專利名稱：一種穩(wěn)定的紫杉烷類白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種穩(wěn)定的紫杉烷類白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)及其制備方法，通過超聲波、高壓均質(zhì)或 微流化技術(shù)將白蛋白結(jié)合在載有紫杉烷類藥物的脂質(zhì)囊胞上，可以顯著提高脂質(zhì)囊胞的 穩(wěn)定性以及提高藥物在脂質(zhì)囊胞中的包封率，尤其是可以提高藥物的治療效果。
背景技術(shù)：
紫杉烷類化合物包括紫杉醇、多烯紫杉醇、司匹卡亭、紫杉烷一2， 13 — 二酮、紫杉 醚、表紫杉醇、IO —去乙酰紫杉醇、7 —木糖酰一10 —去乙酰紫杉醇、5e， 9P， IOP — 三羥基一環(huán)9， 10-縮丙酮乙酸酯、三尖杉寧堿等，其中紫杉醇和多烯紫杉醇的已在多國 上市并應(yīng)用于臨床。
紫杉醇是一種天然的抗癌原料藥，為白色結(jié)晶粉末、難溶于水及許多藥用溶媒，水 中溶解度僅為0. 006mg/ml，易溶于氯仿、丙酮等有機溶劑，紫杉醇是一個復(fù)雜的二萜類化 合物，具有含氧四環(huán)的紫杉烷環(huán)及酯側(cè)鏈，分子式為C47H51N014，分子量853.90， 在ra4 8范圍內(nèi)紫杉醇比較穩(wěn)定，堿性條件下很快分解，酸性條件下比較穩(wěn)定。
目前上市的紫杉醇靜脈注射液最早由NCI于1978年研制，該藥物由施貴寶藥廠生產(chǎn)， 現(xiàn)已進入我國市場。處方以CremophorEL50% (v/v增溶劑)，50% (v/v)無水乙醇為溶 媒，紫杉醇濃度達6mg/ml，用5。/。右旋糖酐稀釋或生理鹽水稀釋至0.3 1.2ing/m，紫杉醇 理化性質(zhì)可穩(wěn)定12h以上?，F(xiàn)FDA批準的給藥方案是每21d靜脈滴注一次，每次將總給 藥劑量的1/3用500ml5X右旋糖酐稀釋后8h內(nèi)滴完，連續(xù)滴注24h，最低給藥劑量 135mg/m2。該處方給藥后數(shù)分鐘，部分病人出現(xiàn)藥物性皮疹、呼吸急促、支氣管痙攣、 低血壓等過敏反應(yīng)。研究認為，這主要是處方中CremophorEL引起體內(nèi)組胺釋放造成。 其在紫杉醇注射液中使用劑量明顯高于所有已上市制劑，目前多采取在給藥前數(shù)小時服
用苯海拉明、地塞米松、氨茶堿等抗組胺劑防止過敏反應(yīng)的發(fā)生。研究還發(fā)現(xiàn)，注射液 中Crem叩horEL與聚氯乙烯塑料管和輸液袋接觸可浸提出大量的塑化劑鄰苯二甲酸二乙 基乙酯，因此專家建議臨床使用玻璃、聚乙烯容器及內(nèi)襯聚乙烯的硝化甘油管為輸液器具。
多烯紫杉醇(Docetaxel)英文名Docetaxel，是由羅納普朗克V樂安公司開發(fā)的一 個半合成紫杉醇衍生物，屬微管解聚抑制劑，本品通過促進小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚從而使游離小管的數(shù)量顯著減少。本品已于1995年4月在墨西哥首次上市，并 隨即在英、美、法、意、德、日等主要國家上市，目前批準的適應(yīng)癥有經(jīng)蒽環(huán)類抗腫瘤 藥物治療無效或仍復(fù)發(fā)的晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌及曾經(jīng)治療無效的非小細胞肺癌。
多烯紫杉醇抗瘤譜廣，抗腫瘤作用強，對難治性的乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、 頭頸部腫瘤等的療效均較突出，臨床應(yīng)用潛力深厚。乳腺癌和肺癌是國內(nèi)最為常見的兩 類腫瘤，且其發(fā)病率還有上升趨向。Goldman公司估計多烯紫杉醇1998年的全球銷售額 可達3億美元。
多烯紫杉醇為白色或類白色粉末，具親脂性，幾乎不溶于水。其注射液為黃色或棕 黃色粘稠液體，規(guī)格有20mg， 80mg。每瓶20mg注射液為將無水多烯紫杉醇20mg溶于吐 溫80 0.5ml中制成；每瓶80mg注射液為將無水多烯紫杉醇80mg溶于吐溫80 2ml中制 成，溶劑為13% w/w的注射用乙醇水溶液。
