專利名稱：一種制備獸用藥物緩釋微粒的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備獸用藥物緩釋微粒的方法。
背景技術(shù)：
與傳統(tǒng)藥物相比，緩釋藥物具有作用時(shí)間長(zhǎng)、血藥濃度波動(dòng)小、藥物利用率高、副作用小、用藥次數(shù)少等優(yōu)點(diǎn)。到目前為止，緩釋藥物的制備主要是將藥物分子與特定輔料混合后包覆在包衣材料內(nèi)部或直接將藥物負(fù)載到有機(jī)聚合物、脂質(zhì)體、膠束等藥物載體上的過程。這些載體普遍存在化學(xué)和熱穩(wěn)定性差、易被免疫系統(tǒng)吞噬等缺點(diǎn)。而二氧化硅材料由于具有良好的穩(wěn)定性和生物相容性，逐漸被用作藥物載體制備緩釋制劑。大量試驗(yàn)結(jié)果表明，在大量服用和使用氣相二氧化硅后，在血液中沒有發(fā)現(xiàn)與硅有關(guān)的變化，因此二氧化硅具有高度的生理_化學(xué)穩(wěn)定性，完全滿足作為藥物或者藥物載體的要求。
在采用二氧化硅作為載體的研究中，目前廣泛使用的是氣相法生產(chǎn)的白碳黑、Si02氣凝膠或干凝膠、以及各種介孔或空心的氧化硅，它們存在的共同問題是生產(chǎn)成本較高，很多研究和應(yīng)用都只能局限在實(shí)驗(yàn)室或航空軍事領(lǐng)域；此外，這些二氧化硅在水溶液中的分散穩(wěn)定性較差，容易團(tuán)聚，使材料的大比表面積難以充分發(fā)揮作用，吸附率較低。因此降低成本、改善二氧化硅在水溶液中的分散穩(wěn)定性會(huì)極大提高納米氧化硅作為藥物載體的應(yīng)用前景及吸附率和載藥量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有用氣相法制備的白碳黑、Si02氣凝膠或經(jīng)過處理的干凝膠以及各種介孔或空心的氧化硅作為藥物載體，其生產(chǎn)成本較高，且在水溶液中的分散穩(wěn)定性較差，吸附率低的技術(shù)問題，提供一種制備藥物緩釋微粒的方法。
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案 本發(fā)明的制備獸用藥物緩釋微粒的方法，采用水溶性納米二氧化硅作為藥物載體。 所述的水溶性納米二氧化硅為硅溶膠或表面經(jīng)過改性帶上親水性基團(tuán)的納米二氧化硅。 所述的獸用藥物為水溶性藥物，選自硫酸慶大霉素、鹽酸脫氧土霉素和鹽酸環(huán)丙沙星中的任意一種。 制備水溶性獸用藥物緩釋微粒的方法為將藥物和水溶性納米二氧化硅溶解在水中攪拌混合，加入占藥物總質(zhì)量0.5% 2%的表面活性劑，然后靜置過濾或離心分離，并用蒸餾水進(jìn)行洗滌，最后將所得固體粉末置于烘箱中在低于4(TC下進(jìn)行干燥，干燥后進(jìn)行研磨，即得到載藥的緩釋納米微粒。 所述的獸用藥物亦可以為非水溶性藥物，包括恩諾沙星和氟本尼考等。
制備非水溶性獸用藥物緩釋微粒的方法為在水溶性納米二氧化硅載體的水溶液
中加入非水溶性藥物，攪拌并加熱使其溶解，然后在攪拌狀態(tài)下慢慢冷卻至室溫，在冷卻過程中加入0. 5% 2%的表面活性劑；得到載藥緩釋微粒的乳液；通過真空抽濾或離心分離收集緩釋納米藥物微球，用蒸餾水洗滌微球，置于烘箱中在低于4(TC下烘干；將烘干的載藥微粒用球磨機(jī)研磨或用粉碎機(jī)粉碎，得到緩釋微粒的粉劑。 所述的表面活性劑選自吐溫、聚乙二醇、海藻糖、殼聚糖或十二烷基硫酸鈉中的任意一種。 本發(fā)明制備非水溶性藥物緩釋微粒的方法中，也可以采用先將非水溶性藥物溶解在酸性溶液、堿性溶液或少量的與水互溶的有機(jī)溶劑中(或采用水和有機(jī)溶劑的混合溶液)，然后將水溶性納米氧化硅載體加入該溶液中，攪拌混合，分離干燥從而得到載藥納米微粒。 