專利名稱：：拉西地平緩釋制劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種緩釋藥物制劑，特別涉及一種抗高血壓藥物拉西地平或其生理上可接受的鹽緩釋藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：鈣離子拮抗劑(或稱鈣離子通道阻斷劑)已經(jīng)被廣泛用于高血壓的治療。其抗高血壓效果類似于P受體-阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和噻嗪類利尿劑。已有的研究表明，雙氫吡啶(DHP)鈣離子拮抗劑可以降低老年收縮期高血壓患者中風(fēng)的發(fā)生率，該類藥物已成為此類患者群的推薦用藥。而且該類藥物也可作為治療高血壓和收縮性心力衰竭的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的替代用藥。DHP鈣離子拮抗劑與P受體-阻斷劑及ACE抑制劑的聯(lián)合用藥是治療高血壓非常有效的方案。而且目前還未在長效DHP鈣離子拮抗劑中觀察到與短效鈣離子拮抗劑如硝苯地平相關(guān)的心血管副作用。拉西地平為1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)與硝苯地平相似。體外試驗顯示，拉西地平血藥濃度僅在高于拮抗鈣離子引起血管平滑肌收縮濃度100倍時，才表現(xiàn)出對心臟的負(fù)性肌力作用。拉西地平對竇房結(jié)構(gòu)和房室傳導(dǎo)無明顯影響。拉西地平可引起外周血管阻力明顯下降，伴有心搏出量輕度增加、反射性心率增快和心排血量增加。還可引起肺動脈有效血流量和搏出指數(shù)增加，動靜脈血氧分壓差減小，而對呼吸功能試驗無影響，提示拉西地平可用于慢性阻塞性肺疾病和高血壓的患者，還可用于治療肺動脈高壓。與其他鈣通道阻滯藥相同，本藥可以減少輕度高血壓伴左室肥厚者的左心室重量。拉西地平的藥理作用比硝苯地平、尼群地平和氨氯地平更強，對血管舒張作用選擇性更強。拉西地平治療高血壓的起效時間為2小時，5小時達(dá)峰值效應(yīng)，單次口服作用約持續(xù)12小時。臨床研究中，1日1此給藥并不能有效控制24小時血壓，很多時候需要l日服藥2次。將拉西地平制成緩釋制劑具有以下優(yōu)勢1、與常規(guī)制劑比較，緩釋制劑釋藥速率平穩(wěn)，能克服普通制劑多劑量給藥后所產(chǎn)生的"峰谷"現(xiàn)象。常規(guī)制劑服藥后，藥物濃度迅速上升至最大值，然后由于代謝，排泄及降解作用，又迅速降低，要將藥物濃度控制在最小有效濃度和最大安全濃度之間比較困難;2、可使體內(nèi)有效血藥濃度維持時間長，且平穩(wěn)，藥物利用率可達(dá)75%以上，而常規(guī)藥物的利用率僅為352%;3、使藥物持續(xù)釋放時間明顯延長，因此減少了服藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性，減輕刺激和不良反應(yīng)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種含有拉西地平的緩釋藥物制劑，它能使藥物在體內(nèi)平穩(wěn)釋放，使體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，從而保證了患者服藥期間體內(nèi)有效血藥濃度平穩(wěn)，從根本上提高了藥物的安全性和有效性。本發(fā)明所述的拉西地平的緩釋藥物制劑，所述緩釋藥物制劑由有效劑量拉西地平或其生理上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的藥用輔料，所述藥學(xué)上可接受的藥用輔料選自表面活性劑、緩釋材料、填充劑、粘合劑、著色劑、潤滑劑、濕潤劑、成膜材料、致孔劑、增塑劑中的一種或一種以上組成。其中所述的藥物制劑，有效劑量為lmg至約20mg拉西地平或其生理上可接受的鹽，優(yōu)選為2mg至約8mg拉西地平或其生理上可接受的鹽，拉西地平或其生理上可接受的鹽用量占處方量的0.520%。其中所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、泊洛沙姆或吐溫。表面活性劑用量占處方量的010%。其中所述緩釋材料可選用羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、海藻酸鈉、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素中的一種或一種以上制成。緩釋材料用量占處方量的060%。其中所述填充劑可選用微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、殼聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上制成。填充劑用量占處方量的055%。其中所述粘合劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上制成。粘合劑用量占處方量的020%。其中所述潤滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。潤滑劑用量占處方量的0.15%。其中所述濕潤劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、三氯甲垸、丙酮中的一種或一種以上。濕潤劑用量占處方量的030%。