脂質(zhì)囊胞是利用磷脂雙分子層內(nèi)嵌入膽固醇所形成的囊泡包裹藥物分子而形成的制 劑，磷脂是構(gòu)成脂質(zhì)囊胞的主要化學成分，其中最具有代表性的是卵磷脂。卵磷脂主要 來自蛋黃和大豆，制備成本低，性質(zhì)穩(wěn)定，屬于中性磷脂。磷脂酰膽堿是形成許多細胞 膜的主要成分，也是制備脂質(zhì)囊胞的主要原料，膽固醇也是脂質(zhì)囊胞另一個重要組成成 分，它是許多天然生物膜的重要成分，本身并不形成膜結(jié)構(gòu)，但是能夠以1:1甚至2:1 的摩爾比插入磷脂膜中。加入膽固醇可以改變脂膜的相變溫度，從而影響膜的通透性和 流動性。因此膽固醇具有穩(wěn)定磷脂雙分子膜的作用。
按脂質(zhì)囊胞的結(jié)構(gòu)和粒徑分類，可以分為單室脂質(zhì)囊胞、多室脂質(zhì)囊胞和多相脂 質(zhì)囊胞，按脂質(zhì)囊胞電荷性可以分為中性脂質(zhì)囊胞、負電性脂質(zhì)囊胞、正電性脂質(zhì)囊胞。
藥物包裹于脂質(zhì)囊胞內(nèi)，可降低在組織中擴散而緩慢向血液中釋放藥物，從而延長藥 物作用時間，脂質(zhì)囊胞能選擇性地分布于某些組織和器官，增加藥物對淋巴系統(tǒng)的定向性， 提高藥物在靶部位的治療濃度。尤其對抗癌藥物，能使之選擇性地殺傷癌細胞或抑制癌細 胞，對正常組織、細胞的毒性明顯降低或無損害作用。對脂質(zhì)囊胞表面性質(zhì)進行改變,如 粒徑大小、表面電荷、組織特異性抗體等,可提高藥物對耙區(qū)的選擇性,從而也降低了毒 性，減少了不良反應(yīng)。
制備紫杉醇類藥物的脂質(zhì)囊胞， 一般采用薄膜分散法、注入法、前體脂質(zhì)囊胞法、 超聲分散法等方法，工業(yè)上常用的方法為薄膜分散法。
由于細胞膜上有白蛋白受體GP60，在Gp60與白蛋白結(jié)合后，激活胞膜穴樣內(nèi)凹，進 行細胞轉(zhuǎn)運，由腫瘤細胞分泌的富含半光氨酸酸性分泌性蛋白，存在于多種惡性腫瘤組 織間質(zhì)中，和病人的預(yù)后有直接關(guān)系，它和GP60同源，能和白蛋白結(jié)合，利用其與白蛋 白結(jié)合的特性，使表面鑲嵌有白蛋白的脂質(zhì)囊胞相對富集在腫瘤間質(zhì)中，通過膜融合和說明書第3/7頁
轉(zhuǎn)運釋放藥物到腫瘤細胞內(nèi)，使腫瘤細胞內(nèi)的藥物局部濃度增高，從而增加腫瘤細胞的 療效。
通過文獻檢索到白蛋白微球以及脂質(zhì)體的制備方法和相關(guān)的研究，而脂質(zhì)囊胞鑲嵌 白蛋白提高紫杉垸類脂質(zhì)囊胞療效以及載藥量和包封率的研究還沒有發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明的紫杉烷類白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)不僅有效的實現(xiàn)了腫瘤藥物在腫瘤細胞周圍 的富集，提高抗腫瘤的效果，更有意義的是可以有效克服脂質(zhì)囊胞包封率低，容易滲漏 的缺陷，本發(fā)明采用的工藝可以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)制成臨床使用的產(chǎn)品，具有非常重要的 現(xiàn)實價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定的紫杉垸類白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)及其制備方法，其特征在于 將白蛋白結(jié)合在載有紫杉垸類藥物的脂質(zhì)囊胞上，可以顯著提高脂質(zhì)囊胞的穩(wěn)定性以及 提高藥物在脂質(zhì)囊胞中的包封率，其中白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)中包含具有紫杉烷類、磷脂、 甾醇和白蛋白，其制備方法為采用薄膜分散法將藥物包裹在磷脂與甾醇形成的脂質(zhì)囊胞 中，再在體系中加入白蛋白溶液，用擠壓過濾法或高壓均化法制成可注射的結(jié)合了白蛋 白的脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，也可以將白蛋白和藥物同時加入溶入有機溶劑的磷脂、甾醇中形成 前體脂質(zhì)囊胞，再用緩沖鹽溶液水化后用擠壓過濾法或高壓均化法制成可注射的結(jié)合了 白蛋白的脂質(zhì)載藥系統(tǒng)。
本發(fā)明穩(wěn)定的白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，.其中各組分質(zhì)量百分比如下
紫杉垸類藥物0. 01-10%、磷脂0. 1-60%、甾醇0. 01-20%、白蛋白0. 1-90% 優(yōu)選各組分質(zhì)量百分比如下
紫杉垸類藥物0. 01-10%、磷脂3-60%、甾醇1-20%、白蛋白0. 1-90%