本發(fā)明所用的水溶性納米二氧化硅包括兩大類，第一類是經(jīng)過表面改性表面帶上親水性基團(tuán)如氨基或羧基的納米二氧化硅，另一類則是制備方法已經(jīng)比較成熟的硅溶膠，其本身為納米二氧化硅在水溶液中的穩(wěn)定分散體系。這些納米二氧化硅表面有羥基或氨基基團(tuán)，因此能夠負(fù)載的藥物其藥物分子結(jié)構(gòu)中應(yīng)具有羥基、羧基、氨基等親水性基團(tuán)，藥物和載體能夠通過靜電引力、氫鍵以及其它化學(xué)鍵發(fā)生相互作用，從而達(dá)到負(fù)載藥物的目的。這些納米二氧化硅顆粒小，尺寸均勻，并且在水溶液中由于分散性良好，其巨大的比表面積可以充分發(fā)揮作用，因此更容易吸附藥物分子。對(duì)于非水溶性藥物分子，盡管其在水溶液中的溶解度很低，但是通過分析其分子結(jié)構(gòu)我們發(fā)現(xiàn)，這些分子都含有親溶液慢慢冷卻至室溫，在冷卻過程中加入2 4滴表面活性劑吐溫80，在冷至室溫情況下，呈混濁不透明狀態(tài)，在室溫下保存可慢慢沉降，將沉淀物分離出來，4(TC干燥一天，再將干燥后的產(chǎn)物進(jìn)行研磨成粉，即可得到粉狀的緩釋顆粒。載藥量為24%。經(jīng)透射電鏡表征，該顆粒大小略比硅溶膠顆粒大，團(tuán)聚現(xiàn)象嚴(yán)重。體外磷酸鹽中緩釋實(shí)驗(yàn)表明，恩諾沙星在磷酸緩沖液中在4小時(shí)內(nèi)便可達(dá)到飽和，但是恩諾沙星的緩釋微粒卻需要5天時(shí)間才能達(dá)到飽和，以原粉在溶液中地飽和濃度為100% ，緩釋微粒地釋放百分率隨時(shí)間呈不斷增加的趨勢(shì)，說明其對(duì)藥物的釋放是一個(gè)緩慢的過程，通過該方法在水溶液中制備非水溶性的藥物緩釋微粒是可行的。
實(shí)施例5 取6mL硅溶膠溶液，稱取1.50g氟苯尼考加入硅溶膠溶液中，在不斷磁力攪拌下升溫至IO(TC ，使氟苯尼考慢慢溶解成透明液，然后停止加熱，使溶液慢慢冷卻至室溫，在冷卻過程中加入2 4滴表面活性劑吐溫80，在冷至室溫情況下，呈混濁不透明狀態(tài)，在室溫下保存可慢慢沉降，將沉淀物分離出來，4(TC干燥一天，再將干燥后的產(chǎn)物進(jìn)行研磨成粉，即可得到粉狀的緩釋顆粒，載藥量為53%。經(jīng)透射電鏡表征，該顆粒大小在500nm左右，分散性較好。體外磷酸鹽中緩釋實(shí)驗(yàn)表明，氟苯尼考在磷酸緩沖液中在4小時(shí)內(nèi)便可達(dá)到飽和，但是恩諾沙星的緩釋微粒卻需要2天時(shí)間才能達(dá)到飽和，以原粉在溶液中的飽和濃度為100%，緩釋微粒地釋放百分率隨時(shí)間呈不斷增加的趨勢(shì)，說明其對(duì)藥物的釋放是一個(gè)緩慢的過程，通過該方法在水溶液中制備非水溶性的藥物緩釋微粒是可行的。
實(shí)施例6 稱取lg鹽酸脫氧土霉素溶解在10mL蒸餾水中，再和10mL硅溶膠溶液進(jìn)行混合，并不斷進(jìn)行磁力攪拌，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值為中性，得到混濁不透明乳液，通過過濾或離心分離將沉淀物分離出來，洗滌，4(TC干燥一天，再將干燥后的產(chǎn)物進(jìn)行研磨成粉，即可得到粉狀的緩釋粉末。結(jié)果表明硅溶膠對(duì)硫酸慶大霉素的吸附率和載藥量，分別為76. 2%和40.8X，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，硅溶膠對(duì)硫酸慶大霉素的放率呈不斷增加的趨勢(shì)，48h內(nèi)，釋放率為81 % ，釋放速率較慢，通過該方法在水溶液中制備水溶性的藥物緩釋微粒是可行的。
權(quán)利要求
