專利名稱：：一種獸用泰妙菌素及其鹽的肺靶向微球及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于獸用抗生素制劑領(lǐng)域，涉及一種泰妙菌素或泰妙菌素鹽的肺靶向微球及其制備方法。
背景技術(shù)：
：泰妙菌素(Tiamulin)是一種二萜烯類動物專用抗生素，主要用于防治家畜家禽呼吸系統(tǒng)疾病和促動物生長，是世界十大獸用抗生素之一。泰妙菌素最早是瑞士諾華公司的專利產(chǎn)品，經(jīng)過多年的開發(fā)，作為治療畜禽呼吸系統(tǒng)特效藥，在歐洲和美國的市場上取得了很大的成功。泰妙菌素是一種半合成抗生素，其精品為白色結(jié)晶粉末，具有很強的抗革蘭氏陽性菌活性，對支原體活性尤其強烈。泰妙菌素用于預(yù)防和治療由支原體感染以及大腸桿菌、沙門氏菌、螺旋體等感染引發(fā)的疾病，對豬支原體肺炎、嗜血桿菌胸膜性肺炎、地方性肺炎(氣喘病)和豬痢疾有特效，對支原體關(guān)節(jié)炎、放線桿菌胸膜肺炎、回腸炎、結(jié)腸炎、水腫病等疾病有良好療效。泰妙菌素在世界各地應(yīng)用廣泛，在美國被專家推薦為控制豬支原體感染的首選藥物。泰妙菌素用于治療動物呼吸系統(tǒng)的細菌感染，其普通的制劑，如:預(yù)混劑、注射液等，用藥后藥物在血液及組織中均勻分布，沒有靶向性，且藥物進入血液循環(huán)后，要與蛋白結(jié)合，經(jīng)受多種酶、組織、器官的代謝和排泄等，因此只有少量藥物能夠達到耙標(biāo)部位。如果要提高靶區(qū)的藥物濃度，就必須增加劑量，這不僅增加成本，造成藥物的浪費，也增大了藥物的毒副作用和藥物在動物體內(nèi)的殘留，增加了產(chǎn)生耐藥性的可能性。肺靶向制劑給藥能將治療藥物最大限度地集中于肺部組織，使治療藥物在肺部濃集，超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍，且治療效果會明顯提高；同時減少藥物的用量，可便于控制給藥的速度和方式，還可降低藥物不良反應(yīng)，達到高效低毒的治療效果。另外，由于靶向制劑提高了抗菌效率，因此有可能降低細菌對藥物產(chǎn)生抗藥性的可能，從而延長獸醫(yī)臨床更有效地使用抗菌藥的時間。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種高效治療畜禽肺部感染的獸用泰妙菌素及其鹽的肺靶向制劑，將泰妙菌素及其鹽制成肺靶向微球，提高了肺部組織的藥物濃度，解決了此類藥物普通制劑療效不顯著，毒副作用大等問題，并延緩藥物的釋放，使藥效更顯著。本發(fā)明還提供了該制劑的制備方法。為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案本發(fā)明提供了一種獸用泰妙菌素及其鹽的肺靶向微球，它以泰妙菌素或泰妙菌素鹽為主要成分，以明膠為載體。其中，泰妙菌素或泰妙菌素鹽與明膠的的重量比為5:11:5。進一步，泰妙菌素或泰妙菌素鹽與明膠的的重量比優(yōu)選范圍為3:11:3。本發(fā)明所述的泰妙菌素鹽為泰妙菌素的延胡索酸鹽。所述的獸用泰妙菌素及其鹽的肺靶向微球的粒徑范圍為7-30"m。本發(fā)明還提供了該獸用泰妙菌素及其鹽的肺靶向微球的制備方法，其特征在于步驟如下(1)稱取明膠，加入蒸餾水中，在55-C—65。C水浴中完全溶脹，得明膠溶液；按重量比加入泰妙菌素或泰妙菌素鹽，攪拌，混勻，在55'C—65X:水浴中預(yù)熱；(2)將得到的(1)滴入含有司盤-80和液體石蠟的容器中，在55-C—65'C水浴中攪拌，至乳白色；(3)冰水浴迅速制冷.，以細流狀加入甲醛，攪拌至交聯(lián)固化，用異丙醇脫水?dāng)嚢?，抽濾；(4)用異丙醇-乙醚洗滌，至洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥，即得。