本發(fā)明穩(wěn)定的紫杉烷類藥物白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，還可以包含凍干支持劑，選自小 分子氨基酸、多糖或多元醇，具體包括20種天然氨基酸、海藻糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、 甘露醇、山梨醇中的一種或任意組合，所述的用量以重量計為2%-50%。
本發(fā)明穩(wěn)定的紫杉垸類藥物白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，還包含ra調(diào)節(jié)劑，選自鹽酸、磷
酸、檸檬酸或其堿金屬鈉鹽、草酸或其金屬納鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、冰醋 酸或其堿金屬鹽。
本發(fā)明穩(wěn)定的紫杉垸類藥物白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，還可以進一步包含穩(wěn)定劑，選自 小分子氨基酸或PEG200、 400、 600，吐溫80、泊洛沙姆(poloxamer)、脫氧膽酸鈉中的 一種或其任意混合物，所述的用量以重量計為0.2%-5%，其中氨基酸具體選自20種常用
氨基酸，比如20種ci-氨基酸
非極性氨基酸丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、 甲硫氨酸(8種)；
極性、不帶電荷氨基酸絲氨酸、甘氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰 胺、酪氨酸(7種)；
酸性氨基酸天門冬氨酸、谷氨酸(2種)；
,堿性氨基酸精氨酸、賴氨酸、組氨酸(3種)
本發(fā)明穩(wěn)定的紫杉烷類藥物白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，還可以包括抗氧化劑，選自維生 素E、維生素C、亞硫酸鹽類、乙二胺四乙酸及其衍生物、鹽酸半胱氨酸中的一種或一種 以上的混合物。
本發(fā)明穩(wěn)定的紫杉垸類藥物白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，還可以包括滲透壓調(diào)劑劑，選自 葡萄糖、氯化鈉、甘油、山梨醇中的一種或任意組合，所述的用量以重量計為0.2%_5%。
本發(fā)明穩(wěn)定的紫杉垸類藥物白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲 烷、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮等低沸點溶劑。
本發(fā)明穩(wěn)定的紫杉垸類藥物白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，各組分中磷脂選自天然或合成磷 脂，比如卵磷脂(大豆卵磔脂、蛋黃卵磷脂、二月桂酰磷脂、二肉豆蔻酰磷脂、二棕櫚 酰磷脂或二硬脂酰磷脂等)、磷脂酰乙醇胺(二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰 乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺等)磷脂酰絲氨酸(二月桂酰 磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰絲氨酸、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸或二硬脂酰磷脂酰絲 氨酸等)、磷脂酸、磷脂酰甘油(二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕櫚 酰磷脂酰甘油或二硬脂酰磷脂酰甘油等)、磷脂酰肌醇(二月桂酰磷脂酰肌醇、二肉豆蔻 酰磷脂酰肌醇、二棕櫚酰磷脂酰肌醇或二硬脂酰磷脂酰肌醇等)、溶血卵磷脂、鞘磷脂、
蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、羥基卵磷脂、氫化磷脂以及經(jīng)過PEG修飾過的磷脂中的一種
或一種以上的混合物；甾醇選自膽甾醇及其衍生物，具體包括膽固醇、聚乙二醇丁二醇 膽固醇醚(優(yōu)選短鏈聚乙二醇)、膽固醇半琥珀酸酯、麥角固醇、羊毛甾醇中的一種或一 種以上的混合物；白蛋白選自動物白蛋白(比如卵白蛋白、血清白蛋白、乳白蛋白或肌 肉白蛋白)和植物白蛋白，優(yōu)選動物血清白蛋白、人血清白蛋白以及通過基因工程生產(chǎn) 的人血清白蛋白中的一種。
