專利名稱：新型雙環(huán)型雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于一般牽涉到SNS (感覺神經(jīng)元特異性鈉通道)的病狀的治療或預(yù)防的藥物，該藥物包括具有苯并咪唑或咪唑并吡啶骨架作為雙環(huán)型雜環(huán)的新型化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。具體地說，本發(fā)明涉及用于疾病(如神經(jīng)性疼痛，傷害性疼痛，排尿困難，多發(fā)性硬化癥等)的治療或預(yù)防的藥物。
背景技術(shù)：
在1952年，Hodgkin和Huxley表明神經(jīng)活性的主體是Na通道，在此之后已經(jīng)開發(fā)Na通道阻斷劑作為抗心律不齊藥或局部麻醉劑。在1961年，發(fā)現(xiàn)利多卡因(其是Na通道阻斷劑的一種)提供止痛效果，并且開始了其作為止痛藥的臨床應(yīng)用。然而，因?yàn)镹a通道也存在于非神經(jīng)組織如肌肉、心臟等中，全身給藥引起的副作用仍然成為問題。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步，已經(jīng)接連地闡明了 Na通道亞型，并且目前已知形成孔隙的Na通道α亞單元包括10種。感覺神經(jīng)元特異性鈉通道(感覺神經(jīng)-特異性Na通道)， 即，SNS，是此類Na通道α亞單元之一，是位于背根神經(jīng)節(jié)(牽涉到神經(jīng)感知)的小直徑細(xì)胞(small diameter cell) (C纖維)的耐河豚毒素(TTX)的Na通道，也稱作SCN10A，PN3 或NaVl. 8 (非專利文件1，幻。已經(jīng)報(bào)道，SNS敲除小鼠對(duì)機(jī)械刺激不敏感，并且SNS的反義藥物對(duì)于神經(jīng)性疼痛或炎癥性疼痛模型的給藥會(huì)減弱超敏反應(yīng)和知覺異常。因此，SNS抑制劑被認(rèn)為提供治療或預(yù)防藥物，該藥物對(duì)于疾病如神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛等顯示出止痛效果，這些疾病各自涉及C纖維，伴有疼痛、麻痹、燒灼感、鈍痛等。 此夕卜，因?yàn)镾NS在非神經(jīng)組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不表達(dá)，選擇性抑制SNS的藥物被認(rèn)為是不具有由非神經(jīng)組織或中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的副作用的藥物。此外，在排尿困難中，已經(jīng)表明頻繁的排尿(其是主癥狀)是由C纖維的過度活化所引起的；換句話說，來自下尿路的傳入感覺神經(jīng)通路的功能紊亂與過度活性膀胱和膀胱痛相關(guān)，并且抑制來自膀胱的C纖維感覺神經(jīng)對(duì)于此癥狀是有效的(非專利文件幻。因此，期望抑制主要引起C纖維的神經(jīng)活性的SNS的藥物是排尿困難的治療或預(yù)防藥物，其具有新型的作用點(diǎn)。另一方面，新近的報(bào)道已經(jīng)披露，僅僅在C纖維中發(fā)現(xiàn)的SNS是在多發(fā)性硬化癥患者的小腦浦肯雅細(xì)胞中異位表達(dá)，并且涉及到在小腦中異常放電模式(firing pattern)的發(fā)生(非專利文件4)。這樣，預(yù)計(jì)SNS抑制劑是針對(duì)由與在小腦神經(jīng)原中的SNS表達(dá)相關(guān)的異常放電(abnormal firing)所引起的癥狀(如在多發(fā)性硬化癥中的運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)等) 的誘發(fā)的首次治療或預(yù)防藥物。下面說明在臨床實(shí)踐中上述疾病的實(shí)際治療狀態(tài)。(1)神經(jīng)性疼痛
神經(jīng)性疼痛是指，甚至當(dāng)創(chuàng)傷不存在或在完全恢復(fù)之后組織炎癥不存在時(shí)，包括由神經(jīng)損傷或神經(jīng)刺激所產(chǎn)生的自發(fā)性疼痛以及慢性疼痛的疼痛。其例子包括在腰部手術(shù)后的神經(jīng)痛，糖尿病性神經(jīng)病變，在帶狀皰疹后神經(jīng)痛，反射交感性營養(yǎng)不良，幻肢痛，脊髓損傷，晚期癌痛和延長的術(shù)后疼痛。NSAIDS (非留族抗炎癥藥物)如阿斯匹林等對(duì)于神經(jīng)性疼痛完全無效，而類鴉片物質(zhì)如嗎啡等在耐藥性和心理學(xué)癥狀的誘發(fā)上有問題。目前，認(rèn)為對(duì)于神經(jīng)性疼痛有效的在市場(chǎng)上的唯一藥物是適用于糖尿病性神經(jīng)病變的脈律定(mexiletine)。因?yàn)槊}律定對(duì)于Na通道沒有選擇性，雖然其提供鎮(zhèn)痛效果，但是擔(dān)心副作用并且已經(jīng)報(bào)道在高劑量下的給藥是不可行的。一些其它藥物在臨床上作為助劑。其例子包括抗抑郁藥(舒必利，氯哌三唑酮，fluvoxatine，米那普倫)，腎上腺素激動(dòng)劑 (可樂寧，右旋美托咪啶)，NMDA受體拮抗劑(鹽酸氯胺酮，右甲嗎喃)，抗焦慮藥(安定，氯羥去甲安定，依替唑侖，鹽酸羥嗪)，抗驚厥藥(酰胺咪嗪，二苯乙內(nèi)酰脲，丙戊酸鈉，唑尼沙胺)，鈣拮抗劑(硝苯地平，維拉帕米鹽酸鹽，洛美利嗪鹽酸鹽)等，其全部用作助劑。從上可知，無來自非神經(jīng)組織或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用的并且對(duì)于疼痛特異性有效的治療藥物是所希望的。(2)傷害性疼痛
