至約 60重量％，且最優(yōu)選約38重量％的DHA。除非另有說明，上述所有百分比 為相對于組合物中總脂肪酸含量的重量百分比。重量百分比可以基于游離 酸或酯形式，即使根據(jù)本發(fā)明可使用其它的形式，但是優(yōu)選基于co-3脂肪 酸的乙基酯形式。
EPA:DHA比例可為99:1至1:99，優(yōu)選4:1至1:4，更優(yōu)選3:1至1:3， 最優(yōu)選2:1至1:2。該co-3脂肪酸可包含純的EPA或純的DHA。
該co-3脂肪酸油任選包含化學(xué)抗氧化劑，諸如a生育酚、油，諸如大 豆油和部分氫化的植物油，和潤滑劑諸如分餾椰子油、卵磷脂和上述物質(zhì) 的混合物。
co-3脂肪酸的最優(yōu)選形式為LOVAZA co-3酸(K85EE, Pronova Biocare a.s.， Lysaker, Norway)，且優(yōu)選包含下列特征(每劑型):_
測試最小值最大值
二十石友五烯酸C20:5430 mg/g495 mg/g
二十二碳六烯酸C22:6347 mg/g403 mg/g
13EPA和DHA800 mg/g880 mg/g
總n-3脂肪酸90 % (w/w)
一種或多種抗心律不齊藥和co-3脂肪酸，優(yōu)選LOVAZATM 。-3酸的組 合產(chǎn)物，可以以本領(lǐng)域中任何已知的方式給藥。此類方式包括口服、直腸、 鼻內(nèi)、局部(包括口含和舌下)或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和腹膜內(nèi)) 給藥。這些組合物優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明組合中的活性成分的劑量可以變化；然而，必須使得活性成分 的量可以得到適宜的劑型。所選擇的劑量取決于所需的治療效果、給藥途 徑，和治療持續(xù)的時間。本發(fā)明一些實施方案的組合物基本上包含有效劑 量的，藥物有效量的，或治療有效量的一種或多種抗心律不齊藥。
如本領(lǐng)域中所已知的， 一種或多種抗心律不齊藥和co-3脂肪酸的組合 產(chǎn)品可以以膠嚢、片劑、可分散于飲料中的粉末，液體、軟明膠膠嚢或或 其它常規(guī)劑型諸如膠嚢中的口服液體形式給藥。在一些實施方案中，膠嚢由 硬明膠構(gòu)成。該組合產(chǎn)品也可包含在適于注射或輸液的液體中。
本發(fā)明的活性成分， 一種或多種抗心律不齊藥和co-3脂肪酸，也可與 一種或多種非-活性藥物成分(通常在本文中也稱為"賦形劑")組合給藥。非-活性成分例如，起到增溶、助懸、增稠、稀釋、乳化、穩(wěn)定、防腐、保護、 著色、調(diào)味，且將活性成分制成可適用的且有效的制劑的作用，該制劑安 全、方便，且適于使用。因此，該非-活性成分可包括膠體二氧化硅、交聚 維酮、乳糖單水合物、卵磷脂、微晶纖維素、聚乙烯基醇、聚維酮、月桂 基石克酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)、滑石、二氧化鈦和黃 耆膠。
在最優(yōu)選的實施方案中，賦形劑主要包括表面活性劑，諸如丙二醇單 辛酸酯，長鏈脂肪酸的甘油和聚乙二醇酯的混合物，聚乙氧基化的蓖麻油， 甘油酯，油?；垡叶几视王?，丙二醇單月桂酸酯，丙二醇二辛酸酯/二 癸酸酯，聚乙烯-聚丙二醇共聚物，和聚氧化乙烯脫水山梨醇單油酸酯，共 溶劑如乙醇，甘油，聚乙二醇，和丙二醇，和油諸如椰子油，橄欖油或葵 花油。表面活性劑、共溶劑、油或其組合的使用通常是藥學(xué)領(lǐng)域中已知， 且對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是可以理解的，任何適宜的表面活性劑可以與本 發(fā)明及其實施方案一起使用。
co-3脂肪酸可以給藥日劑量為約0.1 g至約10 g,更優(yōu)選約0.5 g至約8 g,且最優(yōu)選約0.75g至約4g。優(yōu)選地，在單位劑型中，該co-3脂肪酸的存在 量為約0.1g至約2g，優(yōu)選約0.5g至約1.5g，更優(yōu)選約lg。
