專利名稱：泌尿系統(tǒng)的刺激的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
在其一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及對人類生理機(jī)能的控制，更具體而言，但并非排他地涉及控制人類生理機(jī)能，例如通過刺激泌尿系統(tǒng)控制腎臟或心血管功能的裝置和方法。
背景技術(shù)：
上部泌尿系統(tǒng)的典型解剖結(jié)構(gòu)腎臟是具有眾多生物學(xué)功能的器官。它們的主要功能是通過從血液中過濾和分泌代謝物和礦物質(zhì)并連同水一起將它們作為尿液排出來維持體液的內(nèi)環(huán)境平衡。輸尿管是肌肉發(fā)達(dá)的管路，將尿液從腎推送到膀胱。在成年人體內(nèi)，輸尿管通常為25-30cm(10-12英寸)長。上部泌尿系統(tǒng)接受由傳出神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行的自治(大多為交感神經(jīng))神經(jīng)支配。經(jīng)由傳入神經(jīng)系統(tǒng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ傳送感覺信息。兩個(gè)系統(tǒng)具有不同的區(qū)域性分布； 傳出交感神經(jīng)支配遍及腎臟脈管系統(tǒng)的所有段，而到達(dá)管狀腎單位的范圍小得多。傳入感覺纖維是局部化的，在腎盂和輸尿管中占支配地位。脊髓皮質(zhì)結(jié)締組織包含兩種類型的神經(jīng)支配，更多的是傳入神經(jīng)支配。充血件心力衰竭充血性心力衰竭(CHF)是非常普遍的疾病，影響到6百萬美國人，全世界超過2千 2百萬。CHF是老年人的疾??；在65歲或以上的人中，這是醫(yī)院發(fā)出的最多的診斷。CHF是美國65歲或更大年齡的人住院治療的第一位原因，每年有大約1百萬人住院治療。住院治療CHF的成本是所有形式的癌癥和心肌梗塞組合成本的兩倍。心力衰竭的治療在美國每年花費(fèi)估計(jì)400億美元，全世界接近800億美元。心腎綜合癥腎臟損傷是CHF患者發(fā)病和死亡的獨(dú)立且重要的預(yù)示。隨著腎臟功能的變化死亡率加快增大，腎小球過濾率(GFR)每減小lOmL/min，死亡率增大7%。CHF通過稱為心腎綜合癥的病理過程觸發(fā)腎臟功能失調(diào)。心腎綜合癥可能是急性的，其特征是心輸出量迅速減小，同時(shí)腎臟功能惡化，或是慢性的，其中在數(shù)月間心臟和/或腎臟功能逐漸惡化。心腎綜合癥是一種常見情況；在美國，每年有超過500000患者因急性心力衰竭入院，這些患者中高達(dá)80%具有腎臟功能惡化。強(qiáng)的腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)構(gòu)成CHF和腎臟功能失調(diào)之間的重要聯(lián)系。CHF患者中存在的休克和灌注不足信號(hào)激活許多補(bǔ)償裝置以提高血壓并防止體液喪失。其中，腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)是最重要的一個(gè)條件；它有效地減少了腎血流量和腎臟功能，包括將鈉和水排泄到尿液中。此外，它激活腎素-血管緊縮素-醛留酮軸， 因此導(dǎo)致高血壓、體液潴留和腎臟功能失調(diào)。現(xiàn)在知道，在腎臟功能發(fā)展退化以及CHF患者不利結(jié)果方面，增大的腎臟交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)是一個(gè)獨(dú)立因素，如由(Petersson等人，2005)所示。
CHF和心腎綜合癥的當(dāng)前處置現(xiàn)在，CHF是一種不斷發(fā)展的不治之癥。外科處置的選擇很少，專供末期患者使用。在患有CHF且體積過載的患者中，起始的治療集中在鹽和水的限制以及利尿藥上。利尿藥可以改善癥狀和生活質(zhì)量，但未必能夠延長壽命。在盡管有充分的利尿藥治療患者仍然經(jīng)受持續(xù)肺充血的時(shí)候，將他們定義為利尿藥抗藥者。不建議增大利尿藥的劑量， 因?yàn)闈撛诘牟焕弊饔贸^去除流體的可能益處。服用利尿藥最嚴(yán)重的副作用之一是激活腎素-血管緊縮素-醛留酮軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致血管收縮和灌注不足。向大部分患者提供血管緊縮素-轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和β阻滯藥以控制高血壓并減少心臟的重塑。盡管在這些患者中廣泛使用了 ACEI和腎上腺素能阻滯藥，但這些藥劑是在系統(tǒng)水平上工作的。因此，不能以充分高劑量使用它們以有選擇地抑制病理性交感神經(jīng)腎臟驅(qū)動(dòng)。高血壓高血壓是折磨人類的最常見世界性疾病之一。在美國，估計(jì)有四千三百萬人患有高血壓，高血壓流行隨年齡從18-32%變化。由于相關(guān)發(fā)病率和死亡率以及給社會(huì)帶來的成本，高血壓是一種重要的公眾健康挑戰(zhàn)；高血壓是冠心病(北美洲死亡的主要原因)、中風(fēng) (第三主要原因)、充血性心力衰竭、末期腎病和末梢血管病的最重要的可緩和危險(xiǎn)因素。異常的腎臟排泄功能是高血壓開始和發(fā)展的最重要的機(jī)制之一。動(dòng)脈血壓變化指示腎臟改變其尿鈉和水排泄。長期來講，由腎維持鈉和水的平衡被認(rèn)為是長期控制動(dòng)脈血壓的主要因素。于是，減小腎臟排泄功能的因素導(dǎo)致動(dòng)脈血壓升高，這是重建和維持鈉和水平衡所需的。在各種多物種動(dòng)物模型中，腎臟神經(jīng)切除對高血壓發(fā)展的顯著正面效果是顯然的，表明增強(qiáng)的腎臟神經(jīng)活動(dòng)可能是高血壓發(fā)展和維持所需的腎臟鈉排泄能力缺陷的最后公共途徑。慢性腎病慢性腎病(CKD)是發(fā)病率和死亡率的主要原因，尤其是在后期階段。超過400000 患者(美國)每年都在透析，每位患者每年的費(fèi)用高達(dá)67000美元。在美國，進(jìn)行慢性透析的患者5年存活率大約為35%。透析人群中的最常見死亡原因是心血管疾病。大量證據(jù)表明，患尿毒癥的動(dòng)物和人體內(nèi)的交感神經(jīng)系統(tǒng)存在功能異常。在兩側(cè)腎臟摘除的患者體內(nèi)，交感神經(jīng)放電的比率低于具有其固有腎臟的患者，這種增大的比率伴隨有更低的平均動(dòng)脈壓和區(qū)域性血管阻力。交感神經(jīng)的激活通過血壓升高和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化對發(fā)展性腎臟損傷有貢獻(xiàn)。增強(qiáng)的交感神經(jīng)活動(dòng)、發(fā)展性的動(dòng)脈粥樣硬化和升高的血壓對心臟重塑和功能變更的發(fā)展有貢獻(xiàn)。在患有CKD的患者中這些狀況是非常普遍的。
當(dāng)前針對CKD的治療目標(biāo)是通過控制觸發(fā)損傷，即高血壓和糖尿病的底層條件暫停腎臟損傷的發(fā)展。在這種患者中ACEI的處方應(yīng)當(dāng)考慮腎臟損傷對ACEI代謝的潛在影響， 以及對腎臟功能自身的副作用(尤其是低血壓和腎小球過濾率的急性減小，其若不經(jīng)處置能夠升級到急性腎衰竭)。作用于交感神經(jīng)過度活動(dòng)的藥物，例如α和β腎上腺素能阻滯藥是第二或第三條處置思路。這些藥劑有顯著的副作用；最近發(fā)現(xiàn)α阻滯藥增大了原發(fā)性高血壓患者中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。β阻滯藥與血液透析低血壓(intradyalitic)相關(guān)。隨著GFR減少，需要越來越多的利尿藥以排泄每天的水負(fù)載。不過，由于若干原因，對于患有中等到嚴(yán)重程度慢性腎病(肌酸酐清除率低于大約βδΗ Ι-π ιΓ1)的患者，利尿藥變得效果較差。利尿藥可能導(dǎo)致血清肌酸酐和血液尿素氮濃度進(jìn)一步升高以及頻繁發(fā)生血鉀過低和電解質(zhì)失調(diào)。此外，在規(guī)則服用利尿藥期間鈉和流體的凈損失受到利尿藥后腎臟鈉和體液潴留的限制。因?yàn)檫@些復(fù)雜性，在慢性腎病的最終階段使用利尿藥雖然理論上期望會(huì)維持體內(nèi)水平衡，但因?yàn)閲?yán)重的副作用，所以是不切實(shí)際的。急件腎衰竭可以將急性腎衰竭(ARF)的原因?qū)挿旱胤殖扇N臨床類別a)腎前性的，其是對嚴(yán)重容積耗盡的適應(yīng)性響應(yīng)，b)腎臟的(內(nèi)在的)，對腎臟損傷，包括造影劑材料的響應(yīng)，以及c)腎后性的。腎前性ARF是ARF的最常見原因。如果未及時(shí)校正，它常常會(huì)導(dǎo)致內(nèi)在ARF。因?yàn)槭а虻脱獕簩?dǎo)致的腎血流量(RBF)的急性減少可能會(huì)造成這種綜合癥。內(nèi)在ARF的標(biāo)志和最常見形式是急性腎小管損傷(ATN)。腎前性ARF和ATN發(fā)生于同一病理生理過程的連續(xù)統(tǒng)上，共同占據(jù)了 ARF情況的75%。毫不夸張地說，當(dāng)前ARF的處置實(shí)質(zhì)上主要是支持性的，到目前為止沒有治療模式顯示出處置該狀況的效力。即時(shí)透析處置的指標(biāo)包括對常規(guī)處置不敏感的血鉀過多、肺水腫和尿毒癥。ARF患者中的死亡率估計(jì)在25-90%之間變化。住院死亡率為40_50% ；在特別護(hù)理情況下，死亡率為70-80%。需要透析的患者中的死亡率大約為50%。在過去二十年中死亡率幾乎沒有變化，這表明對這種狀況沒有充分的處置好。以下專利和公開可能涉及泌尿系統(tǒng)的刺激。在此通過引用將它們的公開并入。本發(fā)明的一些實(shí)施例使用了其中描述的設(shè)備和/或其中描述的過程和/或生理效應(yīng)，加以適當(dāng)變化，和/或與這里描述的方法和/或設(shè)備組合，以提供根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例的功能。美國專利申請公開2005/02沘459，2005/0228460,2005/0234523, 2005/0288730, 2006/0025821,2006/0041277,2006/0116720,2006/0142801,2006/0206150, 2006/0212076, 2006/0212078,2006/0235474,2006/0265014,2006/0265015, 2006/0271111,2006/0276852,2007/0066957,2007/0083239,2007/0112327, 2007/0129760, 2007/0129761,2007/0135875,2007/0173899,2007/0203549, 2007/0208382,2007/0265687,2007/0282184,2008/0119907,2008/0213331, 2008/0255642,2009/0024195,2009/0036948,2009/0062873,2009/0076409 禾口 2009/0221939。美國專利5749845，6425877，6500158，6692490，6699216，6743197，6978174，7162303，7326235，7617005 和 7620451。非美國專利和公開RU2004103992/14, RU 2271840C2, WO 97/44088 和 WO 2004/075948。其他出版物Bakunts SA, Muradian KM (1977)Effect of electric stimulation on ureteral function. Zh Eksp Klin Med 17 :8_15。Bencsath P, Szenasi G, Asztalos B, Takacs L (1985) Time course of denervation diuresis and natriuresis in the anaesthetized rat. Acta Physiol Hung 66 :47-50oBlair JE, Khan S, Konstam MA, Swedberg K, Zannad F, Burnett JC, Jr., Grinfeld L, Maggioni AP, Udelson JE, Zimmer CA, Ouyang J, Chen CF, Gheorghiade M(2009)Weight changes after hospitalization for worsening heart failure and subsequent re—hospitalization and mortality in the EVEREST trial. Eur Heart J 30 :1666-1673oCaterina MJ,Schumacher MA,Tominaga M,Rosen TA,Levine JD,Julius D(1997) The capsaicin receptor -.a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 389 :816-824oChen SS, Chen WC, Hayakawa S, Li PC, Chien CT (2009)Acute urinary bladder distension triggers ICAM-l-mediated renal oxidative injury via the norepinephr ine-renin—angiotensin II system in rats. J Formos Med Assoc 108 :627_635。Chien CT, Yu HJ, Cheng YJ, Wu MS, Chen CF, Hsu SM(2000) Reduction in renal haemodynamics by exaggerated vesicovascular reflex in rats with acute urinary retention. J Physiol 526 Pt 2:397-408。Chuang YC, Fraser M0, Yu Y, Beckel JM, Seki S, Nakanishi Y, Yokoyama H, Chancellor MB, Yoshimura N, de Groat WC(2001)Analysis of the afferent limb of the vesicovascular reflex using neurotoxins,resiniferatoxin and capsaicin. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 281 :R1302_1310。De Bock F, De Wachter S, Wyndaele JJ(2009)Can the use of different parameters and waveforms improve the results of intravesical electrical stimulation :a pilot study in the rat. Neurourol Urodyn 28:246—250。Deng PY, Li YJ (2005)Calcitonin gene-related peptide and hypertension. Peptides 26 :1676_1685。Derzhavin VM, Vishnevskii EL, Dzheribal' di OA, Bruk SD, Vasil' ev AI (1989 Electric stimulation of the ureterovesical anastomosis in the treatment of hyperreflexia of the urinary bladder· Pediatriia :53_57。DiBona GF (2004)The sympathetic nervous system and hypertension :recent developments. Hypertension 43 :147_150oDiBona GF, Kopp UC(1997)Neural control of renal function. Physiol Rev 77 :75-197o
