專利名稱：：一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍羅格列酮的緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍羅格列酮的緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸二甲雙胍并不促進(jìn)胰島素分泌，其降糖作用主要為促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖，使肌肉組織無氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，還能減少葡萄糖經(jīng)消化道的吸收。羅格列酮系通過增加組織對(duì)胰島素敏感性，提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用而發(fā)揮降低血糖的療效，可明顯降低空腹血糖及胰島素和c-肽水平，對(duì)餐后血糖和胰島素亦有明顯的降低作用。使糖化血紅蛋白(HbAlc)水平明顯降低。其作用機(jī)制與特異性激活一種核受體過氧化物酶體增殖因子激活的Y-型受體(PPARY)有關(guān)。在人類，PPARy受體分布在一些胰島素作用的關(guān)鍵靶組織如脂肪組織、骨骼肌和肝臟等。PPARy核受體的作用是調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄，而胰島素反應(yīng)基因參與控制葡萄糖產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。另外，PPARY反應(yīng)基因也調(diào)節(jié)脂肪酸代謝。以上兩種降糖藥物的作用機(jī)理不同，但兩者聯(lián)合應(yīng)用會(huì)起到相輔相成的降壓作用。目前，己經(jīng)有該復(fù)方制劑上市，但是僅為普通釋放制劑。而且該復(fù)方制劑服用頻繁、服用劑量大，容易出現(xiàn)一系列的不良反應(yīng)，如低血糖、嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)等。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種以鹽酸二甲雙胍及羅格列酮為活性成分的復(fù)方緩釋制劑及其制備方法。其中羅格列酮為活性成分計(jì)，可以以馬來酸鹽、琥珀酸鹽、苯磺酸鹽、鹽酸鹽等形式存在。本發(fā)明所描述的緩釋制劑，所述的每個(gè)制劑單位含活性成分羅格列酮的量為4一8mg,含活性成分鹽酸二甲雙胍的量為125—750mg,優(yōu)選為250—500mg。兩者優(yōu)選的復(fù)方組合劑量為羅格列酮4mg+鹽酸二甲雙胍250mg;羅格列酮8mg+鹽酸二甲雙胍500mg。在本組合物中，低組合劑量可以以緩釋片劑、緩釋顆粒、緩釋微丸膠囊的形式存在，高劑量組合則土要以緩釋片劑和緩釋顆粒的形式存在。兩種活性成分都呈現(xiàn)出緩慢釋放特性，其中格列酮緩釋部分，其特征在于在體外溶出度試驗(yàn)中第1小時(shí)釋放10—30%，第4小時(shí)釋放60—80%，第8小時(shí)釋放80%以上鹽酸二甲雙胍緩釋部分，在體外溶出度試驗(yàn)中第1小時(shí)釋放15—40%，第4小時(shí)釋放50—70%，第8小時(shí)釋放75%以上。本發(fā)明所述的鹽酸二甲雙胍羅格列酮緩釋制劑，其藥物的體外釋放特性可以通過緩釋基質(zhì)或緩釋的包衣配方組成的進(jìn)行包衣而獲得。也可以通過以上兩種技術(shù)手段聯(lián)合應(yīng)用而得。木發(fā)明所述的緩釋基質(zhì)，包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-1Q0M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖之一或他們的任選3兩個(gè)或兩個(gè)以上。本發(fā)明所述的緩釋包衣配方中，常用的緩釋材料包括乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、內(nèi)烯酸樹脂類(如RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一個(gè)或幾個(gè)的混合物。在緩釋包衣配方中，必要時(shí)還可以加入一些致孔劑、抗粘劑、增塑劑等。增塑劑可為丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯(乙酯、丁酯)等；致孔劑可為聚乙二醇、聚維酮、蔗糖、鹽類、HPMC等；抗粘劑可為滑石粉、高嶺土等。