其中所述著色劑可選用氧化鐵、莧菜紅、胭脂紅、赤蘚紅、新紅、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅、檸檬黃、日落黃、靛黃、亮藍(lán)，以及為增強上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各種色素一種或一種以上制成。著色劑用量占處方量的05%。其中所述成膜材料可選用乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的0.510%。其中所述致孔劑可選用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的010%。其中所述增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、鄰苯二甲酸二辛酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的0.110%。用于本發(fā)明制備拉西地平緩釋藥物制劑的活性成分和藥學(xué)上可接受的輔料組成<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>其中所述的緩釋片的制備方法，其包含如下步驟(1)制備粘合劑取處方量的拉西地平和/或粘合劑制成310%(W/W)的粘合劑或分散體，備用；(2)制粒將拉西地平和/或填充劑分別80目過篩后，與緩釋釋材料、濕潤劑一同放入混合制粒機，進(jìn)行混合，均勻后加入適量粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過20目篩整粒，備用。(3)壓片將制得的顆粒與處方量的潤滑劑和/或著色劑，混合均勻后，檢測含量確定片重，壓片。其中所述的緩釋制劑的包衣工藝，其包含如下(1)或(2)步驟(1)取包衣材料，加適量溶劑，攪拌使溶解；另取致孔劑置量瓶中，加濕潤劑使其溶解后，加入到上述包衣材料溶液中，邊加邊攪拌，使致孔劑全部溶解，加入增塑劑搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機中，通熱風(fēng)，保持溫度在30—4(TC之間，噴入包衣液。放置于4(TC的環(huán)境中揮干溶劑，即得。(2)將處方量成膜材料加至濕潤劑中，并加濕潤劑適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，備用。將制得的素片置高效包衣鍋中，進(jìn)風(fēng)溫度加熱至5(TC8(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545。C，包衣增重約3%，即得。其中所述的緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋制劑按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，儀器裝置按溶出度測定法第二法裝置，在不同PH值的釋放介質(zhì)中，釋放趨勢相一致。其中所述的緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋制劑口用后2小時起效，單次口服作用約持續(xù)24小時。具體實施例實施例1素片處方拉西地平4g共聚維酮20g微晶纖維素40g乳糖84g羥丙基甲基纖維素60g硬脂酸鎂2g乙醇適量包衣液處方歐巴代30g水適量制成1000片制劑工藝1素片制備工藝1.1制備分散體取處方量的拉西地平、共聚維酮溶于乙醇，制成5%(w/w)共聚維酮乙醇分散體，備用；1.2制粒將乳糖80目過篩后，與羥丙甲纖維素、微晶纖維素一同放入混合制粒機，進(jìn)行混合，均勻后加入共聚維酮乙醇分散體進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過20目篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測含量確定片重，壓片，即得。2包衣工藝2.1包衣液的配制將處方量歐巴代加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，配制成歐巴代濃度為15%的均一水分散體，備用。.2.2包衣將制得的素片置高效包衣鍋中，進(jìn)風(fēng)溫度加熱至6(TC7(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在41045'C，包衣增重約3%，即得。實施例2素片處方拉西地平乙基纖維素微晶纖維素甘露醇聚維酮硬脂酸乙醇包衣液處方歐巴代水制成制劑工藝l素片制備工藝1.1制備粘合劑取處方量的聚維酮溶于乙醇，制成10%(W/W)的粘合劑，備用；1.2制粒將拉西地平、甘露醇分別80目過篩后，與羥丙甲纖維素、微晶纖維素一同放入混合制粒機，進(jìn)行混合，均勻后加入粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過20目篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸，混合均勻后，檢測含量確定片重，用(D16x7沖壓片。2包衣工藝2.1包衣液的配制將處方量的歐巴代加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，備用。4g60g30g100g40g4g適量30g適量1000片92.2包衣將制得的素片置高效包衣鍋中，進(jìn)風(fēng)溫度加熱至5(TC80。