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發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及通過刺激泌尿系統(tǒng)，尤其是，但并非僅僅， 使用尿液傳送系統(tǒng)和/或傳入神經(jīng)的刺激來控制腎臟和/或身體功能。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，該刺激足夠特異以調(diào)節(jié)和/或控制自然反射。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，提供了一種膀胱刺激器，包括細(xì)長元件，其適于通過尿道或適于通過膀胱中的另一開口 ；在耦合位置耦合到所述細(xì)長元件的可擴(kuò)張主體；以及機(jī)械耦合到所述可擴(kuò)張主體的一個(gè)或多個(gè)刺激器觸頭的陣列，其中所述陣列包括至少一個(gè)觸頭，在將所述可擴(kuò)張主體插入膀胱中并擴(kuò)張時(shí)，所述觸頭適于接觸和有選擇地刺激膀胱三角或輸尿管的遠(yuǎn)端部分。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述可擴(kuò)張主體包括承載觸頭并適于從所述元件延伸開的至少一個(gè)臂。任選地或替代地，配置所述陣列，使得在將其錨定在適當(dāng)位置時(shí)，所述觸頭與所述膀胱三角或輸尿管遠(yuǎn)端部分接觸良好。任選地或替代地，所述可擴(kuò)張主體包括氣囊，且其中所述耦合位置被配置成位于所述膀胱到所述尿道的出口處。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述細(xì)長元件包括管，所述管適于允許尿液流過并被配置成經(jīng)由通往所述管的管腔的開口基本排空膀胱，所述開口位于尿道進(jìn)入所述膀胱的預(yù)期位置。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述可擴(kuò)張主體是不對稱的，以防止其在插入膀胱中時(shí)繞所述細(xì)長主體旋轉(zhuǎn)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述細(xì)長主體在插入時(shí)是有選擇地可彎曲的。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述陣列覆蓋所述可擴(kuò)張主體的小于一個(gè)半球。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述陣列包括少于10個(gè)刺激器觸頭。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述陣列的尺寸使得能夠刺激膀胱上彼此相距2和 5cm之間的兩個(gè)UVJ (輸尿管-膀胱連接部)。任選地，所述陣列包括用于每個(gè)輸尿管的至少一個(gè)觸頭。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述觸頭為電觸頭。任選地或替代地，所述觸頭可以與所述可擴(kuò)張主體一起擴(kuò)張。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激器包括沿所述元件延伸并適于伸出被所述導(dǎo)管插入的身體的至少一個(gè)引線。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激器包括用于向所述觸頭中的至少一個(gè)施加脈沖序列的集成的脈沖發(fā)生器。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述觸頭中的至少一個(gè)是熱刺激器觸頭。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激器包括至少一個(gè)射頻發(fā)生器。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述觸頭中的至少一個(gè)是化學(xué)刺激器觸頭。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述可擴(kuò)張主體界定至少一個(gè)通道，供尿液以通過其、從其下方和從其旁邊中的一種或多種方式流動(dòng)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激器在與膨大的前列腺的位置匹配的點(diǎn)是凹陷的。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述細(xì)長元件足夠軟且足夠易彎曲，以免在將其插入尿道中時(shí)干擾患者的運(yùn)動(dòng)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激器包括至少一個(gè)額外的觸頭，對其定位并設(shè)定形狀以刺激膀胱的非膀胱三角部分。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激器包括控制器，所述控制器利用適于控制腎病腎反射、膀胱-血管反射、心血管功能和腎臟功能中的一種或多種的序列刺激所述刺激器觸頭。任選地，所述控制器包括單個(gè)手工控制器，用于調(diào)節(jié)所述刺激的效果的強(qiáng)度。任選地或替代地，所述控制器包括反饋電路，以控制所述刺激，所述反饋包括所述刺激的生理效應(yīng)反饋以及所述刺激器觸頭和所述膀胱三角之間接觸質(zhì)量反饋之一或兩者。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，提供了一種用于刺激泌尿系統(tǒng)的設(shè)備，包括(a)適于超過2周的長期植入的外殼；(b)至少一個(gè)刺激器，所述刺激器耦合到所述外殼并適于刺激所述泌尿系統(tǒng)中包含尿液或傳入神經(jīng)的部分；以及(c)所述外殼之內(nèi)的控制器，其被配置成利用刺激序列刺激所述至少一個(gè)刺激器， 以改變未被直接刺激的組織的生理機(jī)能。任選地，所述刺激器被配置成與尿液接觸。任選地或替代地，所述刺激器被配置成刺激傳入神經(jīng)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激器被配置成刺激所述泌尿系統(tǒng)包含尿液的部分。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，利用即使在不直接施加到腎單位時(shí)也影響腎臟功能的刺激序列配置所述刺激器。任選地或替代地，利用在施加到泌尿系統(tǒng)時(shí)影響心血管功能的刺激序列配置所述刺激器。任選地或替代地，利用影響或調(diào)制腎臟反射的刺激序列配置所述刺激器。任選地，所述反射是腎病腎反射和膀胱-血管反射之一或兩者。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，利用適于影響激素的釋放的刺激序列配置所述刺激器。
在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，利用適于改變知覺感受器或其神經(jīng)通道的靈敏度的刺激序列配置所述刺激器。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，利用這樣的刺激序列配置所述刺激器，所述刺激序列適于對生理活動(dòng)正發(fā)生的變化具有治療效果，在停止所述序列之后所述效果至少持續(xù)30 分鐘。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激器包括化學(xué)刺激器。任選地，所述設(shè)備包括用于由所述刺激器洗提的化學(xué)貯存器。
在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激器包括電刺激器。任選地，所述刺激器包括適于位于輸尿管外部的觸頭。任選地或替代地，所述刺激器包括適于對膀胱的膀胱三角有選擇地進(jìn)行電刺激的觸頭。任選地或替代地，所述設(shè)備包括至少一個(gè)絕緣部分，定位其以減少所述被刺激部分的電泄露。任選地或替代地，所述設(shè)備包括至少一個(gè)被配置成確保所述刺激器和組織之間接觸質(zhì)量的電路。任選地或替代地，所述刺激器包括適于位于輸尿管之內(nèi)的細(xì)長主體。任選地或替代地，所述刺激器被配置成以機(jī)械方式干擾其施加刺激的輸尿管的蠕動(dòng)或運(yùn)動(dòng)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述設(shè)備包括至少一個(gè)用于輸入信號(hào)的輸入，且其中所述控制響應(yīng)于所述輸入信號(hào)改變所述電刺激。任選地，所述控制器中存儲(chǔ)至少一個(gè)針對所述輸入信號(hào)的目標(biāo)值，且其中所述改變包括以接近所述目標(biāo)值的方式改變。任選地或替代地，輸入信號(hào)是表示生理參數(shù)的輸入。任選地或替代地，所述設(shè)備包括提供所述輸入信號(hào)的獨(dú)立傳感器。任選地或替代地，所述設(shè)備包括提供所述輸入信號(hào)的生理傳感器。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激序列被設(shè)置在低于疼痛水平的幅度。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激序列包括暫停至少1小時(shí)且少于10小時(shí)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述機(jī)能是從包括如下內(nèi)容的組中選擇的腎血流量、GFR、多尿、尿鈉排泄、腎臟激素分泌、血壓、脈管阻力、心輸出量、氣喘水平、體液平衡以及尿液和血漿的組成。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述設(shè)備功能性耦合到刺激所述身體中除泌尿系統(tǒng)之外的一部分的刺激器。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激器適于旋入膀胱組織中。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激器適于安裝在輸尿管之外。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，提供了一種用于刺激泌尿系統(tǒng)的設(shè)備，包括(a)適于刺激所述泌尿系統(tǒng)的一部分的至少一個(gè)刺激器；(b)至少一個(gè)輸入電路，其被配置成接收指示腎臟功能和心血管功能的一種或多種的輸入指示；以及(c)控制器，其被配置成利用適于改變腎臟和心血管系統(tǒng)之一或兩者的功能的刺激序列刺激所述至少一個(gè)刺激器，所述控制器還被配置成從所述至少一個(gè)輸入電路接收所述輸入指示的指示并響應(yīng)于所述指示改變所述刺激。任選地，所述輸入包括患者生理參數(shù)的外部輸入。任選地，所述控制器使用的所述輸入包括開/關(guān)命令、重量、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和感覺中的一種或多種。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述輸入包括生理傳感器。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激器包括電刺激器。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述指示是身體的尿路功能、脈管功能、心血管功能和化學(xué)性質(zhì)中的一種或多種的指示。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述輸入電路包括傳感器，所述傳感器包括電傳感器、阻抗傳感器、流量傳感器、PH傳感器、離子傳感器、壓力傳感器、心率傳感器、血壓傳感器、蠕動(dòng)傳感器、神經(jīng)活動(dòng)傳感器、泌尿系統(tǒng)壓力傳感器和/或熱傳感器中的一種或多種。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述控制器在輸入指示之間至少1小時(shí)的處置期內(nèi)激活所述序列。
在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述控制器在輸入指示之間少于5分鐘的處置期內(nèi)激活所述序列。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述控制器間歇地激活所述序列?；蛘?，所述控制器連續(xù)地激活所述序列。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，施加所述序列，使得在施加刺激序列之間有至少20 分鐘的休息期。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，施加所述序列，使得在施加之間有至少60分鐘且少于12小時(shí)的休息期。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述控制器花費(fèi)至少80%的時(shí)間等待所述輸入指示，以便確定下一次刺激。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述序列短于20分鐘長。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，將所述序列配置在避免疼痛和/或避免不適的刺激幅度、形狀和頻率。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述控制器包括存儲(chǔ)器，所述存儲(chǔ)器中存儲(chǔ)有鏈接期望效果和實(shí)現(xiàn)這種效果的刺激序列的表格或軟件。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激是適于調(diào)節(jié)改變腎臟功能的反射的神經(jīng)刺激。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激適于調(diào)節(jié)改變心血管功能的反射。任選地或替代地，所述反射是腎病腎反射或膀胱-血管反射。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，程控所述控制器以針對充血性心力衰竭(CHF)、慢性腎病(CKD)、急性腎衰竭(ARF)、高血壓、造影劑腎病、肝腎綜合癥和心腎綜合癥中的一種或多種施加治療。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述設(shè)備包括至少另一個(gè)刺激器，其被配置成受所述控制器控制，用于對身體進(jìn)行額外的不同刺激，且其中利用至少一個(gè)刺激規(guī)程程控所述控制器，所述刺激規(guī)程旨在利用所述刺激和所述額外刺激提供效果。任選地，所述額外刺激與所述刺激的效果相互作用。任選地或替代地，所述設(shè)備控制腎臟功能和所述泌尿系統(tǒng)中的蠕動(dòng)模式。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述設(shè)備控制腎臟功能和心血管系統(tǒng)參數(shù)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述至少一個(gè)刺激器適于安裝在泌尿系統(tǒng)、輸尿管、 泌尿系統(tǒng)神經(jīng)和膀胱的外部上的一處或多處，并且是從包括如下刺激器的組中選擇的適于安裝在所述泌尿系統(tǒng)內(nèi)部的刺激器；形成輸尿管導(dǎo)管一部分的刺激器；形成尿道導(dǎo)管一部分的刺激器；形成腎臟穿刺元件一部分的刺激器；為了留置在膀胱內(nèi)部而確定尺寸、形狀并加以調(diào)整的刺激器；包括包覆在可植入外殼中的控制器的刺激器；包括配置用于保持在身體外部的控制器的刺激器。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述設(shè)備包括組織燒蝕設(shè)置。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，提供了一種用于刺激泌尿系統(tǒng)的設(shè)備，包括(a)配置成位于所述輸尿管之內(nèi)的至少一個(gè)細(xì)長元件，其允許尿液在所述輸尿管之內(nèi)自由流動(dòng)，并配置成不干擾輸尿管瓣膜的工作；以及(b)機(jī)械耦合到所述細(xì)長元件的至少一個(gè)刺激器元件；以及
