專利名稱：洛伐他汀煙酸雙層緩釋片及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種含有煙酸和洛伐他汀的雙層緩釋片的制備方法，該組合為雙層
片，其中煙酸層為緩釋層，洛伐他汀層為速釋層。
背景技術(shù)：
心血管疾病是危害人類健康(特別是中老年人)最常見、最嚴(yán)重的疾病之一，血脂 異常是動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病以及其他心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。隨著社會(huì)人口老齡 化的到來，老年人心血管疾病中由于高血脂引發(fā)的其他疾病的比例正呈逐年增加的趨勢(shì)， 嚴(yán)重威脅著人們的生命安全。因此，尋求療效顯著、安全可靠的降血脂藥物，一直是醫(yī)藥界 一個(gè)長(zhǎng)期而又熱門的研究課題。 煙酸又叫尼古丁酸，屬于B族維生素，用于治療脂蛋白代謝異常。煙酸是最早用 于的降脂藥，能抑制環(huán)磷腺苷(cAMP)的形成和脂肪分解，使血中游離脂肪酸和甘油含量減 少，并抑制腸道吸收游離脂肪酸，從而降低血清中TG的含量。抑制肝臟合成VLDL，并使VLDL 釋放減少，增加膽固醇的腸道排泄，降低血清中LDL的含量。 煙酸的不良反應(yīng)較多。大量服用可引起消化道反應(yīng)，同時(shí)該類藥物有擴(kuò)張小血管 的作用，因此，病人容易出現(xiàn)顏面潮紅、皮膚瘙癢等癥狀，部分病人還可出現(xiàn)胃炎、胃潰瘍及 房性心律失常、血尿酸水平增高等不良反應(yīng)。對(duì)原有潰瘍病、痛風(fēng)、肝功能不全及孕婦禁用。 煙酸制成緩釋制劑后，降低了該藥的峰谷波動(dòng)，減少了煙酸不良反應(yīng)的發(fā)生率，在安全性和 使用方便性方面均優(yōu)于現(xiàn)有降脂藥。為此，鑒于24小時(shí)的節(jié)律變化對(duì)體內(nèi)血脂成分的影 響，即甘油三酯(TMG)與膽固醇(TC)的體內(nèi)合成主要集中在夜間完成，以及煙酸藥代動(dòng)力 學(xué)性質(zhì)，Kos公司開發(fā)了 1天1次的煙酸緩釋制劑，該品種于1997年7月在美國(guó)上市。
洛伐他汀是第一個(gè)上市的stations藥物，1987年美國(guó)FDA批準(zhǔn)其生產(chǎn)和使用。洛 伐他汀在體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固 醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結(jié)果使血膽固醇和 低密度脂蛋白膽固醇水平降低，由此對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的防治產(chǎn)生作用。還降低血 清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。洛伐他汀口服吸收良好，在肝內(nèi)代謝，水解為 多種代謝產(chǎn)物，包括以e-羥酸為主的三種活性代謝產(chǎn)物。洛伐他汀及P-羥酸代謝物的 蛋白結(jié)合率高達(dá)95%，達(dá)峰時(shí)間為2-4小時(shí)，T1/2為3小時(shí)。83%從糞便排出，10%從尿排 出。長(zhǎng)期治療后停藥，作用持續(xù)4-6周。 煙酸和洛伐他汀合并用藥不同于任何其他單一 的降血脂藥，可以總體改善血脂狀 況。洛伐他汀可降低LDL和總膽固醇，可用于原發(fā)性高膽固醇血癥及動(dòng)脈粥樣硬化癥。洛伐 他汀對(duì)降低LDL具有顯著效果，但對(duì)增加HDL作用較弱。煙酸的作用正相反，有很強(qiáng)的增加 HDL作用，但降低LDL作用較弱。緩釋型煙酸能有效增加HDL水平、降低甘油三酯與脂蛋白 a的水平。兩者都能降低血清甘油三酯水平。國(guó)外聯(lián)合使用煙酸和洛伐他汀的III期臨床 研究顯示，兩藥作用相加。治療一年后，聯(lián)合用藥可使HDL升高41 ，而使LDL降低45% ， 甘油三酯降低42%。其降脂效果優(yōu)于兩種組成藥物的任何一種，而副作用并未增加。本品與普通制劑和單方相比，可最大限度的減少由煙酸引起的頭痛、面部潮紅等副作用，在增強(qiáng) 降脂效果的同時(shí)，血液的各項(xiàng)生化指標(biāo)無明顯變化。服用緩釋煙酸制劑的患者肝毒性和肌 病發(fā)生率較低。 研究表明，同時(shí)服用煙酸的洛伐他汀說產(chǎn)生的緩解高膽固醇癥的療效要比單獨(dú)服 用如何一種更為明顯，在國(guó)外，該類制劑已有產(chǎn)品上市，如美國(guó)的KOS公司研制的煙酸緩釋 片與洛伐他汀復(fù)方制劑(商品名為ADVICOR )，其中煙酸緩釋片外包衣膜，洛伐他汀加在包 衣膜中。 我們研制的洛伐他汀煙酸緩釋片，是由煙酸緩釋層和洛伐他汀速釋層共同壓制成 的雙層片，解決了煙酸和洛伐他汀分別要求不同的釋藥速率的問題，通過處方和工藝控制， 解決了不同釋藥速率的雙層片普遍存在的久置后產(chǎn)生裂片的問題，制得的洛伐他汀煙酸緩 釋片不僅外觀良好，且上下兩層結(jié)合緊密，在外界溫濕度的影響下，兩層膨脹速率和膨脹程 度一致，可始終保持良好的外觀和釋藥速率。本產(chǎn)品制備方法簡(jiǎn)單，所用原輔料易得，適宜 于工業(yè)大生產(chǎn)，具有很好的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種制備工藝簡(jiǎn)單可行、療效可靠穩(wěn)定的降脂藥物的制備方法。