C左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545'C，包衣增重約3%，即得。實施例3素片處方拉西地平巴西棕櫚蠟微晶纖維素乳糖聚維酮硬脂酸鎂乙醇制成包衣液處方(1000片用量)二醋酸纖維素聚乙二醇癸二酸二丁酯丙酮制劑工藝1素片制備工藝1.1制備粘合劑取處方量的聚維酮溶于乙醇，制成5%(W/W)的粘合劑，備用；1.2制粒將乳糖、微晶纖維素分別80目過篩后，與拉西地平、巴西棕櫚蠟一同放入混合制粒機，進(jìn)行混合，均勻后加入粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過20目篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測含量確定片重，壓片。2包衣工藝取二醋酸纖維素，加丙酮600ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加水使其溶解后，加入到上述醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加4g50g30g70g30g5g適量1000片40g5g4g適量入癸二酸二丁酯搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機中，通熱風(fēng)，保持溫度在30—40'C之間，噴入包衣液。放置于40'C的環(huán)境中揮干溶劑，即得。實施例4素片處方拉西地平羥丙基甲基纖維素K100M羥丙基甲基纖維素K4M微晶纖維素蔗糖微粉硅膠硬脂酸鎂乙醇包衣液處方歐巴代水制成制劑工藝1素片制備工藝1.1制備粘合劑取處方量的羥丙基甲基纖維素K100M溶于乙醇，制成5%(w/w)的粘合劑，備用；1.2制粒將蔗糖80目過篩后，與拉西地平、羥丙基甲基纖維素K4M、微晶纖維素、蔗糖、微粉硅膠一同放入混合制粒機，進(jìn)行混合，均勻后加入粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過20目篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測含量確定片重，壓片，即得。2包衣工藝2.1包衣液的配制4g20g6030g腦g6g2g適量20g適量1000片11將處方量歐巴代加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，配制成歐巴代濃度為18%的均一水分散體，備用。2.2包衣將制得的素片置高效包衣鍋中，進(jìn)風(fēng)溫度加熱至5(TC65'C左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在354(TC,包衣增重約3%，即得。為了考察本發(fā)明的體外釋放效果，按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，儀器裝置按溶出度測定法第二法裝置，以乙腈一甲醇一磷酸鹽緩沖液(pH3.0)為流動相，檢測波長為254nm，測定了本發(fā)明制備的拉西地平緩控釋片的體外釋放度。以以0.4X十六垸基三甲基溴化銨磷酸鹽緩沖液(pH6.5)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在0.5小時、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時與16小時分別取溶液5ml，濾過，并即時在操作容器中補充相同體積的溶液。分別量取續(xù)濾液適量，精密量取20yl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取拉西地平對照品適量，精密稱定，用同一溶劑溶解并定量稀釋成為每lml含10ug的溶液，同法測定。分別計算出每片在不同時間的釋放量。四個實施例制備的拉西地平緩控釋片，釋放特征為<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>對按照實施例l、實施例3、實施例4制備的控釋片按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法裝置，分別在不同釋放介質(zhì)(pHl.O鹽酸溶液、p服.8磷酸鹽緩沖液、蒸餾水)中進(jìn)行釋放測定。采用3中不同的釋放介質(zhì)，分別在2小時、4小時、8小時、12小時、16小時時測定其釋放量。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>圖1是四個實施例制備的拉西地平緩控釋片的釋放曲線。圖2是實施例1在不同介質(zhì)中的釋放曲線。圖3是實施例3在不同介質(zhì)中的釋放曲線。圖4是實施例4在不同介質(zhì)中的釋放曲線。權(quán)利要求1、一種含有拉西地平的緩釋藥物制劑，所述緩釋藥物制劑由有效劑量拉西地平或其生理上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的藥用輔料，所述藥學(xué)上可接受的藥用輔料選自表面活性劑、緩釋材料、填充劑、粘合劑、著色劑、潤滑劑、濕潤劑、成膜材料、致孔劑、增塑劑中的一種或一種以上組成。2、權(quán)力要求1所述的藥物制劑，有效劑量為lmg至約20mg拉西地平或其生理上可接受的鹽，優(yōu)選為2mg至約8mg拉西地平或其生理上可接受的鹽，拉西地平或其生理上可接受的鹽用量占處方量的0.520%。