(c)控制器，所述控制器被配置成利用適于改變腎臟或心血管系統(tǒng)中至少一個(gè)的功能的刺激序列刺激所述至少一個(gè)刺激器元件。任選地，所述刺激器元件包括電觸頭。任選地，所述刺激器元件包括可擴(kuò)張?jiān)Ｈ芜x地，所述刺激器元件被配置成擴(kuò)張超過輸尿管的靜息直徑。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激器元件包括機(jī)械刺激器；化學(xué)刺激器和熱刺激器中的一種或多種。任選地或替代地，所述元件足夠細(xì)并足夠軟，以免干擾輸尿管瓣膜的工作。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激器觸頭的形式是安裝在長度至少20cm的細(xì)長元件上的長度至少3mm的管狀元件，該設(shè)備留置在輸尿管或腎盂中。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激器觸頭的形式是留置在腎盂中的圓錐形元件。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述細(xì)長元件適于經(jīng)由腎造口路線插入。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，提供了用于刺激泌尿系統(tǒng)的設(shè)備，包括(a)適于刺激所述泌尿系統(tǒng)一部分的至少一個(gè)非電刺激器；以及(b)配置成以適于影響所述泌尿系統(tǒng)活動(dòng)的方式激活所述至少一個(gè)非電極刺激器的控制器。任選地，所述控制器響應(yīng)于反饋改變所述激活。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，提供了一種適于尿路刺激的刺激器，包括(a)適于沿著輸尿管內(nèi)部配合從膀胱到腎臟的細(xì)長主體；(b)所述細(xì)長主體遠(yuǎn)端處的加寬區(qū)段，所述加寬區(qū)段包括至少一個(gè)電觸頭。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，提供了一種用于刺激尿路的刺激器，包括(a)適于安裝在圓柱主體外部的耦合；(b)安裝在所述耦合上并適于刺激所述泌尿系統(tǒng)一部分的刺激器觸頭。任選地，所述耦合被配置成在所述主體徑向擴(kuò)張時(shí)維持所述刺激器與所述圓柱主體的接觸。任選地或替代地，所述耦合被配置成允許所述圓柱主體軸向變形。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，提供了一種適于尿路刺激的刺激器，包括(a)適于沿著輸尿管內(nèi)部配合從膀胱到至少IOcm的細(xì)長主體；(b)形成于所述主體上的加寬區(qū)段，所述加寬區(qū)段包括至少一個(gè)電觸頭，且所述加寬區(qū)段被配置成至少加寬到輸尿管的直徑，同時(shí)允許尿液通過其流動(dòng)。任選地，所述加寬區(qū)段包括可擴(kuò)張截面。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，提供了一種適于尿路刺激的刺激器，包括(a)適于通過身體組織從皮膚到達(dá)腎臟的細(xì)長主體；(b)形成于所述細(xì)長主體遠(yuǎn)端部分的至少一個(gè)電觸頭，其中所述遠(yuǎn)端部分被配置成錨定在腎盂中。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，提供了一種用于刺激泌尿系統(tǒng)的設(shè)備，包括(a)適于刺激所述泌尿系統(tǒng)一部分的至少一個(gè)刺激器；
(b)至少一個(gè)加速度計(jì)；以及(c)控制器，所述控制器被配置成響應(yīng)于來自所述加速度計(jì)的輸入信號(hào)刺激所述至少一個(gè)刺激器。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，提供了一種控制生理狀態(tài)的方法，包括
(a)確定希望以特定方式影響腎臟或其他身體系統(tǒng)的機(jī)能；以及(b)刺激所述泌尿系統(tǒng)或其傳入神經(jīng)的尿液輸送部分，實(shí)現(xiàn)對所述腎臟或其他身體系統(tǒng)所述機(jī)能的所述影響。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，確定包括通過對腎臟功能的影響確定對心血管系統(tǒng)的期望效果。任選地或替代地，確定包括確定不經(jīng)由對腎臟功能的影響，對心血管系統(tǒng)的期望的直接效果。任選地或替代地，刺激調(diào)節(jié)所述交感神經(jīng)對腎臟驅(qū)動(dòng)的增益。任選地或替代地，所述刺激包括激勵(lì)支配所述泌尿系統(tǒng)的傳入神經(jīng)。任選地或替代地，所述刺激包括抑制支配所述泌尿系統(tǒng)的傳入神經(jīng)。任選地或替代地，所述刺激包括經(jīng)由調(diào)節(jié)或觸發(fā)至少一種神經(jīng)反射影響所述腎臟或其他身體系統(tǒng)。任選地，所述反射包括腎病腎反射和膀胱-血管反射之一或兩者。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激包括通過對所述腎臟或身體系統(tǒng)提供至少兩種競爭性效果來影響所述腎臟或其他身體系統(tǒng)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激包括經(jīng)由激素效果來影響所述腎臟或其他身體系統(tǒng)。任選地或替代地，所述刺激包括在完成刺激之后至少刺激長度兩倍的時(shí)間內(nèi)對所述機(jī)能有效果的刺激。任選地或替代地，所述方法還包括提供與所述刺激交互作用的全身性藥物處理。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激包括以這樣的方式刺激，S卩，在停止刺激之后至少30分鐘內(nèi)其仍影響所述腎臟或所述其他身體系統(tǒng)。任選地或替代地，所述刺激包括以這樣的方式刺激，即在停止刺激之后至少30分鐘內(nèi)其仍影響心血管系統(tǒng)。任選地或替代地，所述刺激導(dǎo)致腎小球過濾率、腎血流量、多尿和尿鈉排泄中的一種或多種至少增加到 1.1倍。任選地，所述倍數(shù)至少為2。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激包括刺激輸尿管、腎盂、膀胱三角和膀胱中的一個(gè)或多個(gè)。任選地或替代地，所述刺激調(diào)節(jié)輸尿管或腎盂輸尿管蠕動(dòng)。任選地或替代地，所述刺激調(diào)節(jié)所述泌尿系統(tǒng)之內(nèi)的壓力。任選地或替代地，所述刺激包括通過皮膚將刺激器插入到刺激目標(biāo)。任選地或替代地，所述刺激包括植入刺激器。任選地或替代地，所述刺激包括經(jīng)由尿道插入刺激器。任選地或替代地，所述刺激包括經(jīng)由保留在所述身體中至少兩周的刺激器進(jìn)行刺激。任選地或替代地，所述刺激包括經(jīng)由保留在所述身體中少于2 個(gè)月的刺激器進(jìn)行刺激。任選地或替代地，所述刺激包括作為針對以下疾病中一種或多種的處置一部分的刺激急性心力衰竭、充血性心力衰竭、高血壓、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、 肝腎綜合癥、腎病綜合征、心腎綜合癥以及心肌梗塞。任選地或替代地，所述刺激包括一天刺激至少2個(gè)小時(shí)。任選地或替代地，所述刺激包括一天刺激少于8個(gè)小時(shí)。任選地或替代地，所述刺激包括使用與測量尿液流量所用相同的導(dǎo)管進(jìn)行刺激。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激包括響應(yīng)于所述刺激的實(shí)測效果燒蝕所述泌尿系統(tǒng)的一部分。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述刺激包括以微創(chuàng)方式植入刺激器，使其與所述泌尿系統(tǒng)接觸。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，提供了一種控制泌尿系統(tǒng)的方法，包括(a)施加對腎臟功能或心血管系統(tǒng)有影響的第一刺激；以及(b)向所述泌尿系統(tǒng)施加與所述第一刺激交互作用的第二刺激。任選地，所述第一刺激是全身性刺激。任選地或替代地，所述第一刺激是提供藥物。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，提供了一種控制泌尿系統(tǒng)的方法，包括刺激輸尿管或腎盂以在至少1小時(shí)的時(shí)期內(nèi)調(diào)節(jié)其中的蠕動(dòng)，達(dá)到正常蠕動(dòng)以上。任選地，所述刺激包括電刺激，以加快所述輸尿管中的蠕動(dòng)波。任選地或替代地，所述方法包括在所述刺激期間收集和測量尿液流量并考慮所述測量的結(jié)果改變所述刺激。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，提供了一種診斷患者的方法，包括(a)刺激所述患者的尿路；(b)測量腎臟功能或心血管功能對所述刺激的響應(yīng)；以及(c)基于所述測量的結(jié)果診斷所述患者體內(nèi)的病理或生理參數(shù)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所述病理或生理參數(shù)是從感受器靈敏度、反射損傷、腎臟功能、心血管功能、泌尿系統(tǒng)功能、血液分析和腎臟功能有效性中的一種或多種選擇的。任選地或替代地，所述病理或生理參數(shù)包括確定對刺激的需求，并且還包括響應(yīng)于所述診斷在至少兩周的時(shí)期內(nèi)提供所述診斷。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，提供了一種適于刺激膀胱的集成的泌尿系統(tǒng)刺激器，包括具有至少一個(gè)形成于其上的刺激觸頭的主體、長到足以退出身體的引線以及具有電源的集成控制電路。任選地，該系統(tǒng)不到50cm長，所述引線適于通過尿道巡行并允許尿液流動(dòng)。任選地或替代地，該系統(tǒng)被配置成單次使用之后可以丟棄。任選地或替代地，該系統(tǒng)僅包括單一控制，用于設(shè)置刺激功率。任選地或替代地，該系統(tǒng)被配置成利用適于激活腎病腎反射的信號(hào)向膀胱的三角區(qū)域施加刺激。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，提供了一種泌尿系統(tǒng)刺激系統(tǒng)，包括控制電路、從控制電路延伸并適于附著到膀胱或尿道的至少一個(gè)引線，其中設(shè)置所述電路以激活腎病腎反射和膀胱-血管反射之一或兩者。任選地，所述控制電路適于利用輸入閉合反饋回路并將與腎臟功能和心血管功能之一或兩者相關(guān)的值維持在期望范圍之內(nèi)。任選地或替代地，引線被配置成不干擾輸尿管的運(yùn)動(dòng)。任選地或替代地，所述系統(tǒng)被配置成工作至少一年。除非另行定義，文中采用的所有技術(shù)和/或科學(xué)術(shù)語都具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的相同的含義。盡管可以在實(shí)踐或測試本發(fā)明實(shí)施例期間使用與這里所述那些相似或等價(jià)的方法和材料，但下文描述了示范性方法和/或材料。在有沖突的情況下，以本專利說明書，包括定義，為準(zhǔn)。此外，各種材料、方法和范例僅僅是說明性的，并非意在進(jìn)行必須的限制。實(shí)施本發(fā)明實(shí)施例的方法和/或系統(tǒng)可能涉及到以人工、自動(dòng)或其組合方式執(zhí)行或完成選定的任務(wù)。此外，根據(jù)本發(fā)明的方法和/或系統(tǒng)的實(shí)施例的實(shí)際儀器和設(shè)備，可以通過使用操作系統(tǒng)的硬件、軟件或固件或其組合實(shí)現(xiàn)若干選定的任務(wù)。例如，可以將根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的用于執(zhí)行選定任務(wù)的硬件實(shí)現(xiàn)為芯片或電路。 作為軟件，可以將根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的選定任務(wù)實(shí)現(xiàn)為由使用任何適當(dāng)操作系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)執(zhí)行的多條軟件指令。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，這里描述的根據(jù)方法和/或系統(tǒng)的示范性實(shí)施例的一個(gè)或多個(gè)任務(wù)是由數(shù)據(jù)處理器，例如用于執(zhí)行多條指令的計(jì)算平臺(tái)執(zhí)行的。任選地，數(shù)據(jù)處理器包括用于存儲(chǔ)指令和/或數(shù)據(jù)的易失性存儲(chǔ)器和/或用于存儲(chǔ)指令和/或數(shù)據(jù)的非易失性存儲(chǔ)器，例如，磁性硬盤和/或可移除介質(zhì)。任選地，還提供了一種網(wǎng)絡(luò)連接。還任選地提供了一種顯示器和/或用戶輸入裝置，例如鍵盤或鼠標(biāo)。


在此參考附圖僅以舉例的方式描述本發(fā)明的一些實(shí)施例?，F(xiàn)在詳細(xì)地具體參考附圖，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，細(xì)節(jié)只是以舉例的方式示出的，其目的在于對本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行說明性的討論。就此而言，結(jié)合附圖進(jìn)行描述使得本領(lǐng)域技術(shù)人員明了可以如何實(shí)踐本發(fā)明的實(shí)施例。在附圖中圖1是根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例利用泌尿系統(tǒng)刺激來控制身體生理機(jī)能的方法的流程圖；圖2是根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的泌尿系統(tǒng)的示意圖，其示出了示范性目標(biāo)刺激位置；圖3是根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的泌尿系統(tǒng)刺激系統(tǒng)的簡化示意方框圖；圖4是根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的泌尿系統(tǒng)刺激系統(tǒng)的更完整示意方框圖；圖5是示出了根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例的刺激對身體系統(tǒng)的示范性效果的方框圖；圖6示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的可植入刺激系統(tǒng)；圖7示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的外部和駐留輸尿管的刺激系統(tǒng)；圖8示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的反饋過程；圖9A是女性骨盆結(jié)構(gòu)以及根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的任選的經(jīng)尿道插入和定位連接到外部刺激器控制器的膀胱內(nèi)刺激器的截面圖；圖9B是女性骨盆結(jié)構(gòu)以及根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的任選的恥骨上插入和定位連接到外部刺激器控制器的膀胱內(nèi)刺激器的截面圖；圖9C是女性骨盆結(jié)構(gòu)以及根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的裝備有內(nèi)部刺激器控制器的膀胱內(nèi)刺激器位置的截面圖；圖10是根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的反饋方法的示意方框圖；圖11是根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的選擇刺激參數(shù)的方法的示意方框流程圖；圖12示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例具有所記錄的生理信號(hào)的膀胱內(nèi)刺激器；圖13A-B示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例利用圖12的系統(tǒng)從膀胱記錄的生理