本發(fā)明穩(wěn)定的紫杉垸類藥物白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)得制備方法，具體制備方法有兩種， 第一種包括以下步驟
第一步選擇旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法將藥物、磷脂與甾醇用有機溶劑溶解，通過薄膜分散法形 成的脂質(zhì)囊胞體系，用緩沖鹽溶液超聲溶解，通過超聲波、高壓均質(zhì)或微流化技術(shù)使脂 質(zhì)囊胞形成比較均勻的顆粒，粒徑大小在50nm-1000nm;
第二步在脂質(zhì)囊胞體系體系中加入白蛋白溶液，通過超聲波、高壓均質(zhì)或微流化 技術(shù)形成可注射的結(jié)合了白蛋白的脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，粒徑大小在20mn-1000nm，過濾罐裝即 得； '
第三步如果制備冷凍干燥制劑，在體系中加入適量凍干支持劑，凍干即得。
第二種制備方法包括以下步驟
第一步將白蛋白和藥物加入溶入有機溶劑的磷脂與甾醇中，減壓蒸發(fā)除去有機溶
劑后加入緩沖鹽溶液，通過超聲波、高壓均質(zhì)或微流化技術(shù)使脂質(zhì)囊胞形成比較均勻的
顆粒，粒徑大小在20nm-IOOO醒，過濾罐裝即得；
第二步如果制備冷凍干燥制劑，在體系中加入適量凍干支持劑，凍干即得。
本發(fā)明穩(wěn)定的紫杉垸類藥物白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，注射液或凍千復(fù)溶后溶液的PH范 圍為5.0-7.0。
如果要制備產(chǎn)品，環(huán)境、熱源、無菌等需要按照大生產(chǎn)的要求完成。' 具體實施例
實施例l:紫杉醇白蛋白脂質(zhì)結(jié)合物
取紫杉醇100mg，蛋黃卵磷脂3g、膽固醇lg、白蛋白1.0g，加入50ml氯仿攪拌使 紫杉醇、蛋黃卵磷脂、膽固醇溶解，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸餾除去氯仿，加入蔗糖5克， PH6-7檸檬酸緩沖鹽至總體積為100ml，高壓均勻機均質(zhì)至粒度為30-200nm，過0. 22的 濾膜罐裝密封即得。
如果制備冷凍干燥制劑，在上述液體中加入體系重量比2-3%的苯丙氨酸按常規(guī)工藝 凍干即得。
如果要制備產(chǎn)品，環(huán)境、熱源、無菌等需要按照大生產(chǎn)的要求完成。
實施例2:多烯紫杉醇白蛋白脂質(zhì)結(jié)合物
取多烯紫杉醇100mg，蛋黃卵磷脂3g、膽固醇lg、白蛋白1.0g，加入50ml氯仿攪 拌使多烯紫杉醇、蛋黃卵磷脂、膽固醇溶解，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸餾除去氯仿，加入蔗 糖5克，PH6-7檸檬酸緩沖鹽至總體積為lOOml，高壓均勻機均質(zhì)至粒度為30-200nm，過
0.22的濾膜罐裝密封即得。
如果制備冷凍干燥制劑，在上述液體中加入體系重量比2-3%的甘氨酸按常規(guī)工藝凍
干即得。
如果要制備產(chǎn)品，環(huán)境、熱源、無菌等需要按照大生產(chǎn)的要求完成。
實施例3:紫杉醇白蛋白脂質(zhì)結(jié)合物
取紫杉醇50mg，蛋黃卵磷脂2. 5g、氫化卵磷脂0. 5g、聚乙二醇丁二醇膽固醇醚0. lg、 白蛋白1.0g，加入50ml氯仿/乙醇攪拌使紫杉醇、蛋黃卵磷脂、氫化卵磷脂、膽固醇溶 解，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸餾除去氯仿/乙醇，加入蔗糖3g、葡萄糖2g， PH7-8檸檬酸緩沖 鹽至總體積為50ml，超聲溶解，用擠壓過濾法或高壓均勻機均質(zhì)至粒度為30-200nra，過 0.22的濾膜罐裝密封即得。
如果制備冷凍干燥制劑，在上述液體中加入5% (重量百分比)甘露醇凍干即得。
如果要制備產(chǎn)品，環(huán)境、熱源、無菌等需要按照大生產(chǎn)的要求完成。
實施例4:多烯紫杉醇白蛋白脂質(zhì)結(jié)合物
取多烯紫杉醇50mg，蛋黃卵磷脂0.6g、膽固醇半琥珀酸酯0.2g，加入30ml二氯甲 垸中攪拌使多烯紫杉醇、蛋黃卵磷脂、膽固醇半琥珀酸酯溶解，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸餾 除去二氯甲烷，加入白蛋白2.5g、蔗糖5g， PH6-7檸檬酸緩沖鹽至總體積為100ml，擠 壓過濾或高壓均勻機均質(zhì)至粒度為50-200咖，過0. 22的濾膜罐裝密封即得。