在本發(fā)明的一個實施方案中，取決于該類抗心律不齊藥的選擇， 一種 或多種抗心律不齊藥，通?？梢约s0.5 mg至約1000 mg,優(yōu)選約1 mg至約 750 mg，更優(yōu)選約2.5 mg至約500 mg的量存在。
在本發(fā)明的一些實施方案中， 一種或多種抗心律不齊藥和co-3脂肪酸 (例如，LOVAZA co-3酸)的組合配制成單 一給藥或單位劑型(unit dosage)。
一種或多種抗心律不齊藥和。-3脂肪酸的日劑量可一起以1至10劑量 給藥，優(yōu)選劑量數(shù)每天1至4次。給藥優(yōu)選口服給藥，盡管也可以使用其 它形式的給藥以提供單位劑量的一種或多種抗心律不齊藥和co-3脂肪酸。
在一些優(yōu)選的實施方案中，使用軟明膠膠嚢。軟明膠膠嚢的制造通常 對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是已知的。參見，例如，Ebert (1978), "Soft Elastic Gelatin Capsules: A Unique Dosage Form," Pharmaceutical Technology 1(5), 在此引入作為參考。在一些實施方案中， 一種或多種抗心律不齊藥和/或co-3 脂肪酸包含在軟明膠膠囊中。在某些實施方案中，軟明膠膠嚢中的活性成 分與增溶劑混合。增溶劑包括表面活性劑、親水性或疏水性溶劑、油或其 組合。
可以使用的一種類型的增溶劑為維生素E物質(zhì)。此類增溶劑包括屬于 a-、卩_、 y_、 s_、 ；i_、 ；2-和Ti-生育酚的物質(zhì)，它們的dl、 d和l形式以及它 們的結(jié)構(gòu)類似物，諸如生育三烯酚；與有機酸形成的相應(yīng)的衍生物，例如， 酯；及其混合物。優(yōu)選的維生素E物質(zhì)增溶劑包括生育酚、生育三烯酚和 與有機酸形成的生育酚衍生物，該有機酸諸如醋酸、丙酸、膽汁酸、乳酸、 丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸 檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、聚乙二醇琥珀酸酯和水楊酸。尤其優(yōu)選 的維生素E物質(zhì)增溶劑包括a-生育酚、a-生育酚乙酸酯、a-生育酚琥賴酸酯、 a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯及其混合物。
另一類增溶劑為有^^幾酸的一元醇酯。該一元醇可為，例如，乙醇、異 丙醇、叔丁醇、脂肪醇、苯酚、曱酚、苯曱醇或環(huán)烷基醇。有機酸可為， 例如，乙酸、丙酸、丁酸、6-22個碳原子的脂肪酸、膽汁酸、乳酸、丙酮 酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、 苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸和水楊酸。在該類中的優(yōu)選的增溶劑包括檸檬酸三烷基酯、低級醇脂肪酸酯和內(nèi)酯。優(yōu)選的檸檬酸三烷基酯包括檸檬酸三 乙基酯、乙?；鶛幟仕崛一?、檸檬酸三丁基酯、乙?；鶛幟仕崛』?酯及其混合物，其中尤其優(yōu)選檸檬酸三乙基酯。尤其優(yōu)選的低級醇脂肪酸 酯包括油酸乙基酯、亞油酸乙基酯、辛酸乙基酯、癸酸乙基酯、肉豆蔻酸 異丙基酯、棕櫚酸異丙基酯及其混合物。內(nèi)酯也可用作增溶劑，實例包括S-己內(nèi)酯、5-戊內(nèi)酯、P-丁內(nèi)酯，其異構(gòu)體，及其混合物。
該增溶劑可為含氮溶劑。優(yōu)選的含氮溶劑包括二曱基甲酰胺、二曱基
乙酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羥基烷基吡咯烷酮、N-烷基艱咬酮、N-烷基 己內(nèi)酰胺及其混合物，其中烷基為C,-,2支鏈或直鏈烷基。特別優(yōu)選的含氮 溶劑包括N-曱基2-吡咯烷酮、N-乙基2-吡咯烷酮或其混合物?；蛘撸?溶劑可為聚合物的形式，如聚乙烯基吡咯烷酮。