信號(hào)；圖14A-C示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例在展開和未展開的裝置配置中的、為了克服膨大的前列腺而設(shè)計(jì)的膀胱內(nèi)刺激器；圖15A-B示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的多電極膀胱內(nèi)刺激器；圖16A-F示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例具有延伸電極的膀胱內(nèi)刺激器；圖17A-C示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例具有延伸電極的不對稱膀胱內(nèi)刺激器；圖18A-C示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的分裂尖端膀胱內(nèi)刺激器；圖19A-C示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例具有徑向延伸電極的膀胱內(nèi)刺激器；圖20A-C示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例具有側(cè)向延伸電極的膀胱內(nèi)刺激器；圖21示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例用于經(jīng)恥骨、陰道和/或直腸來刺激泌尿系統(tǒng)的刺激器；
圖22A-C示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的擴(kuò)張式膀胱內(nèi)刺激器設(shè)計(jì)；圖23示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例在脫垂的女性體內(nèi)具有彎曲軸的擴(kuò)張式膀胱內(nèi)刺激器設(shè)計(jì)；圖M示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例在具有膨大的前列腺的男性體內(nèi)植入的擴(kuò)張式膀胱內(nèi)刺激器設(shè)計(jì)，具有凹面；圖25A-B是根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的引線的截面圖；圖沈示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的管腔內(nèi)刺激器；圖27A示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的輸尿管內(nèi)刺激器；圖27B示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的、插入輸尿管中的圖27A的刺激器；圖27C示出了根據(jù)本發(fā)明的備選示范性實(shí)施例的、插入輸尿管中的圖27A的刺激器；圖示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例用于包括觸頭并且/或者錨定在腎盂中的刺激器的設(shè)計(jì)；圖^A示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的、具有中間電觸頭的腔內(nèi)刺激器；圖29BH9D2示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的中間觸頭設(shè)計(jì)；圖30A-30D2示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的、具有細(xì)的主體的示范性管腔內(nèi)刺激器；圖31A-E示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的、具有可擴(kuò)張氣囊電觸頭的管腔內(nèi)刺激器；圖32A-C示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的、適于在腔外安裝在管狀生理結(jié)構(gòu)，任選地如輸尿管上的刺激器；圖33A示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的、具有貼片觸頭的腔外刺激器；圖3!3B-C示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的、具有套囊觸頭的腔外刺激器；圖34A-B示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的、直徑匹配的腔外刺激器；圖35示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的、具有腔外和腔內(nèi)部件的刺激器；圖36A-36E示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的植入無線刺激器和用于其的體外電源；圖37示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的、利用腎造口方式的示范性刺激系統(tǒng)植入；圖38示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的位于腎盂之內(nèi)的刺激裝置；圖39示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的位于腎盂、輸尿管和膀胱之內(nèi)的刺激
裝置；圖40A1-40B3示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的示范性腎造口刺激裝置及其截面；圖41A-B示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的用于腎造口刺激裝置的示范性植入位置；圖41C1-41C3示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的刺激器設(shè)計(jì)；圖42A示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的用于腎造口刺激裝置的示范性植入位置；
圖42B-42C2示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的用于腎造口刺激裝置的示范性錨定機(jī)構(gòu)；圖43示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的經(jīng)皮刺激器系統(tǒng)和刺激傳感裝置；圖44A示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的具有耦合到腎臟和輸尿管之一或兩者的一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)電表面的刺激器；圖44B示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的具有耦合到腎臟和輸尿管之一或兩者的一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)電表面的替代刺激器；圖45示出了從單個(gè)動(dòng)物從被刺激腎臟(左)和對側(cè)腎臟(中間)收集的尿液流量，同時(shí)還有總的尿液流量(右)，示出了穩(wěn)定的基礎(chǔ)尿液流量(每條曲線中的左面兩列)， 在刺激期間其急劇增加(灰色)并在之后至少半小時(shí)內(nèi)保持增加；圖46示出了來自如上所述同一動(dòng)物的GFR分析，示出了在輸尿管刺激期間和之后兩側(cè)GFR的增加；圖47示出了來自如上所述同一動(dòng)物的RBF分析，示出了在輸尿管刺激期間和之后兩側(cè)RBF的增加；圖48示出了在輸尿管神經(jīng)刺激期間與控制測量(n = 8)相關(guān)的兩側(cè)尿液流量、 GFR禾口 RBF的變化比率；圖49Α-Β示出了在輸尿管導(dǎo)管中測量的單一腎臟尿液流量的兩個(gè)范例。在左面的范例中，刺激輸尿管一分鐘使得尿液流量急劇上升，效果持續(xù)到停止刺激之后。在右面的范例中，輸尿管刺激瞬間增大了尿液流量，沒有長期效應(yīng)；圖50示出了輸尿管電刺激期間的平均動(dòng)脈壓(MAP)測量。在一開始下降之后，MAP 穩(wěn)定到接近控制值；圖51示出了根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例，羊體內(nèi)輸尿管刺激之前、期間和之后的尿液流量、GFR和RBF，示出刺激輸尿管顯著改善了所有這些參數(shù)；圖52示出了根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例，羊體內(nèi)M小時(shí)輸尿管刺激期間用于控制的尿液流量和GFR，示出在延長的刺激會(huì)話期間內(nèi)刺激輸尿管增加了尿液流量和GFR ；圖53A1-5;3B是一組圖表，示出了膀胱內(nèi)刺激對尿液流量、GFR和鈉排泄的效果；以及圖M是一組圖表，示出了 360度膀胱內(nèi)刺激對尿液流量、GFR和鈉排泄的效果。
具體實(shí)施例方式艦在其一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及利用泌尿系統(tǒng)刺激來控制身體功能的方法。本發(fā)明一些實(shí)施例的寬泛方面涉及通過刺激泌尿系統(tǒng)控制身體功能。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，身體功能是腎臟功能，例如腎小球過濾率(GFR)、尿液流量、尿液組成、尿液密度和腎臟激素分泌。任選地或替代地，身體功能為心血管功能，例如血壓、入口壓力、肺壓力、器官(包括腎臟)血流量、心輸出量、心率、血管內(nèi)和血管外流體體積、肺和身體水腫級別。任選地或替代地，這些功能是全身性系統(tǒng)，例如血液化學(xué)或交感神經(jīng)活動(dòng)。在一些實(shí)施例中，身體功能受到改變腎臟功能的影響。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，通過控制腎臟的反射，例如，腎病腎反射或膀胱-血管反射。任選地，通過改變輸尿管之一或兩個(gè)的蠕動(dòng)(例如，通過加快蠕動(dòng)，利用自我控速感測或在強(qiáng)制的頻率)改變腎臟功能，可能這樣的刺激會(huì)調(diào)節(jié)由輸尿管調(diào)解的和/或通過影響腎臟中尿液壓力影響的腎病腎反射。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所刺激的泌尿系統(tǒng)部分是適于輸送尿液的部分，例如腎盂、輸尿管和/或膀胱。任選地，刺激的部分包括受刺激影響的傳入神經(jīng)。任選地，使用根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的刺激，任選地使用其他處置，例如對身體其他部分進(jìn)行藥物處理或刺激，以影響， 例如控制、補(bǔ)償、迫使、管理、調(diào)節(jié)和/或臨時(shí)代替自然的身體反饋周期；受損的和/或健康的這種周期。任選地，將身體生理機(jī)能的刺激和/或控制用作長期處置，任選地目標(biāo)是處置患者、防止患者退化和/或維持患者。本發(fā)明的各實(shí)施例基于發(fā)明人的意外發(fā)現(xiàn)，即刺激泌尿系統(tǒng)能夠影響腎臟功能和 /或其他全身性功能，而不是僅僅影響局部功能，例如蠕動(dòng)或膀胱排空。具體而言，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，刺激膀胱、膀胱三角、輸尿管以及泌尿系統(tǒng)的其他部分影響腎臟和/或其他身體功能， 包括與泌尿不直接相關(guān)的功能，例如心血管功能，如血壓。據(jù)信，但這未必是限制本發(fā)明的范圍，這樣的刺激鎖定到身體內(nèi)現(xiàn)有的反饋周期，方式可能是通過影響反饋信號(hào)的源(例如傳入神經(jīng))或令受刺激部分活動(dòng)，然后調(diào)節(jié)現(xiàn)有的反射反饋周期。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激是電刺激。不過，在本發(fā)明的其他實(shí)施例中，作為替代或補(bǔ)充，可以使用其他刺激方法，例如化學(xué)刺激、熱刺激和/或機(jī)械刺激。具體而言， 可以通過在其中提供鈉離子來刺激輸尿管感受器。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用植入的裝置刺激泌尿系統(tǒng)。備選地或另外的，該裝置包括經(jīng)尿道或經(jīng)皮膚插入的刺激器，刺激器可以任選地從尿道延伸出來，到達(dá)外部刺激器控制器和/或電源。任選地，該裝置包括膀胱內(nèi)部、腎臟內(nèi)部和/或輸尿管內(nèi)部的刺激器。任選地，該裝置通過擴(kuò)張輸尿管來工作。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，將輸尿管內(nèi)的刺激器做得足夠細(xì)和/或足夠軟，從而允許尿液流過和/或不會(huì)干擾尿路的瓣膜。任選地，為這種刺激器裝備錨定機(jī)構(gòu)，例如， 這種刺激器終止于彎曲元件，例如位于一側(cè)或兩側(cè)的抽頭，或者終止于加寬的形狀，例如， 徑向延伸的臂或圓錐形線圈，其留置在泌尿系統(tǒng)中，例如在腎盂和/或膀胱中和/或任選地用于在所述加寬部位刺激所述系統(tǒng)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，輸尿管內(nèi)刺激器包括管狀元件(例如支架狀中空管，任選地由網(wǎng)格形成)，其與輸尿管壁嚙合。在另一個(gè)范例中，刺激器包括一個(gè)或多個(gè)環(huán)， 其留置于輸尿管中，任選地由線或纜連接。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，輸尿管內(nèi)裝置通過用例如擴(kuò)張?jiān)斈蚬苓M(jìn)行機(jī)械或熱刺激來工作。任選地，這種擴(kuò)張以類似于輸尿管堵塞和/或化學(xué)性激勵(lì)的方式刺激感覺神經(jīng)和/或直接刺激感覺神經(jīng)末梢。在本發(fā)明的備選實(shí)施例中，在雙抽頭輸尿管導(dǎo)管上安裝刺激器。在本發(fā)明的備選實(shí)施例中，在輸尿管外部安裝刺激器。任選地，將這種刺激器設(shè)計(jì)成不干擾輸尿管的蠕動(dòng)和/或輸尿管的復(fù)位，例如，在輸尿管上的安裝是靈活的，任選地沿軸向。任選地為輸尿管內(nèi)導(dǎo)管也提供這樣的靈活性。任選地，例如通過將刺激器與其他器官隔離，刺激器專門向期望位置提供刺激而不刺激其他目標(biāo)。在本發(fā)明的備選實(shí)施例中，經(jīng)皮膚直接將刺激器插入腎臟中。任選地，經(jīng)皮膚插入刺激器。在本發(fā)明的備選實(shí)施例中，刺激器安裝在腎造口術(shù)導(dǎo)管上。