如果制備冷凍干燥制劑，在上述液體中加入5% (重量百分比)甘露醇凍干即得。
如果要制備產(chǎn)品，環(huán)境、熱源、無菌等需要按照大生產(chǎn)的要求完成。
實施例5:多烯紫杉醇白蛋白脂質(zhì)結(jié)合物
取多烯紫杉醇l50mg，蛋黃卵磷脂1.2g、膽固醇0.4g，加入30ml無水乙醇中攪拌使 溶解，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸餾除去乙醇，加入白蛋白3.0g、海藻糖5g， P朋-7檸檬酸緩 沖鹽至總體積為100ml，高壓均勻機均質(zhì)至粒度為30-200nm，過0. 22的濾膜罐裝密封即 得。
如果制備冷凍干燥制劑，在上述液體中加入3% (重量百分比)蔗糖凍干即得。 如果要制備產(chǎn)品，環(huán)境、熱源、無菌等需要按照大生產(chǎn)的要求完成。
實施例6:多烯紫杉醇白蛋白脂質(zhì)結(jié)合物
取多烯紫杉醇100mg，磷脂酰肌醇0.5g、大豆卵磷脂l.Og、氫化卵磷脂0.5g、膽固 醇0. 3g，加入50ml氯仿攪拌使溶解，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸餾除去氯仿，加入白蛋白0. 5g 海藻糖5g， PH7-8檸檬酸緩沖鹽至總體積為50ml，超聲攪拌溶解，用擠壓過濾法或高壓 均勻機均質(zhì)至粒度為30-200nm，過0. 22的濾膜罐裝密封即得。
如果制備冷凍干燥制劑，在上述液體中加入3% (重量百分比)蔗糖凍干即得。
如果要制備產(chǎn)品，環(huán)境、熱源、無菌等需要按照大生產(chǎn)的要求完成。
權(quán)利要求
1、一種穩(wěn)定的紫杉烷類白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)及其制備方法，其特征在于將紫杉烷類藥物結(jié)合在白蛋白脂質(zhì)囊胞上，可以顯著提高紫杉烷類藥物脂質(zhì)囊胞的穩(wěn)定性以及提高了藥物在脂質(zhì)囊胞中的包封率，其中紫杉烷類白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)中包含具有活性的紫杉烷類藥物、磷脂、甾醇和白蛋白，其制備方法為用常規(guī)制備脂質(zhì)囊胞的方法先將藥物包裹在磷脂與甾醇形成的脂質(zhì)囊胞中，再在體系中加入白蛋白溶液，用擠壓過濾法或高壓均化法制成可注射的結(jié)合了紫杉烷類的白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，也可以將紫杉烷類藥物和白蛋白同時加入溶入有機溶劑的磷脂、甾醇中形成前體脂質(zhì)囊胞，再用緩沖鹽溶液水化后用擠壓過濾法或高壓均化法制成可注射的紫杉烷類白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l中穩(wěn)定的紫杉烷類白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，其中各組分質(zhì)量百分比如下紫杉烷類藥物0. 01-20%、磷脂0. 1-60%、甾醇0. 01-20%、白蛋白0. 01-90% 。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1中穩(wěn)定的紫杉烷類白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，還包含凍干支持劑，凍干支持 劑選自小分子氨基酸、多糖或多元醇，具體包括20種天然氨基酸、海藻糖、蔗糖、乳糖、 麥芽糖、甘露醇、山梨醇中的一種或任意組合，所述的用量以重量計為2%-50%。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l中穩(wěn)定的紫杉烷類白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，還包含PH調(diào)節(jié)劑，選自鹽酸、 磷酸、檸檬酸或其堿金屬鈉鹽、草酸或其金屬納鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、冰醋酸 或其堿金屬鹽。