另一類增溶劑包括磷脂。優(yōu)選的磷脂包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、 磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、卵磷脂、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰膽堿、聚 乙二醇化的磷脂/溶血磷脂、卵磷脂/溶血卵磷脂，及其混合物。
另一類優(yōu)選的增溶劑為甘油乙酸酯和乙酰化的甘油脂肪酸酯。優(yōu)選的 甘油乙酸酯包括醋精、二醋精、三醋精及其混合物，其中尤其優(yōu)選三醋精。 優(yōu)選的乙?；母视椭舅狨グㄒ阴；母视蛦熙ァ⒁阴；母视投?及其混合物。
此外，該增溶劑可為甘油脂肪酸酯。該脂肪酸成分為約6-22個碳原子。 甘油脂肪酸酯可為甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯或其混合物。優(yōu)選的甘 油脂肪酸酯包括與具有約6-12個碳的脂肪酸形成的甘油單酯、甘油二酯、 中鏈甘油三酯，及其混合物。尤其優(yōu)選的甘油脂肪酸酯包括與具有約6-12 個碳的脂肪酸形成的中鏈甘油單酯、與具有約6-12個碳的脂肪酸形成的中 鏈甘油二酯，及其混合物。
該增溶劑可為丙二醇酯。優(yōu)選的丙二醇酯包括碳酸1，2-亞丙酯、丙二醇 單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇脂肪酸酯、乙?；贾舅狨?， 及其混合物?；蛘?，該丙二醇脂肪酸酯可為丙二醇單脂肪酸酯、丙二醇二
脂肪酸酯或其混合物。脂肪酸具有約6-22個碳原子。尤其優(yōu)選的丙二醇酯 為丙二醇單辛酸酯(CAPRYO！^)。其它優(yōu)選的丙二醇酯包括丙二醇二辛酸 酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，及其混合物。
另一類增溶劑為乙二醇酯。乙二醇酯包括單乙二醇單乙酸酯、二乙二混合物。其它的實例包括乙二醇單乙酸酯、乙二 醇二乙酸酯、乙二醇單脂肪酸酯、乙二醇二脂肪酸酯，及其混合物?；蛘?， 該乙二醇酯可為聚乙二醇單脂肪酸酯、聚乙二醇二脂肪酸酯或其混合物。
再者，脂肪酸成分會含有約6-22個碳原子。尤其優(yōu)選的乙二醇酯為那些商 標(biāo)名為Labrafi產(chǎn)和Labraso產(chǎn)的酯。
聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸S旨(也稱為聚山梨醇酯)，例如已知類型的 4至25個亞烷基部分的，例如單-和三-月桂基、棕櫚基、硬脂基和油基酯， 且以商標(biāo)名TWEEN 商購的聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯適于用作表面 活性劑。
可以使用的親水性溶劑包括醇，例如水混溶的醇，例如無水乙醇，或 甘油。其它醇包括二醇，例如任何從氧化物如氧化乙烯得到的二醇，例如 1，2-丙二醇。其它的實例為多元醇(polyol)，例如聚亞烷基二醇，例如聚(C2-3) 亞烷基二醇。典型的實例為聚乙二醇?；蛘撸H水性成分可優(yōu)選包括N-烷 基吡咯烷酮，例如N-(C廣!4烷基)p比咯烷酮，例如N-曱基吡咯烷酮，檸檬酸 三(Cm坑基)醋，例如檸檬酸三乙基酯，二曱基異山梨醇，(Cs-Cn)烷酸，例 如辛酸或碳酸1,2-亞丙酯。
親水性溶劑可包括主要或唯一的成分，例如醇，例如Cm-醇，例如乙 醇，或例如為可選自偏低級醚(partial lower ether)或低級烷醇的共同成分。 優(yōu)選的偏醚為例如，TRANSCUTOL⑧(其具有式C2H5-
2-OH)、 GLYCOFUROI^(也稱為四氫糠醇聚乙二醇醚)，或低級烷醇如乙醇。