任選地，刺激器包括遠(yuǎn)端擴(kuò)張部分，例如折疊成空間形狀的單根線，以幫助錨定在腎臟、膀胱和/或腎盂中。也可以將這樣的設(shè)計(jì)用于位于輸尿管中的刺激器。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激裝置能夠施加多種療法，例如，除了改變腎臟或身體功能之外或作為替代，施加以下中的一種或多種輔助、防止、改變和/或以其他方式調(diào)節(jié)排空的膀胱刺激，神經(jīng)刺激和/或括約肌功能中的一個(gè)或多個(gè)用于處置壓迫性尿失禁、神經(jīng)性膀胱、弛緩性膀胱、膀胱突出和/或尿路感染的(例如，通過更好地排出尿液)。 此外，例如如下所述，刺激可以包括泌尿系統(tǒng)，例如輸尿管中的多種刺激，和此外神經(jīng)和/ 或血管和/或其他身體系統(tǒng)的刺激，例如心臟或頸動(dòng)脈中的氣壓感受器或迷走神經(jīng)或神經(jīng)叢的刺激。任選地，使用腎臟刺激來抵消會(huì)影響腎臟并由迷走神經(jīng)(或其他神經(jīng))刺激導(dǎo)致的負(fù)面全身影響。例如，血壓降低可能將腎血流量減少到損傷性水平。根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例的刺激能夠增加腎臟流動(dòng)，而未強(qiáng)到足以取消全身性處置。任選地，使用腎臟刺激來調(diào)節(jié)這樣的全身性(例如迷走神經(jīng)刺激、藥物處理)處置。本發(fā)明一些實(shí)施例的一方面涉及利用泌尿系統(tǒng)刺激器裝置(或系統(tǒng))來處置、改變或維持身體功能。而在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，一種裝置可以施加開式回路處置，由此設(shè)定療法以實(shí)現(xiàn)預(yù)期效果，在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，該裝置包括任選地來自產(chǎn)生身體功能指示的內(nèi)部或外部傳感器(或超過一個(gè)傳感器)的輸入，或來自諸如起搏器或尿液分析系統(tǒng)的其他裝置的輸入和/或來自諸如主觀感覺的用戶的輸入。任選地或替代地，使用刺激裝置以命令和/或控制這樣的系統(tǒng)和/或互操作，例如，防止功能和/或感測的干擾，允許反饋回路的閉合。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，傳感器包括腎臟功能和尿液參數(shù)傳感器， 參數(shù)例如是尿液化學(xué)性質(zhì)、尿量和尿液流量中的一個(gè)或多個(gè)。任選地或替代地，傳感器包括用于腎臟功能的生理傳感器，腎臟功能例如是GFR、尿液流量、尿液組成、從腎臟分泌的激素 (血液中和/或尿液中)、肌酸酐水平、菊粉水平。任選地或替代地，傳感器包括泌尿系統(tǒng)功能的傳感器，泌尿系統(tǒng)功能例如是尿液參數(shù)、蠕動(dòng)和/或壓力。任選地或替代地，傳感器包括用于非泌尿系統(tǒng)的生理傳感器，例如，血液化學(xué)性質(zhì)、血壓、心率、呼吸頻率、肺流體容積和/或ECG。任選地或替代地，傳感器包括供用戶輸入命令或生理參數(shù)的輸入。任選地或替代生理傳感器，使用環(huán)境傳感器，例如，加速度傳感器可以指示運(yùn)動(dòng)(從而表明血壓變化) 或身體姿勢(例如仰臥，可能指示心臟需求較低時(shí)的休息期)，溫度傳感器可以指示環(huán)境溫度(從而表明出汗速度)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，設(shè)置裝置施加的刺激以免導(dǎo)致疼痛，甚至避免導(dǎo)致知覺。對電刺激的典型主觀感覺取決于刺激的波形、頻率和幅度，以及被刺激的區(qū)域(超過被感測的功能效果)，例如，由于鄰近的組織肌肉收縮和/或該組織中的疼痛感受器。在膀胱中，通常對正弦波的忍受不如方波，可能是因?yàn)檎也ㄐ沃辛鲃?dòng)的電流更大。通常，更高的頻率刺激性更低；膀胱感覺不到對于2000Hz正弦波直到2mA的刺激，對于250Hz直到ImA 的刺激和對于5Hz直到0. 5mA的刺激，這表明膀胱的感覺是由對低頻刺激敏感的C纖維調(diào)節(jié)的。尿道對電刺激的敏感程度高大約4-10倍。對于利用2500Hz方波進(jìn)行高達(dá)16V的刺激，膀胱三角似乎未產(chǎn)生感覺。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，將刺激保持在這些值以下。在一些情況下，根據(jù)刺激的重要性，即使是導(dǎo)致疼痛或感覺的刺激也可以被使用。任選地，使用更大的電極來減小電流密度并減小與電流密度相關(guān)的可能疼痛。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，即使在停止之后刺激仍具有持續(xù)的效果，例如，效果持續(xù)至少3分鐘、20分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)或這些中間的時(shí)間。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中， 使用更長的周期以具有有用的持續(xù)生理效應(yīng)。任選地使用更短的周期進(jìn)行反饋和/或確定刺激參數(shù)。任選地，在效果持續(xù)時(shí)的這段時(shí)期不重復(fù)刺激。在一些實(shí)驗(yàn)中，可以觀察到呈現(xiàn)出的滯后效應(yīng)持續(xù)時(shí)間取決于刺激的持續(xù)時(shí)間。 在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，所用的刺激序列采用的刺激時(shí)間和預(yù)期有用效果持續(xù)時(shí)間之間的倍數(shù)例如為1.5、2、3、5、10或中間的或更大倍數(shù)。任選地，例如，在校準(zhǔn)期間確定特定患者的鏈路，并用作刺激序列規(guī)劃和/或選擇的一部分。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激包括積極影響或控制兩個(gè)腎臟，任選地，控制一個(gè)腎臟，使其與控制另一個(gè)腎臟的預(yù)期效果相反。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，將該裝置用于處置急性或慢性高血壓、急性或慢性心力衰竭、心肌梗塞、急性或慢性腎衰竭、腎病綜合征、肝腎綜合征、心腎綜合癥和其他疾病狀態(tài)中的一種或多種。任選地，使用感測指出特定的療法何時(shí)起作用并可以停止或減慢和 /或何時(shí)特定療法不起作用并應(yīng)當(dāng)改變。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，將以下處置規(guī)程用于特定的疾病狀態(tài)。對于休克患者(例如，包括膿毒性休克)，要指出的是這些患者血壓下降，可以用血管收縮劑處置以提高體循環(huán)血管阻力并提高血壓；但這常常因?yàn)槟I臟灌注減少而導(dǎo)致腎衰竭。任選地，使用腎病腎反射的增加在處置期間保護(hù)腎臟。為了解毒，例如對腎臟排泄的物質(zhì)解毒，可以使用更大的腎臟灌注來更快消除毒素。對于急性腎衰竭，有軼事報(bào)告表明在腎衰竭的急性腎小管壞死階段期間提升腎臟功能可以改善臨床狀況。任選地，盡快開始處置，持續(xù)到初始損傷之后幾天。任選地，利用腎病腎反射或其他刺激增大腎血流量，而例如用腎上腺素降低腎臟功能。對于慢性腎衰竭，通常，如果沒有對GFR的損傷效果，這些患者受益于利尿藥?？梢詫⒗蛩幨┯脤δI病腎反射的慢性刺激(以增強(qiáng)反射)用于這種患者。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，該裝置與施加非泌尿系統(tǒng)刺激的另一種裝置協(xié)調(diào)使用，非泌尿系統(tǒng)刺激例如是人工心臟起搏或藥物泵或經(jīng)皮藥物施用片。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，利用多種可能的刺激規(guī)程程控所述裝置。任選地，提供表格或算法，將刺激輪廓與預(yù)期效果、生理?xiàng)l件和/或可能的副作用匹配。任選地或替代地，為各種狀況提供校正，例如年齡或糖尿病，在這種情況下，可以由用戶加倍和/或任選地編程控制預(yù)期效果所需的刺激強(qiáng)度。本發(fā)明一些實(shí)施例的一方面涉及用于刺激膀胱附近組織，例如膀胱三角和/或遠(yuǎn)端輸尿管區(qū)域的裝置。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，這種裝置包括至少部分位于膀胱中的刺激器。任選地，這樣的刺激器裝備有擴(kuò)張部分，任選為氣囊，其位于膀胱中，任選為i^oley 導(dǎo)管的擴(kuò)張部分。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激器的形狀使得到膀胱三角和/或輸尿管的通路不會(huì)被膨大的前列腺阻礙。任選地，氣囊不是球形的，例如為圓環(huán)，用于更好地控制刺激的位置。任選地，刺激器是具有與凸出的前列腺區(qū)域匹配的凹面的氣囊。任選地或替代地，刺激器包括適配機(jī)構(gòu)，其匹配由于器官脫垂導(dǎo)致的膀胱向內(nèi)突起或變形。任選地， 適配機(jī)構(gòu)是裝置改變其形狀的能力，任選地，是裝置彎曲以匹配膀胱變形的能力。任選地， 將這種刺激器設(shè)計(jì)成不會(huì)機(jī)械地干擾尿液流動(dòng)，例如，包括供尿液流到尿道的通道和/或包括供尿液從輸尿管流到膀胱的通道。任選地，刺激器包括至少一個(gè)，任選更多排出孔，以使膀胱完全排空。任選地，刺激器不會(huì)填充膀胱的整個(gè)容積。任選地，刺激器僅包括尿道中的線，由此允許膀胱頸起到瓣膜功能。經(jīng)恥骨方式的潛在優(yōu)點(diǎn)是，通過在正確取向直接刺穿膀胱可以直接插入輸尿管中和/或與膀胱三角區(qū)域接觸，并降低感染的風(fēng)險(xiǎn)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激器被設(shè)計(jì)成具有與膀胱三角或遠(yuǎn)端輸尿管區(qū)域相鄰的觸頭。任選地，刺激器包括多個(gè)觸頭，用于膀胱中的不同區(qū)域。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，在多個(gè)位置，例如在非膀胱三角區(qū)域刺激膀胱。相信如果在膀胱的充分大表面上施加這樣的刺激能夠激活這樣的感覺神經(jīng)，該感覺神經(jīng)然后能夠觸發(fā)或調(diào)節(jié)膀胱-血管效應(yīng)。任選地，使用對膀胱不同部分的受控差異刺激提供對腎病腎反射和膀胱-血管反射的至少實(shí)際抵消的反射的控制。任選地，膀胱-血管激勵(lì)的程度受到控制強(qiáng)度和控制受刺激表面積中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的控制(例如，20%的面積刺激比60% 的面積刺激產(chǎn)生的效果小)。任選地，串行施加這樣的刺激，或者，它們在時(shí)間上至少部分交疊。任選地，在激活腎病腎反射之后，應(yīng)用膀胱-血管反射以將腎臟功能降低到期望量(或者可以刺激膀胱三角以增大腎病腎反射的強(qiáng)度)。任選地，在需要時(shí)應(yīng)用這樣的刺激以將期望的生理效果維持在期望的范圍，例如，獲得對膀胱三角和膀胱其余部分的一系列刺激，未必要交替刺激。任選地，例如，通過使神經(jīng)超極化，使用刺激來減小靈敏度。任選地，例如，在刺激整個(gè)膀胱時(shí)，使用這種衰減刺激首先使膀胱三角靈敏度降低，使其不會(huì)抵消膀胱刺激的效果(然后，任選地刺激輸尿管以對腎病腎反射實(shí)現(xiàn)預(yù)期效果)。任選地或替代地，作為對提升膀胱-血管反射和腎病腎反射(或其他反射)之一的補(bǔ)充或替代，通過減少另一種的貢獻(xiàn)，來可以控制兩種反射的相對貢獻(xiàn)。任選地，一旦刺激表現(xiàn)出預(yù)期效果，或者替代這樣的刺激，可以永久地?zé)g膀胱一部分中的神經(jīng)末梢以減輕反射，例如膀胱-血管反射。在本發(fā)明的一些示范性實(shí)施例中，使用刺激，例如通過改變反射增益，來增大(或減小)靈敏度。任選地，這是通過電刺激泌尿系統(tǒng)的其他反射和/或神經(jīng)來實(shí)現(xiàn)的。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，作為診斷過程的一部分，通過刺激和/或任選的衰減刺激，測試各種感受器、通道和/或生理功能的靈敏度。任選地或替代地，規(guī)程可以包括測試階段，以查看患者對什么有響應(yīng)和/或患者可能對什么有過度響應(yīng)，并相應(yīng)地任選地決定處置規(guī)程。在一些情況下，腎臟排空問題和/或前列腺膨大導(dǎo)致對膀胱區(qū)域過度刺激，由此導(dǎo)致對反射的過度刺激或習(xí)慣化。任選地，如這里所描述的處置這樣的生理情況以作為影響這樣的反射的方式，并具有的期望非局部效果。例如，可以切除或縮小(例如使用燒蝕或藥物處理)前列腺和/或可以打開尿道和/或刺激膀胱以輔助排空和/或可以切除膀胱以減小其表面面積。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激器包括多個(gè)觸頭，但僅在其一個(gè)半球上。任選地，觸頭少于10個(gè)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，定位觸頭的全部或一些以專門抵達(dá)膀胱三角區(qū)域。例如，如果刺激器是從尿道進(jìn)入的氣囊，則使用尿道和膀胱三角之間的距離設(shè)置觸頭(或它們中的一些)和氣囊上接觸膀胱頸的部分之間的距離。本發(fā)明一些實(shí)施例的一方面涉及泌尿系統(tǒng)的非電刺激，例如輸尿管、膀胱三角和/ 或腎臟的熱、機(jī)械和/或化學(xué)刺激。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，用于機(jī)械刺激的裝置包括在輸尿管內(nèi)部擴(kuò)張并由此刺激阻塞的元件。任選地，該元件不阻塞尿液流動(dòng)?；蛘?，它阻塞
29尿液流動(dòng)。本發(fā)明一些實(shí)施例的一方面涉及一種集成的位于膀胱中的刺激系統(tǒng)。任選地，該系統(tǒng)適于通過尿道被插入。任選地或替代地，該系統(tǒng)適于經(jīng)由恥骨區(qū)域被插入。任選地，該系統(tǒng)在單一單元中包括感測、控制和電源。任選地，該系統(tǒng)被設(shè)計(jì)成專門刺激膀胱三角。任選地，該系統(tǒng)是簡單的和/或設(shè)計(jì)成一次性的，例如不包括開關(guān)控制和/或僅包括電源控制，使得可以選擇有效但不疼痛或?qū)е虏贿m的設(shè)置。在詳細(xì)說明本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例之前，應(yīng)當(dāng)理解，就其應(yīng)用而言，本發(fā)明不必限于下述說明中闡述的和/或附圖和/或范例示出的部件和/或方法的構(gòu)造和布置的細(xì)節(jié)。本發(fā)明還能夠?qū)崿F(xiàn)其他實(shí)施例，或者說，可以通過各種方式實(shí)踐或?qū)嵤┍景l(fā)明。示范件方法和設(shè)備現(xiàn)在參考附圖，其中圖1是根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例利用泌尿系統(tǒng)刺激來控制身體生理機(jī)能的方法4000的流程圖。圖3是根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的泌尿系統(tǒng)刺激系統(tǒng)4100的簡化示意方框圖。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激系統(tǒng)4100包括刺激器4110，任選為電刺激器， 但可能是不同類型的刺激器，例如化學(xué)、熱或機(jī)械刺激器。刺激器4110任選地通過引線 4108耦合到控制器4104?；蛘?，可以提供無線耦合。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，控制器 4104包括電源4106，例如電池。任選地，電池有足夠的電力用于處置患者至少1-3年。在一些實(shí)施例中，提供了一種小電池，例如適用于1-6天或1-4星期。任選地，控制器4104被包封在外殼4102中，例如外殼4102適于植入身體中或用于在身體外救生。任選地，提供輸入源4112，例如，用于用戶輸入或傳感器輸入和/或時(shí)間信號(hào)。在4002，任選地診斷患者。在一些情況下，診斷是事先存在的。在其他情況下，刺激泌尿系統(tǒng)將有助于確定診斷結(jié)果。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，將刺激用作診斷方法的一部分。例如，可以識(shí)別腎臟神經(jīng)活動(dòng)亢進(jìn)的患者。例如，在CHF患者中，腎臟交感神經(jīng)的功能有變化。預(yù)計(jì)根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例的刺激會(huì)對腎臟神經(jīng)活動(dòng)強(qiáng)的患者具有更顯著效果。