本發(fā)明的泰妙菌素及其鹽的肺靶向微球用于治療畜禽肺部感染，療效顯著，毒副作用小，且藥效長。通過下列實施例將更具體的說明本發(fā)明，但是應(yīng)理解所述實施例僅是為了說明本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。具體實施例方式實施例1獸用泰妙菌素肺靶向微球的制備(1)取明膠0.4g，加入4ml蒸餾水中，在60。C水浴中完全溶脹，得10%明膠溶液；加入0.4g泰妙菌素，充分?jǐn)嚢枋够靹?，?(TC水浴中預(yù)熱；(2)將明膠溶液滴入含有l(wèi)ml司盤-80和60ml液體石蠟的燒杯中，在60"C水浴中攪拌15min，至乳白色，轉(zhuǎn)速為1000r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5-C以下，以細流狀加入3ml甲醛，繼續(xù)攪拌交聯(lián)固化30min，用異丙醇30ml脫水?dāng)嚢?0min，抽濾；(4)用少量異丙醇-乙醚洗滌，洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥。實施例2獸用泰妙菌素鹽肺靶向微球的制備(1)取明膠0.4g，加入4ml蒸餾水中，在55"C水浴中完全溶脹，得10%明膠溶液；加入0.8g延胡索酸泰妙菌素，充分?jǐn)嚢枋够靹?，?5"C水浴中預(yù)熱；(2)將明膠溶液滴入含有l(wèi)ml司盤-80和60ml液體石蠟的燒杯中，在55。C水浴中攪拌15min，至乳白色，轉(zhuǎn)速為1000r/inin;(3)冰水浴迅速冷卻至5i:以下，以細流狀加入3ml甲醛，繼續(xù)攪拌交聯(lián)固化30min,用異丙醇30ml脫水?dāng)嚢?0min，抽濾；(4)用少量異丙醇-乙醚洗滌，洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥。實施例3獸用泰妙菌素鹽肺靶向微球的制備(1)取明膠0.4g，加入4ml蒸餾水中，在65i:水浴中完全溶脹，得10%明膠溶液。加入0.28泰妙菌素，充分?jǐn)嚢枋够靹?，?5'C水浴中預(yù)熱；(2)將明膠溶液滴入含有l(wèi)ml司盤-80和60ml液體石蠟的燒杯中，在65"C水浴中攪拌15min，至乳白色，轉(zhuǎn)速為1000r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5'C以下，以細流狀加入3ml甲醛，繼續(xù)攪拌交聯(lián)固化30min，用異丙醇30ml脫水?dāng)嚢?0min，抽濾；(4)用少量異丙醇-乙醚洗滌，洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥。實驗例1按照實施例1制備的泰妙菌素肺靶向微球的肺靶向性試驗實驗方法1、取健康小鼠96只，隨機分成兩組，每組48只，試驗前禁食一夜。A組為泰妙菌素組，以相當(dāng)于10mg/kg泰妙菌素劑量的泰妙菌素注射液給小鼠靜脈注射；B組為泰妙菌素明膠微球組，以相當(dāng)于10mg/kg泰妙菌素劑量的泰妙菌素明膠微球注射液給小鼠靜脈注射(泰妙菌素明膠微球注射液為將泰妙菌素明膠微球混懸于注射用生理鹽水中制備而成)。于給藥后0.5、1、2、4、8、12、24、48小時，每組隨機選取6只小鼠眼眶取血0.51111，離心分離血漿。斷頭處死小鼠，剖腹，取出肺，用生理鹽水漂洗殘留血，濾紙吸干水分，精密稱量組織重量，制備成0.5g/ml的肺組織勻漿，檢測泰妙菌素含實驗結(jié)果按照實施例1制備的泰妙菌素微球肺靶向性試驗結(jié)果見表l表l按照實施例l制備的泰妙菌素微球肺靶向性試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實驗例2按照實施例1制備的泰妙菌素肺靶向微球的臨床藥效試驗實驗方法1、選取體重30-10kg，診斷為氣喘病的豬60頭，隨機分為三組，分別為A、B、C組，每組20頭。