一種或多種抗心律不齊藥于co-3脂肪酸油中的可溶性有助于一種或多 種抗心律不齊藥和co-3脂肪酸的組合產(chǎn)品。在本發(fā)明的一些實施方案中單 位劑型的藥物組合物包含基本上均相的溶液，其含有基本上溶于溶劑體系 中的一種或多種抗心律不齊藥，該溶劑體系包含天然或合成co-3脂肪酸或 其可藥用酯、衍生物、共軛物、前體或鹽，或其混合物，其中小于約10% 的一種或多種抗心律不齊藥不溶于溶劑體系中。 一種或多種抗心律不齊藥 基本上溶于co-3脂肪酸油中以提供基本上為均相的組合物。優(yōu)選地，本發(fā) 明的該方面并不包括溶解一種或多種抗心律不齊藥的高含量的增溶劑。優(yōu) 選地， 一種或多種抗心律不齊藥包含于藥物組合物中而不使用大量的增溶 劑(除了 co-3脂肪酸外)，且基本上是溶解的(即，在溶劑體系中小于10%, 優(yōu)選小于5%仍然未溶解)。在優(yōu)選的實施方案中， 一種或多種抗心律不齊藥完全溶解。在優(yōu)選實 施方案中，除了 CO-3脂肪酸外，如果存在增溶劑，則劑型中增溶劑的存在
量為50%或更少w/w，基于溶劑體系的總重量，優(yōu)選40%或更少，更優(yōu)選 30%或更少，甚至更優(yōu)選20%或更少，甚至更優(yōu)選10%或更少，且最優(yōu)選 5%或更少。在一些實施方案中，溶劑體系除了 co-3脂肪酸外不含增溶劑。 在此使用的"溶劑體系"包括通常為油形式的(o-3脂肪酸。在其它優(yōu)選實施方 案中，co-3脂肪酸與其它增溶劑的重量比為至少0.5比1,更優(yōu)選至少1比 1,甚至更優(yōu)選至少5比1，且最優(yōu)選至少10比1。
在優(yōu)選實施方案中，co-3脂肪酸于劑型中的存在量為溶劑體系的總重量 的至少30% w/w,更優(yōu)選至少40%,甚至更優(yōu)選至少50%,且最優(yōu)選至少 60%。在某些實施方案中，其量可為至少70%,至少80%或至少90%。
包括基本上為均相溶液的劑型應(yīng)當(dāng)在室溫(約23。C至27°C，優(yōu)選約 25。C)和60%相對濕度下穩(wěn)定至少1個月，優(yōu)選至少6個月，更優(yōu)選至少1 年，且最優(yōu)選至少2年的時期。"穩(wěn)定"，申請人意指穩(wěn)定的一種或多種抗心
程度，例如，小于10%，優(yōu)選小于5%的量。
此外，包含基本上均相溶液的劑型應(yīng)當(dāng)防止一種或多種抗心律不齊藥 的降解。 一些實施方案包括一種或多種抗心律不齊藥和co-3脂肪酸的單位 劑型，其中，在室溫和60%相對濕度下儲藏1個月后，在初始測量時間(to)， 劑型中的 一 種或多種抗心律不齊藥的初始量的至少9 0%應(yīng)當(dāng)保持不變。
組合產(chǎn)品可通過對于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法，通過將一種或 多種抗心律不齊藥與(o-3脂肪酸，以及任選與親水性溶劑、表面活性劑、 其它增溶劑，和/或其它賦形劑混合來制備。
本發(fā)明的其它實施方案涉及一種或多種抗心律不齊藥于co-3脂肪酸中 的懸浮液。在一些實施方案中，該懸浮液包含一種或多種抗心律不齊藥于 co-3脂肪酸中的惰性固體結(jié)晶顆粒、惰性固體無定形顆粒，或其混合物。其 它實施方案包括藥物組合物，其包含一種或多種抗心律不齊藥于co-3脂肪 酸中的懸浮液，其中部分的一種或多種抗心律不齊藥溶于co-3脂肪酸中或 溶于組合物的另一成分中。例如，在一些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組 合物，其包含co-3脂肪酸和一種或多種抗心律不齊藥，其中約1-15重量％ 的一種或多種抗心律不齊藥以溶液存在，而其余量的一種或多種抗心律不齊藥以懸浮液存在。
在其它實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含(0-3脂肪酸和一
種或多種抗心律不齊藥，其中至少約80%，優(yōu)選約85%,更優(yōu)選約90%, 甚至更優(yōu)選約95%,且最優(yōu)選約99%重量的一種或多種抗心律不齊藥以固 體顆粒存在于懸浮液中。
本發(fā)明的另 一實施方案涉及使用 一種或多種抗心律不齊藥包衣的軟明 膠膠嚢。在此類實施方案中，涂布至軟明膠膠嚢外部的至少一層包衣包含 一種或多種抗心律不齊藥和包衣材料，諸如膜形成材料和/或粘結(jié)劑，以及 任選其它常規(guī)添加劑如潤滑劑、填料和隔離劑。優(yōu)選的包衣材料包括抗氧 化劑、增溶劑、螯合劑和/或吸收促進劑。表面活性劑可起增溶劑和吸收促 進劑的作用。