在這種識(shí)別之后，可以利用例如慢性裝置，例如美國專利7162303和美國專利公開 2006/0212078建議的神經(jīng)或脈管刺激器和/或更有力的抗交感神經(jīng)療法來處置這樣的患者ο任選地或替代地，可以測量各種腎臟功能。任選地，可以通過確定腎臟對刺激響應(yīng)有多好來識(shí)別腎臟的疲勞。任選地或替代地，診斷包括繞過腎臟系統(tǒng)的各部分以查看在哪里檢測到正常響應(yīng)。例如，如果刺激傳入神經(jīng)具有刺激輸尿管沒有的效果，這表明輸尿管的神經(jīng)末梢有損傷。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，可以從對腎病腎刺激的響應(yīng)的時(shí)間尺度/幅度測量腎臟交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)的程度。如khramm等人教導(dǎo)的，激活腎病腎反射降低了交感神經(jīng)刺激期間腎臟功能的衰減。腎病腎反射還可以減慢腎臟對腎臟神經(jīng)刺激的響應(yīng)。任選地，提供若干不同強(qiáng)度的刺激，并測量患者的響應(yīng)(例如，血壓和/或尿液流量)。比較刺激效果能夠提供交感神經(jīng)系統(tǒng)的增益和腎臟和/或心血管系統(tǒng)的響應(yīng)性。在4004，任選地選擇處置。如上所述，在一些情況下，使用泌尿系統(tǒng)的刺激來幫助選擇處置規(guī)程，例如，查看哪種刺激具有治療效果，并且副作用可以接受。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，選擇處置以影響腎臟功能、血液化學(xué)性質(zhì)和/或心血管參數(shù)中的一個(gè)或多個(gè)，心血管參數(shù)例如是血壓以及對心律不齊的易感性(例如通過降低交感神經(jīng)活動(dòng))。在4006，提供刺激器4110，如果之前其未被提供的話。如這里所述，刺激器4110可以是例如外部的、經(jīng)皮膚植入的、經(jīng)尿道植入的和/或在患者陰道或直腸中插入的。下面的圖2示出了根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例的示范性目標(biāo)刺激位置。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中， 在導(dǎo)尿管上提供刺激器4110，其也用于測量尿排出量和/或確保膀胱排空。在4008，利用刺激器4110刺激泌尿系統(tǒng)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，可以為刺激系統(tǒng)4100編制一組參數(shù)，例如可以基于期望的處置來選擇參數(shù)。在4010，任選地提供額外處置，例如藥物(以特別地影響身體和/或泌尿系統(tǒng))或例如泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和/或心臟的電刺激。任選地或替代地，可以改變現(xiàn)有的處置，例如利尿藥治療以將泌尿系統(tǒng)的刺激計(jì)入考慮。任選地或替代地，在動(dòng)作4008和4010之間獲得協(xié)同的結(jié)果。在4012，任選地，例如通過提供生理指示，例如血壓、尿量、GFR、血流量、阻抗、重量、血液化學(xué)性質(zhì)來提供反饋。在4014，任選地，在考慮到期望的結(jié)果和/或生理指示情況下，改變一個(gè)或多個(gè) (4010的)刺激參數(shù)和/或處置參數(shù)。這可能導(dǎo)致重復(fù)例如診斷、處置選擇和/或泌尿系統(tǒng)刺激和/或其他處置。在4016，任選地提供額外的輸入，例如，用戶命令(例如，以降低血壓，提高血壓， 服用藥物)、編程和/或非生理傳感器輸入(例如表示機(jī)敏度或姿勢的加速度計(jì)、實(shí)驗(yàn)室/ 外部尿液分析結(jié)果)，并且任選地用于確定刺激和/或處置參數(shù)。任選地或替代地，這種輸入用于確定使用哪種刺激器和/或檢查什么生理測量。在4018，任選地移除(例如在不需要時(shí))或更換(例如，通過用植入的刺激器替換具有經(jīng)尿道刺激的外部刺激器)刺激器。例如，在使用臨時(shí)刺激器確定參數(shù)和/或永久性刺激器的適用性時(shí)，這種替換可能是有用的。盡管下文描述了處置和刺激器構(gòu)造的各種可能性，特定的示范性刺激系統(tǒng)包括終止于氣囊中的經(jīng)尿道導(dǎo)管，其被配置成對膀胱中的膀胱三角組織進(jìn)行電刺激。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用刺激增強(qiáng)腎臟的功能，例如包括腎血流量、過濾速率、尿液產(chǎn)生、鹽排泄和/或可能的通過激活腎病腎反射降低血壓。任選地，使用腎臟功能的這種增強(qiáng)緩解心力衰竭和/或高血壓。應(yīng)當(dāng)指出，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，僅植入引線，在一些情況下，植入是臨時(shí)的， 例如放在尿道中。在其他實(shí)施例中，植入是更長期的，包括在身體表面和/或器官中形成新的孔和/或包括比向組織推動(dòng)刺激器的結(jié)構(gòu)更魯棒的對組織的附著。例如，可以將刺激器植入例如3天到2星期、1-6個(gè)月、1-5年或更短、中間的或更長的時(shí)期。上文已經(jīng)描述了根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例用于刺激泌尿系統(tǒng)的示范性系統(tǒng)和方法。 下文是可以由這種系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的治療和/或效果的范例，之后描述了這種系統(tǒng)的若干替代子部件，例如，刺激器類型、刺激器位置和用于不同植入方法的設(shè)計(jì)。要強(qiáng)調(diào)的是，本發(fā)明一些實(shí)施例的實(shí)際實(shí)施可以包括從以下部分中若干和/或不同部分挑選和選擇特定的療法、程控、結(jié)構(gòu)特征、選項(xiàng)和/或植入方法和/或調(diào)整。示范性目標(biāo)位置圖2是根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的泌尿系統(tǒng)4200的示意圖，示出了示范性目標(biāo)刺激位置。應(yīng)當(dāng)指出，不同類型的目標(biāo)影響不同的身體功能和/或在接近其或刺激其時(shí)具有不同的難度水平。關(guān)于它們對腎臟和/或身體功能的影響順序，目標(biāo)之間也有差異。例如，一些目標(biāo)導(dǎo)致激素分泌，一些目標(biāo)是活動(dòng)器官(像腎單位)，一些目標(biāo)是身體的一般神經(jīng)或向腎臟輸送血液的血管，在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，一些是調(diào)制或觸發(fā)現(xiàn)有反射的目標(biāo)，由此間接影響各種身體和/或腎臟功能。通常，泌尿系統(tǒng)包括在腎盂181處由兩根輸尿管182連接的兩個(gè)腎臟180，輸尿管還由輸尿管膀胱接點(diǎn)(UVJ) 193連接到膀胱183，輸尿管膀胱接點(diǎn)與尿道口 184—起形成膀胱三角區(qū)域4210。所有這些身體部分都適于保持尿液，諸如輸尿管和膀胱的一些部分肌肉發(fā)達(dá)。在一些情況下，刺激增大了輸尿管收縮的力。在下文中列出了各種潛在目標(biāo)。在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)使用這些目標(biāo)中的一些，不過對于其他目標(biāo)，這里所述的其他控制方法、裝置和/或方法是新穎的。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，目標(biāo)包括腎臟控制回路之內(nèi)的目標(biāo)，例如調(diào)節(jié)和/或觸發(fā)現(xiàn)有反射的神經(jīng)和/或組織，反射例如是腎病腎反射和膀胱-血管反射。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，目標(biāo)在尿液流系統(tǒng)之內(nèi)，這樣能夠容易進(jìn)入，以進(jìn)行臨時(shí)植入和/或緊急處置。例如，可以使用一個(gè)或多個(gè)以下目標(biāo)(a)尿道184的內(nèi)表面4202，例如使用尿道內(nèi)電極；這樣可以容易地刺激接近膀胱三角4210的位置(如果刺激接近UVJ 193的部分)，刺激能夠收縮尿道括約肌和/或激活腎病腎反射；(b)膀胱183的外表面4204 ；例如，使用可植入刺激器；根據(jù)刺激的位置，可以激活不同的反射；例如，刺激可以激活膀胱-血管反射，但如果位于后面的位置，接近輸尿管， 也可能激活腎病腎反射；(c)膀胱183的肌內(nèi)部分4206 ；例如，使用基于導(dǎo)管的裝置，可植入引線和/或恥骨上裝置；這樣的引線或裝置可以包括穿透組織的電極，例如刺或螺絲(例如，在刺或螺絲處具有觸頭)，也可以將其用于膀胱三角區(qū)域中；(d)膀胱內(nèi)壁4208的部分；例如，使用導(dǎo)管或經(jīng)恥骨插入的裝置；任選地，這使用易于插入的裝置；任選地，刺激能夠激活膀胱-血管反射；(e)膀胱的三角區(qū)域4210 ；例如，使用導(dǎo)管，經(jīng)恥骨插入的裝置或可植入裝置；專門激活膀胱三角以激活腎病腎反射(或如果使用抑制性刺激，衰減它)；(f)接近通往膀胱的連接或在該連接處的輸尿管遠(yuǎn)端部分4212 ；例如，利用基于導(dǎo)尿管的裝置；任選地，使用輸尿管區(qū)域進(jìn)行具體的腎病腎反射激活/調(diào)節(jié)；(g)輸尿管的遠(yuǎn)端部分4214，與膀胱有些距離，例如距末端2_3或3_5或5_10厘米，任選地接近神經(jīng)和輸尿管的接點(diǎn)；(h)輸尿管中間區(qū)域4218，例如，使用安裝在輸尿管182上的刺激器；(i)在輸尿管任一點(diǎn)處的內(nèi)表面4216(或在壁部分之內(nèi))，例如，使用輸尿管內(nèi)導(dǎo)管或輸尿管外刺激器，或任選地連接到植入的裝置；(j)輸尿管的近端部分4220 ；例如，利用輸尿管導(dǎo)管或腎造口術(shù)裝置；(k)腎臟的腎盂部分42 ，任選其內(nèi)表面；除了激活腎病腎反射之外，刺激能夠任選地控制輸尿管的蠕動(dòng)；(1)腎臟的皮層4222，例如，其外表面(例如腎小囊)，任選地在其脂膜下方；
(m)腎臟的內(nèi)部結(jié)構(gòu)42M，例如，腎錐體、腎門、腎小盞、腎大盞、腎乳頭和/或腎柱中的一個(gè)或多個(gè)；和/或活動(dòng)腎臟部分，例如腎單位；(η)腎臟中的內(nèi)腔42 。任選地或替代地，支配或以其他方式影響腎臟的神經(jīng)受到刺激以影響腎臟或其他身體功能。任選地，神經(jīng)可以是傳入神經(jīng)、軀體神經(jīng)、副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)中的一種或多種。任選地，刺激神經(jīng)節(jié)或其他叢(例如脊柱)以直接或間接影響這樣的神經(jīng)。刺激傳入神經(jīng)的特定優(yōu)點(diǎn)是這樣的刺激允許操控現(xiàn)有的腎臟反饋機(jī)制，就像發(fā)生真實(shí)事件一樣。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，受刺激的神經(jīng)是直接連接到腎臟的神經(jīng)。在其他實(shí)施例中，神經(jīng)不直接連接到腎臟，例如，神經(jīng)連接到脊柱。在一個(gè)范例中，使用迷走神經(jīng)影響一般的身體神經(jīng)緊張性(tone)并使用額外的刺激特定地影響腎臟。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，被刺激的神經(jīng)削弱泌尿系統(tǒng)和/或與其相鄰(例如， 在距它們與泌尿系統(tǒng)的連接2-5cm，任選l-3cm，任選大約Icm之內(nèi)刺激)。這可能將會(huì)增大刺激的局部性，并減輕對其他身體系統(tǒng)的不希望影響。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，目標(biāo)包括內(nèi)臟神經(jīng)188、骨盆神經(jīng)186、陰部神經(jīng) 185、盆神經(jīng)節(jié)187、腹腔神經(jīng)節(jié)189、脊髓部分191或192和/或迷走神經(jīng)190中的一種或多種。應(yīng)當(dāng)指出，通常，如果它們的刺激不是特定的和/或如果神經(jīng)有發(fā)炎的危險(xiǎn)，可能較不希望刺激神經(jīng)。任選地或替代地，刺激血管(未示出)，例如，葉間動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、腎靜脈和葉間靜脈中的一個(gè)或多個(gè)。刺激血管可以用來增大或減少到達(dá)腎臟的血流量。刺激尿液容納組織的特定優(yōu)點(diǎn)是，這樣的組織可以更加魯棒和/或肌肉更加發(fā)達(dá)，并更容易接觸而不會(huì)造成損傷。刺激功能性組織而非神經(jīng)的另一潛在優(yōu)點(diǎn)是這樣的刺激可以輔助利用先前存在的反饋機(jī)制刺激腎臟的期望行為。例如，可以利用刺激輸尿管來刺激輸尿管中的阻塞和/或由這樣的阻塞導(dǎo)致的知覺信號(hào)，由此觸發(fā)生物學(xué)自然反射和反饋回路。在另一個(gè)范例中，刺激膀胱的充分大部分能夠刺激整個(gè)膀胱，由此降低腎臟功能。 在一些范例中，刺激指向身體中包括感受器，例如力感受器和化學(xué)感受器的位置。示范性刺激效果圖5是方框圖，示出了根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例的刺激對身體系統(tǒng)的示范性效果， 該圖并非意在作為完整的這種展示。粗體框包括外部刺激，一些是公知的(例如利尿藥6000)，一些是新穎的(例如，輸尿管的刺激6002)。非粗體框表示這種刺激的效果。該圖中示出的重要特征是用于一些效果的多個(gè)輸入。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，為了實(shí)現(xiàn)預(yù)期效果，可以提供多個(gè)輸入，合作的輸入和/或干擾的輸入。此外，如果一些輸入(例如，藥物處理6002、6004、6006、6008、 6028)干擾預(yù)期效果，可以減少這些輸入。任選地或替代地，在一天的不同時(shí)間提供不同的輸入，例如，在它們的副作用較不麻煩時(shí)和/或在不同時(shí)間提供與身體功能的不同模式干擾，這可以防止形成習(xí)慣和/或適應(yīng)。如圖所示，激活膀胱-血管反射6010能夠增強(qiáng)腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)6020，其然后能夠?qū)е履I血流量減少6012、GFR減少6014、多尿癥減輕6016、尿鈉排泄減少6018和/或腎素分泌增加6022中的一種或多種。最后這兩項(xiàng)能夠?qū)е卵獕涸黾?0M，任選地與腎臟交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)增強(qiáng)6020協(xié)同工作。也可以利用血壓提升藥物6008和通過全身性增強(qiáng)的交感神經(jīng)活動(dòng)60 來提高血壓。利尿藥6000也可以增強(qiáng)腎臟交感神經(jīng)的驅(qū)動(dòng)6020，因此提高血壓 6024。血壓降低藥劑6006能夠降低血壓，如同ACEI和ARB (血管緊縮素阻滯藥)60 那樣，它們減輕腎素-血管緊縮素-醛留酮軸的激活。α和β阻滯藥6004能夠減輕全身性交感神經(jīng)活動(dòng)6046，由此降低血壓6030。利尿藥6000也能夠增強(qiáng)多尿癥6032和/或尿鈉排泄6034(這能夠降低血壓 6030)。刺激輸尿管和/或膀胱三角區(qū)域6002能夠喚起腎病腎反射和/或例如減輕腎臟交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)6036和/或增強(qiáng)腎臟和/或全身性CGRP (與降血鈣素基因相關(guān)的肽)分泌 6038，這然后能夠增大腎血流量6040，增大GFR 6042，增強(qiáng)多尿癥6032，增加尿鈉排泄6034 和/或減少腎素分泌6044。