本發(fā)明所描述的復(fù)方緩釋制劑，用于治療依靠飲食控制和鍛煉不能有效控制血糖的n型糖尿病。該復(fù)方制劑能溫和而長(zhǎng)效降糖，既可以避免低血糖、胃腸不適等不良反應(yīng)，又能減少服用次數(shù)，每n只需要服用一次(本發(fā)明的高劑量組合)或二次(本發(fā)明的低劑量組合)即可，可明顯提高患者的順應(yīng)性和依從性。具體實(shí)施例方式通過以下實(shí)例來對(duì)本發(fā)明的復(fù)方鹽酸二甲雙胍羅格列酮緩釋制劑及其制備方法做進(jìn)一步具體說明，但并不僅限于以下實(shí)例。實(shí)施例l:鹽酸二甲雙胍羅格列酮雙層緩釋片處方:<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>制備方法將鹽酸二甲雙胍過100目篩，HPMC-15M、HPMC-4M、微晶纖維素過60目篩，原輔料混合均勻后用80%乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，4(TC干燥，18目篩整粒，備用；另將羅格列酮與乳糖、磷酸氫鈣、丙烯酸樹脂KS100，過篩混合三次，同法整粒。分別按比例稱取以上兩種顆粒，加入硬脂酸鎂后壓制成雙層緩釋片。實(shí)施例2復(fù)方鹽酸二甲雙胍羅格列酮薄膜衣緩釋片<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>磷酸氫鈣80g二氧化硅22g硬脂酸鎂5g3X聚維酮K-30水溶液適量乙基纖維素水分散體適量共制成1000片制備方法將鹽酸二甲雙胍、羅格列酮過100目篩，備用；取鹽酸二甲雙胍，與微晶纖維素300g混合均勻，用3%聚維酮K-30水溶液制軟材，20目篩制粒，干燥，18目篩整粒，備用；另取羅格列酮，與余量微晶纖維素、磷酸氫鈣、二氧化硅充分混合均勻，同上法制備成顆粒，備用；將兩種顆?；旌虾蠹尤胗仓徭V，總混均勻，壓片；配置8^EC水分散體水溶液中，攪拌均勻，備用；打開包衣造粒機(jī)，將片劑置入其中。調(diào)節(jié)入風(fēng)壓力、溫度、調(diào)整轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速、啟動(dòng)蠕動(dòng)泵，噴入乙基纖維素水分散體包衣液，包衣結(jié)束后(增重約8—16%)，4(TC保溫?zé)岱醣∧ひ录s2h，出料即可。實(shí)施例3復(fù)方鹽酸二甲雙胍羅格列酮緩釋微丸膠囊處方鹽酸二甲雙胍250g羅格列酮2g,c一謹(jǐn)120gHPMC—K10M30g微晶纖維素10g60%乙醇溶液適量純化水適量共制成1000粒制備方法將鹽酸二甲雙胍、羅格列酮、HPMC—K4M、HPMC—K10M過60目篩，加60%乙醇溶液制濕軟材，12—20目孔徑擠成長(zhǎng)約3—5cni的條狀物、底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為600—1200rpm，滾圓約5分鐘，流化干燥后，裝填于膠囊殼中，即得。實(shí)施例4復(fù)方鹽酸二甲雙胍羅格列酮緩釋包衣微丸膠囊處方:_鹽酸二甲雙胍羅格列酮HPMC—K100M250g2g140g5乙基纖維素25g微晶纖維素40g50%乙醇溶液適量純化水適量共制成1000粒制備方法將鹽酸一.甲雙胍、羅格列酮過100目篩，備用；取鹽酸二甲雙胍、羅格列酮，與HPMC—K100M、微晶纖維素、乙基纖維素(輔料過60目篩)，原輔料混合均勻后，加50%乙醇溶液制濕軟材，12—20目孔徑擠成長(zhǎng)約3—5cm的條狀物、底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為600—1200rpm，滾圓約5分鐘，干燥，裝填于膠囊中即可。實(shí)施例5復(fù)方鹽酸二甲雙胍羅格列酮緩釋顆粒處力'鹽酸二甲雙胍500g羅格列酮8g巴西棕櫚蠟30g單硬脂酸甘油酯50g微晶纖維素550g乳糖120g純化水適量共制成1000袋制備方法將鹽酸二甲雙胍、羅格列酮過ioo目篩,加入乳糖、微晶纖維素混合均勻，將巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯加入熔融，取上述混合好的鹽酸二甲雙胍原輔料加入到其中，繼續(xù)攪拌讓其緩慢冷卻，刮下凝結(jié)物，過16目篩制粒，即得。實(shí)施例6本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋制劑的體外溶出試驗(yàn)本發(fā)明如實(shí)施例4制備的制劑按照《中華人民共和國(guó)藥典》2005版的有關(guān)要求的方法進(jìn)行測(cè)定。