本 發(fā)明的雙層片是由兩層組成，其中一層是含有臨床療效的煙酸制成的緩釋層，另外一層是 含有臨床療效的洛伐他汀制成的速釋層。 在本發(fā)明中，煙酸層制成緩釋層。由煙酸、一定量的緩釋骨架材料、粘合劑、潤(rùn)滑劑 組成。其中，煙酸用量為250mg-2000mg ;緩釋骨架材料為羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、 卡波姆、海藻酸鹽，其中優(yōu)選羥丙甲纖維素K100M，用量為10-80% ，優(yōu)選30-60% ;粘合劑是 聚維酮(K30)乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纖維素乙醇溶液，優(yōu)選聚維酮(K30)乙醇 溶液，粘合劑濃度為2-20% ，優(yōu)選5-10% ;潤(rùn)滑劑是硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉，優(yōu) 選硬脂酸鎂，用量為0. 001-1%。 洛伐他汀層為速釋層。有洛伐他汀、一定量的稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn) 定劑、著色劑組成。其中，洛伐他汀用量為10mg-50mg，稀釋劑為淀粉、乳糖、微晶纖維素、 甘露醇、磷酸鈣或硫酸鈣，其中優(yōu)選乳糖，微晶纖維素為稀釋劑，用量為5-90%，；崩解劑為 干淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙甲纖維素，優(yōu)選羧甲基 淀粉鈉，用量為0.2-20%，優(yōu)選用量為1-10% ;粘合劑是聚維酮(K30)乙醇溶液、聚乙二醇 乙醇溶液、乙基纖維素乙醇溶液，優(yōu)選聚維酮(K30)乙醇溶液，粘合劑濃度為2-20%，優(yōu)選 5-10% ;潤(rùn)滑劑是硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉，優(yōu)選硬脂酸鎂，用量為0. 001-1% ; 穩(wěn)定劑為叔丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA)、叔丁基對(duì)甲酚(BHT)、去甲雙氫愈創(chuàng)木酸(CDGA)、生 育酚、掊酸酯類，優(yōu)選叔丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA)，用量為0. 05-1% ;著色劑優(yōu)選為黃氧化 鐵，用量為0.01% -0.5%。 本發(fā)明是具有速釋劑量的洛伐他汀和緩釋劑量的煙酸緩釋制劑是通過雙層片制 備工藝制成的緩釋片，上下兩層在外界溫濕度環(huán)境的影響下，膨脹速率和膨脹程度基本一 致，其制備方法是常規(guī)方法，可以按照制劑學(xué)上常規(guī)制劑技術(shù)制備。
具體技術(shù)方案如下 取煙酸、洛伐他汀過100目篩，乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素K100M、硬脂酸鎂過100目篩，備用。 煙酸與微晶纖維素過60目篩混合均勻，加入60%乙醇的聚維酮K30溶液作為粘合 劑，混合濕法制粒；顆粒在60攝氏度下干燥，取出加入硬脂酸鎂混合，過18目篩整理，制的 煙酸層顆粒，備用。 另取乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，備用；將聚維酮K30溶解于70% 的乙醇中，加入洛伐他汀、叔丁基對(duì)羥基茴香醚，溶解，混合均勻后，作為含藥物的粘合劑； 用含藥物的粘合劑、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合濕法制粒，顆粒在60攝氏度下干 燥，取出加入硬脂酸鎂、黃氧化鐵混合，過18目篩整理，制的洛伐他汀層顆粒，備用。
將兩層顆粒壓制成雙層片，包薄膜衣。 本發(fā)明的制劑具有活性成分吸收好，產(chǎn)品穩(wěn)定，無異味，服用方便、作用平穩(wěn)、療效 確切、質(zhì)量可控且副作用小。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 :緩釋煙酸層處方煙酸500g羥丙甲纖維素 52g聚維酮K3020. 5g硬脂酸9.乙醇適量洛伐他汀速釋層洛伐他汀20g乳糖50g微晶纖維素200g羧甲基淀粉鈉13g硬脂酸鎂3g叔丁基對(duì)羥基茴香醚1.5g黃氧化鐵0.乙醇適量實(shí)施例2 :緩釋煙酸層處方煙酸750g羥丙甲纖維素258g聚維酮K3021g硬脂酸9. 乙醇適量洛伐他汀速釋層洛伐他汀20g乳糖50g
微晶纖維素 200g 羧甲基淀粉鈉 13g 硬脂酸鎂 3g 叔丁基對(duì)羥基茴香醚1. 5g 黃氧化鐵 0. 2g 乙酉享 適量 實(shí)施例3: 緩釋煙酸層處方 煙酸 1000g 羥丙甲纖維素 263g 聚維酮K30 21. 4g 硬脂酸 9. 8g 乙醇 適量 洛伐他汀速釋層 洛伐他汀 20g 乳糖 50g 微晶纖維素 200g 羧甲基淀粉鈉 13g 硬脂酸鎂 3g 叔丁基對(duì)羥基茴香醚 1. 5g 黃氧化鐵 0. 2g 乙酉享 適量。
權(quán)利要求
一種具有速釋和緩釋部分的降血脂藥物組合物，以雙層片形式存在。