一種制備獸用藥物緩釋微粒的方法，其特征在于采用水溶性納米二氧化硅作為藥物載體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備獸用藥物緩釋微粒的方法，其特征在于所述的水溶性納米二氧化硅為硅溶膠或表面經(jīng)過改性帶上親水性基團(tuán)的納米二氧化硅。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備獸用藥物緩釋微粒的方法，其特征在于所述的獸用藥物為水溶性藥物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備獸用藥物緩釋微粒的方法，其特征在于所述的水溶性藥物為硫酸慶大霉素、鹽酸林可霉素和鹽酸環(huán)丙沙星中的任意一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備獸用藥物緩釋微粒的方法，其特征在于將藥物和水溶性納米二氧化硅溶解在水中攪拌混合，加入0. 5% 2%的表面活性劑，然后靜置過濾或離心分離，并用蒸餾水進(jìn)行洗滌，最后將所得固體粉末置于烘箱中在低于4(TC下進(jìn)行干燥，干燥后進(jìn)行研磨，即得到載藥的緩釋納米微粒。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備獸用藥物緩釋微粒的方法，其特征在于所述的獸用藥物為非水溶性藥物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備獸用藥物緩釋微粒的方法，其特征在于所述的非水溶性藥物為恩諾沙星或氟本尼考。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備獸用藥物緩釋微粒的方法，其特征在于在水溶性納米二氧化硅載體的水溶液中加入非水溶性藥物，攪拌并加熱使其溶解，然后在攪拌狀態(tài)下慢慢冷卻至室溫，在冷卻過程中加入占藥物總質(zhì)量0. 5% 2%的表面活性劑；得到載藥緩釋微粒的乳液；通過真空抽濾或離心分離收集緩釋納米藥物微球，用蒸餾水洗滌微球，置于烘箱中在低于4(TC下烘干；將烘干的載藥微粒用球磨機(jī)研磨或用粉碎機(jī)粉碎，得到緩釋微粒的粉劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5或8所述的制備藥物緩釋微粒的方法，其特征在于所述的表面活性劑選自吐溫、聚乙二醇、海藻糖或十二烷基硫酸鈉中的任意一種。
全文摘要
一種制備獸用藥物緩釋微粒的方法，屬于藥品制備領(lǐng)域。本發(fā)明采用水溶性納米氧化硅作為獸用藥物載體制備藥物緩釋微粒，選取水溶性或非水溶性藥物作為藥物負(fù)載對(duì)象，制備了納米氧化硅負(fù)載藥物的緩釋微粒。其中納米氧化硅為球形，粒徑在15～20nm之間，所制得的緩釋微粒粒徑在50～700nm左右，載藥率可在2％～60％范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)解，得到的產(chǎn)物既可以是水基液體，也可以是藥物粉末。體外緩釋實(shí)驗(yàn)表明，制備的緩釋微粒在磷酸鹽緩沖溶液中持續(xù)釋放2～5天以上，可大幅度延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的保留和作用時(shí)間，從而提高藥物的生物利用度。該制備方法簡(jiǎn)單易行，載藥率高，成本低，可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化和規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/496GK101744772SQ20081023108
公開日2010年6月23日 申請(qǐng)日期2008年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月27日
發(fā)明者寧愛民, 宋美榮, 崔保安, 崔淑敏, 李新聲, 杜向黨, 范彩玲 申請(qǐng)人:河南農(nóng)業(yè)大學(xué)