包衣可通過任何常規(guī)技術(shù)如鍋包衣法(pan coating)、流化床包衣法(fluid bed coating)或噴霧包衣法進^f亍。包衣物質(zhì)可以懸浮液、噴霧、；盼塵或粉末 涂布。根據(jù)本領(lǐng)域中公知的方法可將該包衣物質(zhì)配制為用于立即釋放、延 遲/腸道釋放或持續(xù)釋放第二種藥物活性成分。常規(guī)的包衣方法描述于，例 如，Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990)，在jt匕引入作為參考。
通常使用立即釋放包衣以提供產(chǎn)品的雅致以及防潮，以及味道和氣味 掩蓋。膜在胃基質(zhì)中的快速破壞是重要的，從而導(dǎo)致有效地崩解和溶出。 EUDRAGIT RD100 (Rohm)為此類包衣的實例。其為水不溶性的陽離子曱基 丙烯酸酯共聚物與水溶性纖維素醚的組合物。以粉末形式，其可方便地分 散于簡易地可噴霧的懸浮液中，將其干燥得到光滑的薄膜。此類薄膜以與 pH和膜厚度無關(guān)的速率在水性介質(zhì)中快速崩解。
如果需要，可以使用聚合物于水或適宜的有機溶劑中的溶液，或通過 使用含水聚合物分散液，通過常規(guī)的包衣方法如鍋包衣法或流化床包衣法 來涂布保護性包衣層(即，密封涂層)。對于保護層的適宜的材料包括纖維素 衍生物諸如羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、聚 乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、乙基纖維素含水 分散液等。該保護性包衣層可包括抗氧化劑、螯合劑、著色劑或染料。
使用含水聚合物分散液，通過常規(guī)的包衣技術(shù)，諸如鍋包衣法或流化床包衣法涂布至具有或不具有密封涂層的片芯上。包括所有市場上可得到的pH-
敏感的聚合物。藥物活性成分在pH約低于4.5，但也不限于此pH值的酸性 胃環(huán)境中不釋放。當(dāng)pH-敏感層在更高pH溶解時；當(dāng)經(jīng)過一段的延遲時間 后；或當(dāng)該單元通過胃后，藥物活性成分應(yīng)當(dāng)可以提供出來(available)。優(yōu) 選的延遲時間為1-6小時。
腸溶聚合物包括醋酸鄰苯二曱酸纖維素、醋酸偏苯三曱酸纖維素 (Cellulose acetate trimellitate)、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、聚乙酸乙 烯鄰苯二曱酸酯、羧曱基乙基纖維素、共聚的曱基丙烯酸/曱基丙烯酸曱基 酯，例如，以商品名EUDRAGIT L12.5, L100，或EUDRAGIT S12.5, S100 已知的物質(zhì)或用于得到腸溶包衣的類似化合物。也可使用水性膠體聚合物 分散液或再-分散液，例如EUDRAGIT L 30D-55, EUDRAGIT LI00-55, EUDRAGIT SI00， EUDRAGIT preparation 4110D (Rohm Pharma); AQUATERIC, AQUACOAT CPD 30 (FMC); KOLLICOAT MAE 30D和 30DP (BASF); EASTACRYL 30D (Eastman Chemical)。
持續(xù)釋放膜包衣可包括水不溶性物質(zhì)諸如石蠟或石蠟-樣物質(zhì)、脂肪醇、