通常，對任何特定患者的處置都可以是對刺激和處置之間交互作用和反向交互作用的的復(fù)雜狀況(maze)的導(dǎo)航，同時(shí)考慮到患者及其危險(xiǎn)區(qū)域的響應(yīng)性。任選地，利用這種交互作用(例如3，4，5個(gè)或更多交互作用)對刺激系統(tǒng)和/或監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行編程控制， 并用于預(yù)測和監(jiān)測處置的效果和/或建議處置和/或處置級別。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，實(shí)現(xiàn)了對泌尿系統(tǒng)功能的一種或多種以下效果(a)例如，通過影響泌尿系統(tǒng)反射增強(qiáng)腎臟的活動(dòng)和/或功能；(b)例如，通過影響泌尿系統(tǒng)反射減弱腎臟的活動(dòng)和/或功能；(c)例如，通過加快輸尿管節(jié)奏或通過向輸尿管施加脫敏刺激(例如超極化刺激， 如DC或高頻刺激)增強(qiáng)或減弱輸尿管中的蠕動(dòng)；任選地，加快節(jié)奏超過正常速率，例如，超過每分鐘3，4，5或更多次蠕動(dòng)波。(d)例如，通過刺激腎臟血管和/或調(diào)節(jié)反射來增大或減少腎血流量；增大腎血流量可以增強(qiáng)腎臟功能，反之亦然；(e)例如，通過刺激或衰減與其關(guān)聯(lián)的感覺神經(jīng)調(diào)節(jié)反射；(f)例如，通過刺激其輸入觸發(fā)反射；(g)刺激感受器以改變其基準(zhǔn)活動(dòng)(例如增強(qiáng)或減弱)，由此使反射對于同樣的刺激或生理?xiàng)l件變得更弱或更強(qiáng)；(h)釋放激素，例如，導(dǎo)致局部和/或全身范圍的血管擴(kuò)張或血管收縮；(i)例如，通過刺激神經(jīng)來改變神經(jīng)活動(dòng)；和/或(j)例如，通過釋放激素、阻止釋放激素、改變反射的強(qiáng)度和/或改變?nèi)硇越桓猩窠?jīng)活動(dòng)來改變心血管功能，例如血壓、心率、血管擴(kuò)張和/或阻力和/或?qū)π穆刹积R的易感性。下面是額外的示范性細(xì)節(jié)。衰減或激勵(lì)感受器?？梢酝ㄟ^電刺激激活泌尿系統(tǒng)中的壓力和化學(xué)感受器。這些感受器中的一些是NMDA谷氨酸感受器，已知其具有延長的激活時(shí)間尺度，可以通過高頻刺激被推進(jìn)到長的脫敏狀態(tài)。此外，NMDA感受器的激活對頻率依賴性非常強(qiáng)，低到5Hz頻率的刺激能夠有效地增強(qiáng)感受器的激活，例如參見Polsky等人的文章。不同模式的電刺激能夠有選擇地激勵(lì)或衰減感受器的活動(dòng)。NMDA感受器也是長期增效作用和減效作用的主要媒介，這是調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)和神經(jīng)反射的重要機(jī)制。如現(xiàn)有技術(shù)中已知的，為了激勵(lì)神經(jīng)，通常以長度達(dá)IOms的短脈沖或通過正弦波形的電流給出電刺激。為了衰減神經(jīng)功能，可以應(yīng)用長直流電流或非常高(例如> 1000Hz)的刺激頻率。激活和調(diào)節(jié)腎病腎和膀胱-血管反射。由DiBona和Kopp領(lǐng)導(dǎo)的小組在若干生殖學(xué)論文中揭示，腎病腎反射正常情況下是由收集系統(tǒng)，即腎盂和輸尿管(任一者都是根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例刺激的)中壓力或鈉濃度的升高激活的?？梢酝ㄟ^從泌尿系統(tǒng)的一側(cè)感測來自然地激活反射，但正常效果是如Zhu等人發(fā)現(xiàn)的那樣，兩個(gè)腎臟雙側(cè)的交感神經(jīng)輸入都減弱，CGRP調(diào)解的效果都增強(qiáng)。從生理學(xué)上講，腎病腎反射增加腎血流量、腎臟過濾(GFR)、多尿癥、尿鈉排泄并通過促進(jìn)鈉排泄和對腦干交感神經(jīng)節(jié)的直接影響降低血壓。膀胱-血管反射對交感神經(jīng)系統(tǒng)和一些腎臟功能具有截然相反的影響。它由在膀胱出口阻塞期間發(fā)生的增大的膀胱壓或膀胱擴(kuò)張來激活。Chien等人發(fā)現(xiàn)，激活反射減少了腎血流量、GFR、鈉和水排泄并增加了由腎臟神經(jīng)調(diào)解的效應(yīng)進(jìn)行的腎素分泌。！^agius和 Karhuvaara報(bào)告了在人類受檢者中，反射也與膀胱內(nèi)壓直接成比例地提高血壓。血壓的升高與腎臟神經(jīng)活動(dòng)或腎臟功能無關(guān)。例如，在Jiang和Lindstrom所做的工作中展示了在泌尿系統(tǒng)中對反射的調(diào)節(jié)，他們證明了排尿反射響應(yīng)性的變化。對膀胱和其他骨盆結(jié)構(gòu)的短(5分鐘)電刺激至少在刺激之后一個(gè)小時(shí)內(nèi)有效地提高了反射的閾值?？赡茉撔Ч怯煞瓷渎窂街型挥|連接強(qiáng)度的變化為媒介的。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，要指出的是兩種反射通常至少部分是相反的。任選地，例如，通過加強(qiáng)一種反射(或激勵(lì)或提高與其相關(guān)聯(lián)的感受器的基準(zhǔn)激勵(lì)水平)和/或通過減弱另一種反射(例如，或衰減其感受器的基準(zhǔn)激勵(lì)水平和/或靈敏度)來改變反射之間的平衡。激素的釋放。腎病腎反射是由兩個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)解的，第一，它觸發(fā)了腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)的減弱。此外，它誘發(fā)腎臟中CGRP的釋放。CGRP是心血管系統(tǒng)中最有力的血管擴(kuò)張劑之一，已知它會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈和靜脈的血管擴(kuò)張。此外，它能夠提升腎臟功能；例如，在Li和 Wang所做的工作中表明它增加了老鼠體內(nèi)的GFR、尿液流量和尿鈉排泄。用于CHF和CKD 的人類患者的CGRP灌注顯示出降低了血壓并增加了腎血流量和GFR (Shekhar等人和Pal Ia 等人)。這些研究還表明，盡管血漿的半衰壽命較短，為大約10分鐘，但CGRP具有較長的效果，持續(xù)幾個(gè)小時(shí)。根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例，CGRP大概是從受刺激的傳入神經(jīng)釋放的，因?yàn)檫@些神經(jīng)兼有知覺和排泄功能。Zhu等人表明，通過提高輸尿管壓力激活腎病腎反射提升了血漿 CGRP水平。不過，由這種刺激實(shí)現(xiàn)的平均CGRP濃度大約比最小有效注入CGRP水平低10 倍。通過充分的刺激，據(jù)信將達(dá)到這些水平，例如，正常水平的7，10，15，20或更高倍數(shù)。任選地，通過施加一系列(例如，10個(gè)或20個(gè)或中間的或更大數(shù)量)其間具有休息期(例如， 10-40秒或1-15分鐘)的刺激從而通過每次刺激再次刺激神經(jīng)以分泌更多CGRP，從而實(shí)現(xiàn)這樣的結(jié)果。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，在尿液和/或血液中測量CGRP水平。任選地或替代地， 充分地重復(fù)刺激，從而提供顯著的(例如影響血管擴(kuò)張)全身水平的CGRP，任選地通過血液測試和/或測量血管直徑(例如，利用血管套囊或跨血管測量信號(hào)的超聲波換能器)來進(jìn)行測量。
關(guān)于CGRP在輸尿管神經(jīng)支配中的作用。Lang等人描述了 CGRP對隔離的腎盂和輸尿管運(yùn)動(dòng)的抑制作用。在輸尿管中CGRP的效果尤其明顯，表現(xiàn)為對所喚起運(yùn)動(dòng)的壓制 可能會(huì)發(fā)生壓制劑的完全有效或完全無效，因?yàn)镃GRP消除了由電刺激或化學(xué)試劑喚起的動(dòng)作電勢發(fā)動(dòng)。豚鼠腎盂輸尿管通道中關(guān)于CGRP抑制效果靈敏度存在下降的梯度輸尿管極其敏感，而腎盂的自發(fā)性活動(dòng)被這種肽抑制(inhibited)，而非禁止(suppressed)。CGRP 是輸尿管運(yùn)動(dòng)局部調(diào)節(jié)中涉及的主要媒介其主要效果可以描述為強(qiáng)烈地壓制輸尿管平滑肌的潛在起搏點(diǎn)。任選地，例如通過起搏來控制運(yùn)動(dòng)以克服運(yùn)動(dòng)減弱效應(yīng)。應(yīng)當(dāng)指出，盡管現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述了一些上述效果，但未將它們一般性地描述成用于控制身體功能的系統(tǒng)的部分。相反，本發(fā)明的一些實(shí)施例利用了關(guān)于生物交互作用所知的知識(shí)并提供了基于其的控制系統(tǒng)。刺激位置和刺激效果之間的示范件關(guān)系下面是根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的、刺激位置和對腎臟功能影響之間的關(guān)系范例(a)可以使用對膀胱三角區(qū)域或輸尿管的刺激來喚起腎病腎反射；以及(b)可以使用對膀胱的刺激來刺激完整的膀胱并喚起膀胱-血管反射或防止喚起這樣的反射。
腎盂可能對刺激比輸尿管響應(yīng)更靈敏，這被用于選擇本發(fā)明的一些實(shí)施例。在一些實(shí)施例中，使用在膀胱三角和/或骶骨處或附近的刺激來影響膀胱括約肌的閉合。如果存在無意導(dǎo)致膀胱收縮和/或感到不適的原因，組合的括約肌閉合效應(yīng)可能是有用的。應(yīng)當(dāng)指出，盡管一些刺激具有生物力學(xué)效應(yīng)(例如，蠕動(dòng)，括約肌閉合)，但常常對例如對于血壓和腎臟功能的非機(jī)械生理效應(yīng)更感興趣。示范性多重刺激在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用刺激系統(tǒng)刺激身體和/或泌尿系統(tǒng)中的多個(gè)目標(biāo)。任選地，在同一療程中刺激多個(gè)這樣的目標(biāo)。任選地或替代地，可以基本同時(shí)刺激這樣的目標(biāo)，例如，彼此在1分鐘、5分鐘、20分鐘、35分鐘或中間的或更長時(shí)期之內(nèi)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用對不同目標(biāo)的順序刺激來調(diào)節(jié)效果。例如，第一刺激目標(biāo)觸發(fā)腎病腎反射。然后，過一段時(shí)間施加第二刺激，例如以喚起膀胱-血管反射， 由此將先前喚起的腎病腎反射的效果減弱到期望的量。與全身性刺激一起使用泌尿系統(tǒng)特異刺激，例如，在同一時(shí)間施加腎病腎反射作為交感神經(jīng)刺激。在另一個(gè)范例中，使用藥物處理和刺激的組合，例如，喚起腎病腎反射以抵消腎功能的減弱或增強(qiáng)利尿藥的效果。任選地，對不同的腎臟進(jìn)行不同的控制，例如，利用另一種刺激方法補(bǔ)充腎病腎反射。刺激之一可以是針對腎臟之一或兩者的基準(zhǔn)刺激，另一個(gè)用于調(diào)節(jié)兩個(gè)腎臟或僅調(diào)節(jié)一個(gè)。根據(jù)本發(fā)明的一些示范性實(shí)施例，提供了一種用于泌尿和/或其他身體功能的控制器。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用控制器直接或間接影響一些重要疾病的底層病理生理原因。任選地，這樣的控制器能夠替換、增強(qiáng)/減弱和/或支持現(xiàn)有的身體反饋循環(huán)、感受器和/或傳感器功能。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，這樣的控制器針對感測的身體狀況取代正常的或校正的響應(yīng)，補(bǔ)償受損的感受器路徑和/或防止自我加強(qiáng)綜合癥，例如心腎綜合癥。任選地或替代地，這樣的控制器能夠根據(jù)需要提供長期治療和/或短期治療。任選地，可以將這樣的控制器用于特異地調(diào)節(jié)一個(gè)器官(任選地，腎臟)的功能，例如對不同的器官實(shí)現(xiàn)相反的效果(例如，本來在生理學(xué)上不兼容的)。示范件處置組合下面是幾種示范性處置組合。這些僅僅是示范性組合，并且可以將這里描述的很多刺激與現(xiàn)有技術(shù)中已知類型的刺激組合，以提供種種不同處置選項(xiàng)，其任選地具有協(xié)同、 補(bǔ)償和/或副作用減小效果。(a)腎病腎反射激活+全身性血管收縮劑，可以包括交感神經(jīng)激活(α和/或β 促效藥)；抗利尿激素促效藥；抑生長素促效藥-這種組合能夠提高血壓并確保對心臟和大腦的灌注，而不會(huì)影響腎血流量。(b)腎病腎反射激活+利尿藥-由于腎血流量增加導(dǎo)致腎臟輸送增強(qiáng)，提高利尿藥的有效性。(c)腎病腎反射激活+交感神經(jīng)阻滯(例如，β -阻滯藥)/ACEI/ARB-增加對腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)的堵塞及其對心腎交互作用的消極效果。(d)腎病腎反射激活+水和/或鹽水輸注，其提高血漿容量，例如，以提高血壓和腎臟功能并輔助脫鹽。(e)腎病腎反射激活+內(nèi)臟血管收縮劑(例如抗利尿激素VI)，以將血流從內(nèi)臟循環(huán)重新分布到腎臟。(f)同時(shí)或不同時(shí)腎病腎反射激活+膀胱-血管反射激活，以根據(jù)需要控制腎臟和心血管功能。(g)膀胱-血管反射激活，以提高血壓。(h)抑制膀胱-血管反射以降低血壓?？梢岳弥T如辣椒素(例如，注入到膀胱中， 任選地同時(shí)保護(hù)膀胱三角區(qū)域)的藥理學(xué)藥劑或通過電刺激進(jìn)行反射的減弱，電刺激例如是高頻電刺激或直流刺激。示范性全身效應(yīng)在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用對腎臟功能的以上效果和/或泌尿系統(tǒng)刺激對身體功能的直接效應(yīng)提供一個(gè)或多個(gè)以下全身效應(yīng)(a)降低血壓。例如，可以通過增加腎臟尿液和鈉輸出，例如通過增強(qiáng)一個(gè)或兩個(gè)腎臟中的腎臟功能來實(shí)現(xiàn)這一目的。也可以通過減少交感神經(jīng)活動(dòng)，例如通過激活腎病腎反射或減弱膀胱-血管反射來實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的。(b)例如，通過激活膀胱-血管反射或抑制腎病腎反射來提高血壓。(c)將血液轉(zhuǎn)移到其他器官，同時(shí)任選地維持至少最低腎血流量。根據(jù)期望的效果，可以通過若干方法這樣做。例如，可以給予全身性或特異(例如內(nèi)臟的)血管收縮藥劑，同時(shí)激活腎病腎反射。通過這種方式，將會(huì)把血流從全身或內(nèi)臟循環(huán)重定向到生命器官 (心臟，大腦)和腎臟。膀胱-血管反射能夠減少腎血流量并增大周邊血管阻力。(d)心臟負(fù)荷的改變。通過降低血壓減小了心臟負(fù)荷，例如如這里所述的范例所實(shí)現(xiàn)的那樣。激活腎病腎反射減少了全身交感神經(jīng)的活動(dòng)，并因此將減小交感神經(jīng)對心臟的變時(shí)性以及變力性效果。(e)腎臟功能和/或身體系統(tǒng)負(fù)荷的時(shí)間性重分布，腎臟功能的時(shí)間性調(diào)節(jié)，例如，在其他身體部分中何時(shí)需要(例如行走時(shí))或不需要(例如睡覺時(shí))血流。這可以補(bǔ)