傷害性疼痛是指由于組織創(chuàng)傷等，由機(jī)械、高溫或化學(xué)品有毒刺激導(dǎo)致的傷害感受器 (Αδ，C纖維)的活化所引起的疼痛。傷害感受器通過內(nèi)源性化學(xué)刺激(疼痛物質(zhì))如5-羥色胺，P物質(zhì)，血管舒緩激肽，前列腺素和組胺而敏感化。傷害性疼痛的例子包括腰痛，腹痛， 和由于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛。在臨床實(shí)踐中，使用NSAIDS(乙酰水楊酸， 對(duì)乙酰氨基酚，雙氯滅痛，消炎痛，莫苯唑酸，氟聯(lián)苯丙酸，環(huán)氧洛芬鈉，安吡昔康)，留類藥物(強(qiáng)的松龍，甲基強(qiáng)的松龍，地塞米松，倍他米松)，PGE1(前列腺素El)(前列地爾，前列地爾脂肪乳劑，利馬前列地爾)和PGI2(貝拉普羅鈉)。(3)排尿困難(排尿紊亂)
排尿困難是主要表現(xiàn)為尿頻，遺尿，余尿感和排尿痛作為主癥狀的疾病。目前，過度活性膀胱的主要藥物治療使用抑制膀胱副交感神經(jīng)通道的毒蠅堿性受體抑制劑。然而，其限制也已經(jīng)清楚。已經(jīng)報(bào)道辣椒素和樹脂胺(resinifera)毒素(其是辣椒素受體刺激藥)特異性地作用于C纖維來抑制其功能。然而，還沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)位于C纖維的SNS起作用的藥物。(4)多發(fā)性硬化癥
多發(fā)性硬化癥是一種脫髓鞘疾病，其表現(xiàn)出在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白色物質(zhì)中的脫髓鞘的分散焦點(diǎn)，具有各種老的和新的損傷。該損傷在側(cè)邊的腦室周邊，視神經(jīng)，腦干，脊髓等的白色物質(zhì)中更常見。在組織學(xué)上，髓鞘被破壞但軸突和神經(jīng)細(xì)胞沒有損害。作為臨床癥狀， 癥狀如視神經(jīng)炎，復(fù)視覺，眼球運(yùn)動(dòng)損害如眼球震顫，痙攣性癱瘓，痛苦的強(qiáng)直性驚厥發(fā)作， Lhermitte綜合癥，運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)，語言障礙，膀胱直腸異常等以不同的組合而出現(xiàn)。其病因是未知的，雖然提出了自身免疫病理論，感染理論等。目前，用于多發(fā)性硬化癥的有效預(yù)防或治療藥物是高度期望的。后面提到的專利文件1涉及CRFl受體的選擇性調(diào)節(jié)劑并具體地描述了由下面通式(A)表示的化合物(實(shí)施例5，k)。包括在該專利文件中的化合物的特征在于，在咪唑環(huán)上的亞甲基中具有酰胺鍵，并且不同于在咪唑環(huán)上的亞甲基中具有氨基的本發(fā)明化合物。 另外，專利文件1根本不含有暗示本發(fā)明的敘述。[化1]
權(quán)利要求
1.由下列通式(1)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 [化1]
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其由下面通式( 表示 [化2]
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其由下面通式C3)表示 [化3]
4.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是取代或未取代的苯基。
5.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代的烷基，取代或未取代的3-8元環(huán)烷基，取代或未取代的4-8元飽和脂肪族雜環(huán)基團(tuán)，或取代或未取代的5-10元不飽和脂肪族雜環(huán)基團(tuán)。
6.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6和R7各自獨(dú)立地是氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代的烷基，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，取代或未取代的3-8元環(huán)烷基，取代或未取代的4-8元飽和脂肪族雜環(huán)基團(tuán)，或取代或未取代的 5-10元不飽和脂肪族雜環(huán)基團(tuán)，或R6和R7任選地相連，與它們所鍵接的氮原子一起形成取代或未取代的4-8元飽和的含氮的脂肪族雜環(huán)，或取代或未取代的5-10元不飽和的含氮的脂肪族雜環(huán)，該飽和或不飽和的含氮的脂肪族雜環(huán)含有0-2個(gè)氧原子，0-2個(gè)硫原子和1-3 個(gè)氮原子。
7.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是氫原子，或具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代的烷基。
8.權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rta和R5b各自獨(dú)立地是氫原子，或具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代的烷基。