蟲膠、玉米醇溶蛋白、氫化植物油、水不溶性纖維素、丙烯酸和/或曱基丙 烯酸的聚合物，以及本領(lǐng)域中已知的任何其它的緩慢崩解或分散的固體。 用于疏水性包衣物質(zhì)的溶劑可為有機溶劑或水性溶劑。優(yōu)選地，該疏水性 聚合物選自(i)水不溶性纖維素聚合物，諸如烷基纖維素，優(yōu)選乙基纖維素； (ii)丙烯酸聚合物；或(iii)其混合物。在本發(fā)明的其它優(yōu)選的實施方案中，構(gòu) 成控釋包衣的疏水性物質(zhì)為丙烯酸聚合物。任何可藥用的丙烯酸聚合物可 以用于本發(fā)明的目的。丙烯酸聚合物可為陽離子、陰離子或非-離子型聚合 物，且可為丙烯酸酯、曱基丙烯酸酯、曱基丙烯酸或曱基丙烯酸酯形成的 聚合物。適宜的丙烯酸聚合物的實例包括但不限于丙烯酸和曱基丙烯酸共 聚物、曱基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸曱基酯共聚物、曱基丙烯酸乙氧基 乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、曱基丙烯酸曱基酯共聚物、甲基丙烯酸 共聚物、曱基丙烯酸曱基酯共聚物、曱基丙烯酸曱基酯共聚物、曱基丙烯 酸曱基酯共聚物、曱基丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、曱 基丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸曱基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(曱基丙烯酸)、 曱基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(曱基丙烯酸曱基酯)、聚(曱基丙烯酸)(酸肝)、 曱基丙烯酸甲基酯、聚曱基丙烯酸酯、曱基丙烯酸曱基酯共聚物、聚(曱基丙烯酸曱基酯)、聚(曱基丙烯酸甲基酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸 氨基烷基酯共聚物、聚(曱基丙烯酸酸酐)，和曱基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。
隔離包衣可在外層包衣和軟明膠殼之間。隔離包衣可由腸道/延遲釋放 包衣(如上)，或隔離(非-功能性的)層構(gòu)成，其起到保護包衣的作用，以防止 殼向外層藥物活性成分的泄漏，反之亦然。
在本發(fā)明的一個實施方案中， 一種或多種抗心律不齊藥與CO-3脂肪酸 分為第一和第二部分，其中一部分分配至包衣上，且第二部分分配在軟明 膠膠嚢中。提供在給藥第 一部分和給藥第二部分之間存在滯后時間的劑型， 例如，通過提供腸溶包衣作為隔離層。在其它實施方案中，第一部分為立
即釋放，接著第二部分延遲(delayed)或持續(xù)釋放(sustained release)。在其它 實施方案中，第一部分為延遲釋放，接著第二部分為快速釋放(bolus)。
盡管包衣技術(shù)廣泛使用于制藥工業(yè)，例如將功能性或非-功能性包衣涂 布至單位劑型上以及將APIs沉積至糖珠上，但是在包衣軟明膠膠嚢中碰到 一些問題。這些問題往往是由于明膠的性質(zhì)和劑型帶來的。軟明膠膠嚢通
有的柔韌性歸:于膠嚢殼^中^在的增塑劑和殘余的水^"。因此，軟明膠膠 嚢比常規(guī)的片劑或硬明膠膠嚢是更加動態(tài)的體系?？諝獬睔饪蓾B透至膠嚢 殼或填充液體中。藥物或填充液體可遷移至膠嚢殼中，而增塑劑或殘余的 水凝膠可能會遷移至填充液體中。軟明膠膠嚢中的揮發(fā)性成分可揮發(fā)至空 氣中。
如上所述，通常使用水-基溶液、有機-基溶液或分散液作為聚合物包衣， 其中含有聚合物的液滴使用空氣霧化并噴霧至基質(zhì)上?？蓪Π略O(shè)備進行 加熱以有利于溶劑的蒸發(fā)和膜的形成。在軟明膠膠嚢的情況下，必須控制 噴霧速率和床溫度的加工參數(shù)。因為明膠溶于水，因此以高速噴霧水-基聚
合物物質(zhì)會導(dǎo)致明膠的溶解以及膠嚢的結(jié)塊。高的床溫度可造成殘余水分 從膠囊殼中的蒸發(fā)，導(dǎo)致膠嚢變得易碎。因此，本發(fā)明包括包衣軟明膠膠 嚢的方法，其中這些問題可以避免。
此外，低劑量的一種或多種抗心律不齊藥在軟明膠膠嚢表面上的高精 度的沉積受到多種因素影響。沉積精度需要通過評估包衣的均勻性來表示， 該包衣均勻性包括經(jīng)包衣膠嚢的質(zhì)量變化和經(jīng)包衣的一種或多種抗心律不 齊藥含量的變化。本發(fā)明提供了包衣軟明膠膠嚢的方法，該軟明膠膠嚢包括CO-3脂肪酸 的混合物以及包衣，所述包衣包含包衣物質(zhì)和一種或多種抗心律不齊藥， 該方法包括控制在軟明膠膠嚢上的包衣物質(zhì)的沉積速率，以及控制其包衣 過程中的溫度以制備物理上和化學(xué)上穩(wěn)定的包衣的軟明膠膠嚢。