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1中穩(wěn)定的紫杉烷類白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，還可以進一步包含穩(wěn)定劑，選 自小分子氨基酸或PEG200、 400、 600，吐溫80、泊洛沙姆(poloxamer)、脫氧膽酸鈉中的一 種或其任意混合物，所述的用量以重量計為0.2%-5%;還可以包括滲透壓調(diào)劑劑，選自葡萄 糖、氯化鈉、甘油、山梨醇中的一種或任意組合，所述的用量以重量計為0.2%-5%。。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1中穩(wěn)定的紫杉垸類白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，還可以包括抗氧化劑，選自維 生素E、維生素C、亞硫酸鹽類、乙二胺四乙酸及其衍生物、鹽酸半胱氨酸中的一種或一種 以上的混合物。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1中穩(wěn)定的紫杉垸類白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，有機溶劑選自二氯甲烷、三氯 甲烷、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮等低沸點溶劑。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1中穩(wěn)定的紫杉垸類白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，各組分中磷脂選自天然或合成 磷脂中的一種或一種以上的混合物；甾醇選自膽甾醇及其衍生物，具體包括膽固醇、聚乙二 醇丁二醇膽固醇醚、膽固醇半琥珀酸酯、麥角固醇、羊毛甾醇中的一種或一種以上的混合物； 白蛋白選自動物血清白蛋白、人血清白蛋白以及通過基因工程生產(chǎn)的人血清白蛋白中的一 種。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1中穩(wěn)定的紫杉垸類白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)得制備方法，具體包括以下兩種 方法第一種制備方法包括以下步驟-第一步根據(jù)紫杉垸類藥物的特點用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法先將藥物包裹在磷脂與甾醇形成的脂質(zhì) 囊胞體系，加入緩沖鹽溶液通過超聲波、高壓均質(zhì)或微流化技術(shù)使脂質(zhì)囊胞形成比較均勻的顆粒，粒徑大小在lOOnm-1000nm;第二步在脂質(zhì)囊胞體系體系中加入白蛋白溶液，通過超聲波、高壓均質(zhì)或微流化技術(shù) 形成可注射的紫杉烷類白蛋白的脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，粒徑大小在20nm-1000nm，過濾罐裝即得；第三步如果制備冷凍干燥制劑，在體系中加入適量凍干支持劑，凍干即得；第二種制備方法包括以下步驟第一步將紫杉垸類藥物和白蛋白加入溶入有機溶劑的磷脂與甾醇中，減壓蒸發(fā)除去有 機溶劑后加入緩沖鹽溶液，通過超聲波、高壓均質(zhì)或微流化技術(shù)使脂質(zhì)囊胞形成比較均勻的 顆粒，粒徑大小在20nm-1000nm，過濾罐裝即得；第二步如果制備冷凍干燥制劑，在體系中加入適量凍干支持劑，凍干即得。如果要制備產(chǎn)品，環(huán)境、熱源、無菌等需要按照大生產(chǎn)的要求完成。
10、 根據(jù)權(quán)利要求l中穩(wěn)定的紫杉烷類白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)的應(yīng)用，為非腸道給藥，其中具 有活性的藥物，優(yōu)選紫杉醇和多烯紫杉醇。
全文摘要
一種穩(wěn)定的紫杉烷類白蛋白脂質(zhì)載藥系統(tǒng)及其制備方法，通過超聲波、高壓均質(zhì)或微流化技術(shù)將紫杉烷類藥物結(jié)合在白蛋白脂質(zhì)囊胞上，可以顯著提高紫杉烷類藥物脂質(zhì)囊胞的療效、穩(wěn)定性以及提高了藥物在脂質(zhì)囊胞中的包封率。
文檔編號A61K47/42GK101357126SQ20081014734
公開日2009年2月4日 申請日期2008年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月11日
發(fā)明者張文芳 申請人:張文芳