試驗(yàn)條件如下溶出度測(cè)定儀ZRS—8G智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無限電廠)轉(zhuǎn)速60rpm溶出介質(zhì)鹽酸溶液(人工胃液)l小時(shí)、2小時(shí)后轉(zhuǎn)入磷酸鹽緩沖液(人工腸液)溶出體積1000ml測(cè)定結(jié)果如下-表一:鹽酸二甲雙胍溶出度測(cè)定結(jié)果取樣時(shí)間(h)148實(shí)際溶出百分?jǐn)?shù)(％)19.4±0.957.2±1.280.4±0.7期望溶出百分?jǐn)?shù)(％)15—4050—70>75表二:羅格列酮溶出度測(cè)定結(jié)果取樣時(shí)間(h)148實(shí)際溶出百分?jǐn)?shù)(％)22.4±1.964.7±0.889.6±0.7期望溶出百分?jǐn)?shù)(％)10—3060—80〉80結(jié)果表明制劑中鹽酸二甲雙胍、羅格列酮的體外溶出效果效果與本發(fā)明者設(shè)計(jì)的相符。權(quán)利要求1.一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍和羅格列酮的緩釋制劑，其特征在于，兩種有效成分均呈現(xiàn)緩慢釋放特性。所描述的羅格列酮為活性成分計(jì)，可以以馬來酸鹽、琥珀酸鹽、苯磺酸鹽、鹽酸鹽等形式存在。2.權(quán)利要求l的緩釋制劑，其特征在于，所述的每個(gè)制劑單位含活性成分羅格列酮的量為4一8mg，含活性成分鹽酸二甲雙胍的量為125—750mg，優(yōu)選為250—500mg。兩者優(yōu)選的復(fù)方組合劑量為羅格列酮4mg+鹽酸二甲雙胍250mg;羅格列酮8mg+鹽酸二甲雙胍500mg。低組合劑量可以以緩釋片劑、緩釋顆粒、緩釋微丸膠囊的形式存在，高劑量組合則主要以緩釋片劑和緩釋顆粒的形式存在。3.權(quán)利要求l的緩釋制劑，所述的羅格列酮緩釋部分，其特征在于，在體外溶出度試驗(yàn)中第1小時(shí)釋放10—30%，第4小時(shí)釋放60—80%，第8小時(shí)釋放80%以上。4.權(quán)利要求1的緩釋制劑，所述的鹽酸二甲雙胍緩釋部分，其特征在于在體外溶出度試驗(yàn)中第1小時(shí)釋放15—40%，第4小時(shí)釋放50—70%，第8小時(shí)釋放75%以上。5.權(quán)利要求l一4所述的任一緩釋制劑，其特征在于，包括由一個(gè)緩釋基質(zhì)或一個(gè)可以使藥物緩釋的包衣配方組成的釋放系統(tǒng)。也可以是兩者的聯(lián)合應(yīng)用。6.權(quán)利要求5所述的緩釋制劑，其特征在于，緩釋基質(zhì)包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-IOOM，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖之一或他們的任選兩個(gè)或兩個(gè)以上。7.權(quán)利要求5所述的緩釋制劑，其特征在于，包衣配方包括乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RSIOO、RLIOO、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一個(gè)或幾個(gè)的混合物。8.權(quán)利要求1所述的復(fù)方緩釋制劑，可用于治療依靠飲食控制和鍛煉不能有效控制血糖的II型糖尿病。全文摘要本發(fā)明涉及一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍羅格列酮的緩釋制劑及其制備方法。其中羅格列酮、鹽酸二甲雙胍在體外溶出試驗(yàn)中均呈緩慢釋放特性，羅格列酮第1小時(shí)釋放10-30％，第4小時(shí)釋放60-80％，第8小時(shí)釋放80％以上；鹽酸二甲雙胍第1小時(shí)釋放15-40％，第4小時(shí)釋放50-70％，第8小時(shí)釋放75％以上。該組方溫和而長(zhǎng)效降糖，既可以避免低血糖、胃腸不適等不良反應(yīng)，又能減少服用次數(shù)(每日一次或兩次即可)，提高患者順應(yīng)性。本發(fā)明公開了該緩釋制劑的體外釋藥特性及制備方法。文檔編號(hào)A61K31/4439GK101683340SQ20081022257公開日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年9月22日優(yōu)先權(quán)日2008年9月22日發(fā)明者(請(qǐng)求不公開姓名)申請(qǐng)人:北京利樂生制藥科技有限公司