3、權(quán)力要求1-2中任一項所述的緩釋制劑，其特征在于所述表面活性劑選自十二垸基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、泊洛沙姆或吐溫。表面活性劑用量占處方量的010。％。所述緩釋材料可選用羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、海藻酸鈉、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素中的一種或一種以上制成。緩釋材料用量占處方量的060%。所述填充劑可選用微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、殼聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上制成。填充劑用量占處方量的055%。所述粘合劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上制成。粘合劑用量占處方量的020%。所述潤滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。潤滑劑用量占處方量的0.15%。濕潤劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、三氯甲烷、丙酮中的一種或一種以上。濕潤劑用量占處方量的030%。所述著色劑可選用氧化鐵、莧菜紅、胭脂紅、赤蘚紅、新紅、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅、檸檬黃、日落黃、靛黃、亮藍(lán)，以及為增強上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各種色素一種或一種以上制成。著色劑用量占處方量的05%。所述成膜材料可選用乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的0.5腦。所述致孔劑可選用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的010%。所述增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、鄰苯二甲酸二辛酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的0.110%。4、權(quán)利要求l-4中任一項所述的緩釋片的制備方法，其包含如下步驟(1)制備粘合劑取處方量的粘合劑制成310%(w/w)的粘合劑，備用；(2)制粒將拉西地平、填充劑分別80目過篩后，與緩釋釋材料、濕潤劑一同放入混合制粒機，進(jìn)行混合，均勻后加入適量粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過20目篩整粒，備用。(3)壓片將制得的顆粒與處方量的潤滑劑和/或著色劑，混合均勻后，檢測含量確定片重，壓片。5、權(quán)利要求1-4中任一項所述的緩釋制劑的包衣工藝，其包含如下(1)或(2)步驟(1)取包衣材料，加適量溶劑，攪拌使溶解；另取致孔劑置量瓶中，加濕潤劑使其溶解后，加入到上述包衣材料溶液中，邊加邊攪拌，使致孔劑全部溶解，加入增塑劑搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機中，通熱風(fēng)，保持溫度在30—4(TC之間，噴入包衣液。放置于4(TC的環(huán)境中揮干溶劑，即得。(2)將處方量成膜材料加至濕潤劑中，并加濕潤劑適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，備用。將制得的素片置高效包衣鍋中，進(jìn)風(fēng)溫度加熱至5crc8crc左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545'C，包衣增重約3%，即得。6、權(quán)利要求1-5中任一項所述的緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋制劑按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，儀器裝置按溶出度測定法第二法裝置，在不同PH值的釋放介質(zhì)中，釋放趨勢相一致。7、權(quán)利要求1-6中任一項所述的緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋制劑口用后2小時起效，單次口服作用約持續(xù)24小時。全文摘要本發(fā)明公開了一種拉西地平緩釋制劑及其制備工藝，它由有效劑量的拉西地平或其生理上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的藥用輔料。本發(fā)明制備的拉西地平緩釋藥物制劑，能使藥物在體內(nèi)平穩(wěn)釋放，使體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，從而保證了患者服藥期間體內(nèi)有效血藥濃度平穩(wěn)，從根本上提高了藥物的安全性和有效性。文檔編號A61K9/00GK101653410SQ20081011798公開日2010年2月24日申請日期2008年8月19日優(yōu)先權(quán)日2008年8月19日發(fā)明者李育巧,鵬林,鄭順利申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司