在其它實施方案中，本發(fā)明的包衣也可涂布于硬明膠膠嚢或片劑上。 硬明膠膠囊可含有粉末、珠或微型片劑，而不是液體(例如，類似于美國專
利5,681,588的體系，在此引入作為參考)。
本發(fā)明的另一個實施方案包括一種或多種抗心律不齊藥和co-3脂肪酸 的單位劑型，其中在室溫和60%相對濕度下儲存1個月后，在初始測量時 間(t。)，劑型中的一種或多種抗心律不齊藥的初始量的至少90%應(yīng)當(dāng)保持不
變
在一些實施方案中，與使用一種或兩種以常規(guī)的完整劑量(full strength dose)給藥相比，本發(fā)明的制劑使得各活性成分作用增強。在其它實施方案 中，與現(xiàn)有技術(shù)中的制劑相比，本發(fā)明的制劑可使得一種或多種抗心律不 齊藥和/或co-3脂肪酸的劑量降低，而仍然保持或甚至改善各活性成分的作用。
本發(fā)明的一種或多種抗心律不齊藥和co-3脂肪酸的組合可以使得其與 兩種藥物單獨的任何期望的組合或加和作用相比具有更大的作用。因此，
兩種活性成分的組合治療(分開地(separately)或通過本發(fā)明新的組合產(chǎn)品)， 可在活性成分的效果上得到意想不到的增加，其使得使用標(biāo)準(zhǔn)劑量時的效 果增加或使用兩種活性成分降低的劑量時仍保持相同的效果。藥物或其它
在實際中是完全可以接受的。任何不需要的副作用也可由于劑量的減少和 賦形劑(例如，表面活性劑)的減少而被降低。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包括a.包含ω-3脂肪酸和任選增溶劑的單位劑型，和b.在單位劑型上的一層或多層外包衣，其中至少一層外包衣包含一種或多種抗心律不齊藥，和c.在所述單位劑型和所述一層或多層外包衣之間的任選的一層或多層隔離涂層，和d.單位劑型上的任選的密封涂層。
2. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中將一層或多層外包衣配制成用于立 即釋放、延遲/腸道釋放或持續(xù)釋放一種或多種抗心律不齊藥。
3. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中將一層或多層隔離涂層配制成用于 腸道/延遲釋放co-3脂肪酸，或配制成非功能性保護層。
4. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該單位劑型為軟明膠膠嚢、硬明膠 膠嚢或片劑。
5. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該一種或多種抗心律不齊藥選自奎 尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺、利多卡因、美西律、妥卡尼、苯妥英、恩卡 尼、氟卡尼、莫雷西嗪、普羅帕酮、艾司洛爾、普萘洛爾、醋丁洛爾、索 他洛爾、美托洛爾、胺碘酮、阿齊利特、溴千胺、氯非銨、多非利特、替 地沙米、伊布利特、司美利特、決奈達隆、RSD-1235、索他洛爾、維拉帕 米、米拉地爾、地爾硫革、阿糖腺苷、地高辛、GYKI-16638、 CPU-86017、 EGIS-7229 、 KCB-328 、 L-768673 、 RWJ-28810 、 NIP-151 、 NS-1643 、 KB-R7943 、 ATI-2001、 AL-275、 Cardiostem、 KMUP-880708、 SLV-316、 TY-10835、 AZD-1305、 CLN-93、 PQ-1006、 SAR隱114646、 S-2646、 XEN畫501、 CVT-3619、 TRC-30X、 AVE-1231、 DL-017、 PJ-875、吡美諾、莫雷西喚、吡西卡尼、 尼非卡蘭、右索他洛爾、蘭地洛爾、硝笨地平、ATI-2042、 AVE-0118、尼 賓坦、斯咮巴丁、 YM-758、 SSR-149744、羅替戈叮、替地沙米和tecadenoson。