9.權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是碳原子。
10.權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫原子或鹵素原子。
11.權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L是單鍵。
12.權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L是-0-。
13.權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L是-CH20-。
14.N2-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基}甘氨酰胺，N2- {[1- (2-乙氧基乙基)-6- (4-氟苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -2-甲基丙氨酰胺，N2- {[1-環(huán)丙基-6- (4-氟苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺， N2- {[1-環(huán)丁基-6- (4-氟苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺， N2- {[6- (4-氯苯氧基)-1- (2-乙氧基乙基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[6- (4-氟苯氧基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[1- (2-乙氧基乙基)-6- (4-氟苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[6- (4-氟苯氧基)-1- (3-甲氧基丙基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[6- (2-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-乙氧基乙基)-IH-苯并咪唑_2_基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[1-乙基-6- (4-甲基苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺， N2-{[6-(2, 4- 二氟苯氧基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1Η-苯并咪唑_2_基]甲基}-L-丙氨酰胺，N2- {[1- (2-乙氧基乙基)-5-氟-6- (4-氟苯基)-IH-苯并咪唑_2_基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[1-乙基-5-氟-6- (4-氟苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺， N2-{[1-(3-甲氧基丙基)-6- -甲基苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，N2-{[6-(4-甲基苯氧基)-1-(四氫-2H-批喃-4-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，N2- {[5-氯-1- (2-乙氧基乙基)-6- (4-氟苯基)-IH-苯并咪唑_2_基]甲基} -L-丙氨酰胺，或N2- {[5-氯-6- (3，4- 二氟苯基)-1- 乙氧基乙基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.包括權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物。
16.權(quán)利要求15的藥物，其是用于神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、排尿困難或多發(fā)性硬化癥的預(yù)防或治療的藥物。
17.包括權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的 SNS抑制劑。
18.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供用于一種涉及到SNS的病狀的預(yù)防或治療的藥物，具體地說，疾病如神經(jīng)性疼痛，傷害性疼痛，排尿困難，多發(fā)性硬化癥等。本發(fā)明提供由下列通式(1)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫原子等，L是單鍵、-O-等，R2是苯基等，X是碳原子或氮原子，以及R3，R4，R5a，R5b，R6和R7各自獨(dú)立地是取代或未取代的烷基等。
文檔編號(hào)A61P19/02GK102264707SQ20098015253
公開日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2009年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月26日
發(fā)明者坪井克憲, 山井悠介, 木下博紀(jì), 渡邊仁 申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社