2. 權(quán)利要求1的藥物組合，其中的雙層片是通過分步制粒、混合壓片制成的雙層片，包 薄膜衣。
3. 權(quán)利要求l的藥物組合，一層是由煙酸制成的緩釋層，一層是由洛伐他汀制成的速 釋層。
4. 權(quán)利要求1的藥物組合，其特征在于煙酸的含量范圍為250mg 2000mg，洛伐他汀 的含量范圍是10mg 50mg。
5. 權(quán)利要求1中的雙層片，煙酸層制成緩釋層；由煙酸、一定量的緩釋骨架材料、粘合 劑、潤(rùn)滑劑組成；其中，煙酸用量為250mg-2000mg ;緩釋骨架材料為羥丙甲纖維素、羧甲基 纖維素鈉、卡波姆、海藻酸鹽，其中優(yōu)選羥丙甲纖維素K100M，用量為10-80% ，優(yōu)選30-60%; 粘合劑是聚維酮(K30)乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纖維素乙醇溶液，優(yōu)選聚維酮 (K30)乙醇溶液，粘合劑濃度為2-20%，優(yōu)選5-10% ;潤(rùn)滑劑是硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二 醇、滑石粉，優(yōu)選硬脂酸鎂，用量為0. 001-1% ;洛伐他汀層為速釋層；有洛伐他汀、一定量的稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、 著色劑組成；其中，洛伐他汀用量為10mg-50mg，稀釋劑為淀粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、 磷酸鈣或硫酸鈣，其中優(yōu)選乳糖，微晶纖維素為稀釋劑，用量為5-90% ;崩解劑為干淀粉、羧 甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙甲纖維素，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉，用 量為0.2-20%，優(yōu)選用量為1-10% ;粘合劑是聚維酮(K30)乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、 乙基纖維素乙醇溶液，優(yōu)選聚維酮(K30)乙醇溶液，粘合劑濃度為2-20%，優(yōu)選5-10% ;潤(rùn) 滑劑是硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉，優(yōu)選硬脂酸鎂，用量為`0. 001-1% ;穩(wěn)定劑為叔 丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA)、叔丁基對(duì)甲酚(BHT)、去甲雙氫愈創(chuàng)木酸(CDGA)、生育酚、掊酸酯 類，優(yōu)選叔丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA)，用量為0. 05-1% ;著色劑優(yōu)選為黃氧化鐵。
6. 權(quán)利要求1的緩釋片的制備方法，其工藝為取煙酸、洛伐他汀過100目篩，乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素K100M、 硬脂酸鎂過100目篩，備用；煙酸與微晶纖維素過60目篩混合均勻，加入60%乙醇的聚維酮K30溶液作為粘合劑， 混合濕法制粒；顆粒在60攝氏度下干燥，取出加入硬脂酸鎂混合，過18目篩整理，制的煙酸 層顆粒，備用；另取乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，備用；將聚維酮K30溶解于70%的乙 醇中，加入洛伐他汀、叔丁基對(duì)羥基茴香醚，溶解，混合均勻后，作為含藥物的粘合劑；用含 藥物的粘合劑、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合濕法制粒，顆粒在60攝氏度下干燥， 取出加入硬脂酸鎂、黃氧化鐵混合，過18目篩整理，制的洛伐他汀層顆粒，備用；將兩層顆 粒壓制成雙層片，包薄膜衣。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有煙酸和洛伐他汀的雙層緩釋片的制備方法，該組合為雙層片，其中煙酸層為緩釋層，洛伐他汀層為速釋層。本發(fā)明解決了煙酸和洛伐他汀要求不同釋藥速率的問題，將煙酸制備為緩釋層，將洛伐他汀制備為速釋層，并壓制成雙層片。本發(fā)明解決了雙層片常見的久置后發(fā)生裂片的問題，制得的洛伐他汀煙酸緩釋片不僅外觀良好，且上下兩層結(jié)合緊密，在外界溫濕度的影響下，兩層膨脹速率和膨脹程度一致，可始終保持良好的外觀和釋藥速率。本產(chǎn)品制備方法簡(jiǎn)單，所用原輔料易得，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)，具有很好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K31/366GK101756923SQ20081018103
公開日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2008年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月21日
發(fā)明者侯鵬, 周津梅, 宋志濤, 張培龍, 石和鵬 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司