6. 權(quán)利要求5的藥物組合物，其中該一種或多種抗心律不齊藥選自普 羅帕酮、氟卡尼、胺碘酮、阿齊利特、決奈達隆、RSD-1235、索他洛爾、 伊布利特、多非利特、ATI畫2042、 AVE-0118、尼賓坦、斯哚巴丁、 YM-758、 SSR-149744、羅替戈叮、替地沙米和tecadenoson。
7. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其包括約0.5mg至約1000 mg的一種或 多種抗心律不齊藥。
8. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該co-3脂肪酸含有至少約70% EPA 和DHA。
9. 權(quán)利要求l的藥物組合物，其包含約0.1 g至約10gco-3脂肪酸。
10. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中至少一層包含一種或多種抗心律不 齊藥的外包衣噴涂于單位劑型上，同時在包衣過程中控制包衣物質(zhì)沉積的 速率以及控制溫度以制備物理上以及化學(xué)上穩(wěn)定的包衣單位劑型。
11. 單位劑型的藥物組合物，其包括一種或多種抗心律不齊藥在含有 co-3脂肪酸的溶劑體系中的非均相懸浮液或基本上均相的溶液。
12. 權(quán)利要求11的藥物組合物，其中該co-3脂肪酸含有至少約70%的 EPA和DHA。
13. 權(quán)利要求12的藥物組合物，其中該藥物組合物包括含有一種或多 種抗心律不齊藥的基本上惰性的顆粒的非均相懸浮液。
14. 權(quán)利要求13的藥物組合物，其中至少約80%的一種或多種抗心律 不齊藥以固體顆粒存在于懸浮液中。
15. 權(quán)利要求11的藥物組合物，其中該藥物組合物包括基本上為均相 的溶液。
16. 權(quán)利要求15的藥物組合物，其中小于約10%的一種或多種抗心律 不齊藥在溶劑體系中不溶。
17. 權(quán)利要求16的藥物組合物，其中該溶劑體系還包含至少一種增溶 劑，其量以該溶劑體系的總重量計為50。/。w/w或更少。
18. 權(quán)利要求15的藥物組合物，其中當(dāng)該藥物組合物在室溫下和60% 相對濕度下儲存至少一個月時，不超過10%已溶解的一種或多種抗心律不 齊藥從基本上均相的溶液中沉淀出來。
19. 一種治療患有一種或多種選自下列病癥的患者的方法高甘油三酯 血癥、高膽固醇血癥、冠心病(CHD)、心力衰竭、心律失常、心房纖維性顫 動、陣發(fā)性心房纖維性顫動、缺血性癡呆、凝血相關(guān)的病癥、腎病、認(rèn)知 障礙、炎性疾病、代謝綜合征、血管疾病、動脈粥樣硬化性疾病以及相關(guān) 病癥、血脂障礙以及相關(guān)病癥、腎臟病、總膽固醇(總-C)升高、低密度脂蛋 白膽固醇(LDL-C)升高、載脂蛋白(Apo B)升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低、膽固醇-相關(guān)的良性和惡性肺瘤、心臟疾病和/或心血管疾病和/或血管 疾病和/或癥狀的治療和/或預(yù)防和/或減輕，以及膽固醇和甘油三酯水平的降 低，和/或任一其它受益于使用此類組合治療的病癥，所述方法包括向該患 者給藥有效量的一種或多種抗心律不齊藥和CO-3脂肪酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種或多種抗心律不齊藥與ω-3脂肪酸的混合物的組合，給藥此類組合的方法，以及此類組合的單位劑型。
文檔編號A61K9/48GK101557805SQ200780046090
公開日2009年10月14日 申請日期2007年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月13日
發(fā)明者喬治·博博塔斯, 伊奧·特萊基杰, 羅洛夫·M·L·龍根, 阿布德爾·A·福齊 申請人:瑞萊恩特醫(yī)藥品有限公司