A組為泰妙菌素組，以相當(dāng)于10mg/kg泰妙菌素劑量的泰妙菌素注射液給豬靜脈注射，每天1次，連用3天；B組為泰妙菌素明膠微球組，以相當(dāng)于10mg/kg泰妙菌素劑量的泰妙菌素微球注射液給豬靜脈注射(泰妙菌素明膠微球注射液為將泰妙菌素明膠微球混懸于注射用生理鹽水中制備而成)，每天1次，連用3天。C組為陰性對照組不給藥。2、療效判斷。治愈食欲、呼吸恢復(fù)正常，咳嗽、喘氣完全消失，停藥后20天內(nèi)不復(fù)發(fā)者，稱為治愈；好轉(zhuǎn)臨床癥狀有所減輕，或臨床癥狀暫時消失，但停藥后20天內(nèi)又復(fù)發(fā)者，稱為好轉(zhuǎn)。實驗結(jié)果按照實施例1制備泰妙菌素肺耙向微球臨床藥效試驗結(jié)果見表2。表2按照實施例1制備的泰妙菌素微球臨床藥效試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權(quán)利要求1、一種獸用泰妙菌素及其鹽的肺靶向微球，其特征在于以泰妙菌素或泰妙菌素鹽為主要成分，以明膠為載體。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用泰妙菌素及其鹽的肺靶向微球，其特征在于泰妙菌素或泰妙菌素鹽與明膠的的重量比為5:11:5。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的獸用泰妙菌素及其鹽的肺靶向微球，其特征在于泰妙菌素或泰妙菌素鹽與明膠的的重量比優(yōu)選范圍為3:11:3。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用泰妙菌素及其鹽的肺靶向微球，其特征在于所述的泰妙菌素鹽為泰妙菌素的延胡索酸鹽。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用泰妙菌素及其鹽的肺靶向微球，其特征在于泰妙菌素及其鹽的肺靶向微球的粒徑范圍為7-30um。6、如權(quán)利要求l一5任一項所述的獸用泰妙菌素及其鹽的肺靶向微球的制備方法，其特征在于步驟如下(1)稱取明膠，加入蒸餾水中，在55T:—65'C水浴中完全溶脹，得明膠溶液；按重量比加入泰妙菌素或泰妙菌素鹽，攪拌，混勻，在55°C—65-C水浴中預(yù)熱；(2)將得到的(1)滴入含有司盤-80和液體石蠟的容器中，在55°C—65i:水浴中攪拌，至乳白色；(3)冰水浴迅速制冷，以細流狀加入甲醛，攪拌至交聯(lián)固化，用異丙醇脫水?dāng)嚢?，抽濾；(4)用異丙醇-乙醚洗滌，至洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥，即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種獸用治療肺部感染的肺靶向微球，該制劑以泰妙菌素或泰妙菌素鹽為主要成分，以明膠為載體。其中，泰妙菌素或泰妙菌素鹽與明膠的重量比為5∶1～1∶5。二者重量比的優(yōu)選范圍為3∶1～1∶3。藥物臨床實驗證明，本發(fā)明的泰妙菌素及其鹽的肺靶向微球比其普通制劑有更好的組織選擇性，在肺部組織的藥物濃度更高，持續(xù)時間更長，藥效更顯著、持久，且毒副作用低。另外，本發(fā)明還提供了該制劑的制備方法。文檔編號A61K47/42GK101543475SQ20081010274公開日2009年9月30日申請日期2008年3月26日優(yōu)先權(quán)日2008年3月26日發(fā)明者瀾劉,鈞劉,玲田,云莫,冰葛,郭致君申請人:北京大北農(nóng)動物保健科技有限責(zé)任公司;北京大北農(nóng)科技集團股份有限公司