37償受損傷的血流生理調(diào)節(jié)機(jī)制。(f)腎臟休息。通過結(jié)合全身處置組合腎病腎和膀胱-血管反射選擇性控制腎臟功能能夠根據(jù)需要暫停和重新開始腎臟的活動(dòng)。(g)改變血漿鈉濃度。根據(jù)腎病腎激活和鈉負(fù)荷的強(qiáng)度，單獨(dú)激活腎病腎反射或與鈉注入結(jié)合將導(dǎo)致血漿鈉濃度的改變。(h)可以分別通過膀胱-血管和腎病腎反射以增大和減小水平衡，來實(shí)現(xiàn)全身水量的控制。(i)例如，通過激活腎病腎反射或抑制膀胱-血管反射來增強(qiáng)腎臟功能。(j)可能得益于增加或減少全身交感神經(jīng)活動(dòng)的各種疾病狀態(tài)。很多疾病狀態(tài)可能受到這種改變的影響，例如過敏性腸綜合征。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用這里所述的方法改變交感神經(jīng)活動(dòng)被用作疾病的處置，其中這種改變可能是有用的和/或抵消由另一種療法導(dǎo)致的不期望改變。應(yīng)當(dāng)指出，以上效果中的一些是短期效果，而一些是更長期的效果。任選地，在希望有較長期效果時(shí)，重復(fù)導(dǎo)致短期效果的刺激。任選地，在校準(zhǔn)狀態(tài)期間，測試患者以確定其對刺激的響應(yīng)和預(yù)計(jì)的效果持續(xù)時(shí)間。任選地，系統(tǒng)自動(dòng)施加刺激并記錄其效果。任選地，該系統(tǒng)嘗試了多個(gè)具有不同參數(shù)的刺激，并最終根據(jù)其有益效果選擇一個(gè)。任選地，提示用戶在選項(xiàng)之間做選擇和/或基于所記錄的效果對裝置重新編程。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，用戶具有編程器，可用于和裝置通信，下載日志和/或上載程序和/或表示在什么條件(例如所感測的信號(hào)或輸入)下施加什么刺激的表格。臨床狀況的示范件處置在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用以上腎臟效果和系統(tǒng)效果，任選地連同其他身體控制方法一起來處置臨床狀況。在很多情況下，包括CHF的一些情況，任選地規(guī)定處置方式以校正血液動(dòng)力學(xué)不平衡。這樣一來，常常希望控制不同血管床中的血流。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，提供了對腎血流量的精細(xì)調(diào)諧腎血流量應(yīng)當(dāng)足夠高以維持充分的腎臟功能。不過，在心輸出量減少的情況下，一般應(yīng)當(dāng)認(rèn)真確保在腎臟循環(huán)增加時(shí)其他組織有足夠的灌注。對于CHF患者而言，示范性的處置規(guī)程可以包括測量患者體重、血壓、多尿量、尿鈉排泄、GFR和氣喘的主觀和客觀分析中一種或多種。任選地，還測量心輸出量、腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)(兒茶酚胺溢出)、腎血流量和/或楔形壓中的一種或多種。在發(fā)現(xiàn)休克和灌注不足的征兆時(shí)，立即進(jìn)行的處置可以為以下的組合膀胱刺激或服用血管收縮劑和/或激活腎病腎反射，或激活膀胱-血管反射和腎病腎反射兩者，其中， 膀胱刺激激活膀胱-血管反射，激活腎病腎反射例如獲得對血壓和腎臟功能的積極效果。在這種情況下，血壓和腎臟功能監(jiān)測可能對于評估處置進(jìn)展來說尤其重要，因?yàn)檫^度的膀胱-血管反射激活可能導(dǎo)致高血壓或急性腎衰竭。提出的膀胱-血管激活的一種限制可以是一直刺激到平均血壓達(dá)到目標(biāo)值(例如SOmmHg)或GFR劣化固定量(例如，距控制值20% )0在遭受血壓升高、氣喘、高鈉血癥或腎臟功能減弱的CHF患者中，激活腎病腎反射，伴隨或不伴隨利尿藥服用都能夠降低血壓、減輕重量，有效地去除水和鈉，提高利尿藥的效力，增強(qiáng)腎臟功能，減弱心腎交互作用并減輕氣喘。在這些患者中，該處置可以繼續(xù)到患者到達(dá)目標(biāo)重量。任選地，可以使用更復(fù)雜的處置規(guī)程。例如，開始利用腎病腎反射刺激的處置，直到到達(dá)固定量的利尿效果(例如，lcc/kg/min)，然后停止刺激，直到利尿效果下降到預(yù)定值以下(例如0. 5CC/kg/min)或GFR減小(例如，超過20%)?；蛘?，如果發(fā)生不利效果，例如，如果平均血壓降低到SOmmHg以下或如果(例如在血液分析時(shí))發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的低血鈉，可以停止刺激。可以在短時(shí)間內(nèi)給予刺激，例如，在因急性心力衰竭而住院治療期間。在這種臨床設(shè)置中，可以使腎病腎刺激的效果加倍；首先，利尿的短期效果是降低體內(nèi)水分水平并減少氣喘以及腹水/水腫癥狀，和/或第二，對GFR的長期(例如一個(gè)或多個(gè)星期或數(shù)月或數(shù)年)保護(hù)效果(例如，沒有或減弱的GFR減少或GFR增加)。已知利尿藥處置自身可以迅速地減少GFR，但更重要地是緩慢地減少GFR。腎臟功能，主要是GFR，是CHF 患者發(fā)病率和死亡率的最重要預(yù)測因素。在住院治療期間維持Gn 是CHF處置的主要目標(biāo)之一。腎病腎反射激活增強(qiáng)了腎臟的過濾，并因此能夠在住院治療期間保護(hù)腎臟，并由于心腎綜合癥強(qiáng)度較弱而降低再入院治療的比例。腎病腎反射的刺激可用于特異地抑制CHF患者中存在的致命心腎綜合癥。當(dāng)前沒有任何處置模式有用地減輕了對腎臟的交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)，其是心腎綜合癥最重要的調(diào)解因素之一。心腎綜合癥可能是急性的或慢性的，其減弱腎臟功能，增加水和鈉潴留，并導(dǎo)致高血壓以及發(fā)展性心臟和腎臟退化。中斷這種病理過程可能對CHF患者具有若干有益效果。第一，腎病腎刺激解放了腎臟，以發(fā)揮其正常功能并正確地控制身體的體內(nèi)平衡。第二，刺激可能導(dǎo)致與其他當(dāng)前CHF處置的協(xié)同效果，因?yàn)槟I血流量增大將增加腎臟的給藥和藥物的腎臟代謝，從而它們和它們的代謝物將不會(huì)到達(dá)有毒血漿水平。任選地或替代地，可以減輕心臟的負(fù)荷。例如，通過激活腎病腎反射或抑制膀胱-血管反射緩慢調(diào)節(jié)腎臟功能，可能在處置CHF患者時(shí)具有極高的重要性，并減輕慢性心腎綜合癥。任選地，處置可以是多個(gè)預(yù)防性緊急會(huì)話形式的，例如利用基于導(dǎo)管的裝置?；蛘?，處置可以包括植入可植入裝置和連續(xù)刺激。這種刺激的附加價(jià)值是患者的舒適性以及防止心臟和腎臟功能退化，減少住院治療時(shí)間和更好的生命質(zhì)量。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，為了處置CHF和/或高血壓，假設(shè)用于腎病腎反射的感受器和/或神經(jīng)通道受到損傷。任選地，通過過度刺激和/或通過刺激神經(jīng)而不是允許感受器自然動(dòng)作至少部分克服了這種損傷。任選地，刺激在受損感受器的位置，或者提示感受器采取動(dòng)作，或者直接刺激神經(jīng)末梢，或在該位置的其他部分，繞過受損的感受器。一些CHF患者患有低血鈉，這可能會(huì)使利尿藥處置劣化。在這些患者中，可以有選擇地激活腎病腎反射以增強(qiáng)GFR和利尿，但不增強(qiáng)尿鈉排泄?？梢詫⒛I病腎反射與鈉注入和利尿藥組合以提升血漿鈉水平并增加利尿藥的效力。在這些患者中，對處置的決定可能涉及體重測量結(jié)果(在到達(dá)目標(biāo)體重時(shí)停止的處置)和/或血清/尿液電解質(zhì)測量結(jié)果。 例如，如果在尿液分析時(shí)發(fā)現(xiàn)高尿鈉排泄或血漿鈉水平降低到一些預(yù)設(shè)值以上，可以停止腎病腎反射的刺激。任選地，提供期望水平的腎臟交感神經(jīng)刺激以抵消腎病腎反射激活的一些效果。例如，通過分析腎靜脈兒茶酚胺的量或腎臟神經(jīng)活動(dòng)(例如，任選地，植入的神經(jīng)活動(dòng)傳感器)，在發(fā)現(xiàn)患者具有高腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)時(shí)，緩慢的腎病腎刺激可能是適當(dāng)?shù)模?連續(xù)性可以任選地取決于腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)的測量結(jié)果。
對于高血壓患者而言，診斷檢查可以任選地包括一個(gè)或多個(gè)心血管參數(shù)，例如血壓，以及腎臟功能分析(GFR和可能的蛋白尿)。也可以測量腎臟交感神經(jīng)的活動(dòng)，如果異常則加以處置。在高血壓患者中，腎病腎反射可能工作不正常，這可能是由于知覺感受器的機(jī)能障礙所致。所提出的處置可以包括僅僅通過電刺激或與已知的高血壓處置模式(例如，利尿藥，α和β阻滯藥、ACEI和ARB、鈣通道抑制劑等)組合直接激活腎病腎反射。激活腎病腎反射通過減弱全身交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)在短時(shí)間尺度上降低了血壓，并因?yàn)楦行У乃外c去除在延長的時(shí)間上降低血壓。其他處置選擇可以包括腎病腎反射與額外的刺激目標(biāo) (例如，頸動(dòng)脈竇刺激)或腎臟神經(jīng)燒蝕的組合。腎病腎刺激的長度和強(qiáng)度可以取決于血壓測量，因此在到達(dá)目標(biāo)血壓時(shí)可以停止或減弱它。在患者檢測到或懷疑有高血壓時(shí)，可以間歇地提供處置；或者例如利用可植入刺激器連續(xù)提供處置，以實(shí)現(xiàn)維持的目的。對于患有CKD的患者，任選地測量除血壓之外的腎臟功能參數(shù)。也可以確定腎臟的交感神經(jīng)活動(dòng)。例如，可以測量一個(gè)或多個(gè)以下項(xiàng)目腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)、GFR、利尿、尿鈉排泄、體重和血色素。處置可以取決于腎臟機(jī)能障礙的病理生理學(xué)。例如，對于患有惡性血壓疾病和經(jīng)歷增強(qiáng)的腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)的患者，可以將激活腎病腎反射與積極的抗高血壓處置結(jié)合， 抗高血壓處置例如是現(xiàn)有技術(shù)中已知的處置。對于患有GFR減弱以及水和溶解物排泄減少的患者，可以與利尿藥處置一起進(jìn)行腎病腎反射刺激，以輔助水和鈉的去除，而沒有腎臟利尿藥調(diào)解停止工作的風(fēng)險(xiǎn)。在這種情況下，如果利尿水平是令人滿意的(例如lcc/kg/ min)，可以中止或減弱刺激，如果觀察到GFR的減弱(例如血漿肌酸酐增加0. Imgdl)，則開始刺激。任選地，首先通過確定和改善腎臟功能退化的病因來處置急性腎衰竭。可以在腎臟功能和尿液分析確定的腎臟機(jī)能障礙的最初階段期間提供腎病腎反射激活。在一些選擇的情況下，例如，通過激活腎臟-血管反射停止腎臟工作可能是優(yōu)選的，例如在因?yàn)橐阎獣?huì)影響腎臟的物質(zhì)而中毒期間，該處置任選地與分析耦合以移除傷害性藥劑。監(jiān)測患者和處置效率可以包括監(jiān)測體重作為體液潴留的代表。在體重增大到期望值以上的情況下，或如果患者表現(xiàn)出血容量增加/尿毒癥(例如，主觀或客觀的氣喘，血清肌酸酐和/或尿素增加到預(yù)設(shè)值以上)的其他征兆，可以停止腎臟-血管反射和/或激活腎病腎反射。類似地，如果從身體去除毒性材料或進(jìn)行解毒，可以停止膀胱-血管刺激。如果尿液分析揭示出蛋白水平提高或出現(xiàn)表示超過濾腎單位損傷的特性，可以中止或減小腎病腎反射的刺激。任選地，人為地增大或減少腎血流量，這任選地通過腎臟血管刺激和/或腎臟神經(jīng)刺激完成。例如，可以通過將血流重定向到腎臟來管理稀少但卻致命的肝腎綜合癥。在患有這種綜合癥的患者中，任選地進(jìn)行體重、血壓和/或腎臟功能的分析。任選地，也直接測量或基于臨床征兆估計(jì)內(nèi)臟循環(huán)中的壓力。任選地，如果腎臟功能表現(xiàn)出發(fā)展性的退化，可以激活腎病腎反射(或壓制膀胱-血管反射或使用其他方法)，任選地用于增加腎血流量和腎臟功能。在達(dá)到期望水平的腎血流量時(shí)，可以中止處置。如果發(fā)現(xiàn)血壓過低或門靜脈高壓， 可以激活腎病腎反射，結(jié)合全身或內(nèi)臟血管收縮劑或外科手術(shù)以降低入口壓力。這種處置可以任選地繼續(xù)到全身或血壓正?；蚰I臟功能改善(例如，肌氨酸水平減小0. 2mgdl)。在患有水腫和/或腹水的患者中，可以評估體重和腎臟功能以查找多尿癥減弱的征兆。然后可以激活腎病腎反射以去除水飲。對于休克的患者，適當(dāng)?shù)淖龇赡苁窃龃笱獕?，增大外周阻力但保持腎血流量，以免損傷腎臟。如上所述，許多種可能的刺激方法可能是適當(dāng)?shù)?。腎病腎反射能夠維持腎臟灌注，而血管收縮劑或腎臟-血管反射提高體循環(huán)血壓?；加邢日鬃影B的女性可能受益于腎病腎反射的激活。在這些患者中，任選地評估血壓、腎臟功能和胎兒窘迫征兆以決定處置。如果母體和胎兒狀態(tài)不需要緊急輸藥，可以使用腎病腎反射刺激，以任選地降低血壓病延長妊娠。監(jiān)測可以包括血壓和胎兒聲圖描記法。 在確定有高血壓時(shí)可以間歇地繼續(xù)處置，或間歇地，例如作為預(yù)防處置。在氣喘的情況下，任選地施用高楔形壓、利尿藥，以進(jìn)行靜脈血管擴(kuò)張，并喚起腎病腎反射以維持GFR。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，在處置高血壓時(shí)，短期效果是降低了交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)。 這樣能夠具有幾秒鐘的效果。關(guān)于幾小時(shí)或幾天或幾星期的更長期效果，減少鈉和流體水平能夠減少身體中的流體容積和血壓。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用短間隔的重復(fù)刺激來增強(qiáng)和/或維持對交感神經(jīng)系統(tǒng)的影響。所描述的系統(tǒng)/方法能夠一起工作并影響心臟起搏器的工作。下面是一個(gè)范例。 預(yù)計(jì)激活腎病腎反射會(huì)減少全身交感神經(jīng)的活動(dòng)。在本來健康的個(gè)體中，交感神經(jīng)系統(tǒng)減弱會(huì)導(dǎo)致心率降低。在很多情況下，患者都裝備有起搏器，起搏器決定著心律。為了模仿正確的生理學(xué)響應(yīng)，所描述裝置能夠任選地給起搏器發(fā)送信號(hào)以降低起搏頻率。在另一個(gè)范例中，起搏器和泌尿刺激器例如通過利用泌尿刺激器控制后負(fù)荷或預(yù)荷載，利用起搏器的適當(dāng)心臟刺激，共同影響心輸出量。任選地，在心律不齊或纖維性顫動(dòng)期間，切斷通往腎臟的血流，例如，以改善通往大腦的血流?？刂铺禺愋栽谝恍┣闆r下，單一刺激位置同時(shí)影響若干腎臟和/或系統(tǒng)功能。任選地，共同施加兩個(gè)或更多刺激以獲得期望的更多特異作用，以一個(gè)刺激調(diào)節(jié)另一個(gè)。任選地或替代地， 一些效果(例如，對血壓的急性效果相比于GFR的改變)與其他效果具有不同的時(shí)間常數(shù) (例如，由于病因所固有的不同的時(shí)間常數(shù)，例如病因?yàn)榧に鼗蚪桓猩窠?jīng)活動(dòng)和/或由于由激活各種自我平衡和身體的其他反饋控制來調(diào)節(jié)的有效時(shí)間常數(shù))，關(guān)閉對一種效果的反饋回路以減弱提供第二不期望效果的效力。任選地，使用一種或多種以下方法以提供更大的特異性(a)根據(jù)交感神經(jīng)活動(dòng)的強(qiáng)度，對腎臟的交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)影響腎臟功能的不同方面。 最低的強(qiáng)度觸發(fā)腎素的分泌(從而提高血壓)，更強(qiáng)的強(qiáng)度減弱利尿作用和尿鈉排泄，而最強(qiáng)的強(qiáng)度導(dǎo)致腎血流量和GFR的減小。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，與另一種刺激共同調(diào)節(jié)腎臟的交感神經(jīng)控制，由此提供額外的特異性。任選地，通過刺激頸動(dòng)脈體(例如，利用對腎臟神經(jīng)的直接效果)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)。(b)任選地或替代地，使用皮膚的冷卻(例如利用接觸冷卻器)或加熱(例如利用接觸加熱器)，冷卻一般瞬時(shí)增大GFR和/或?qū)⒀髦囟ㄏ虻匠つw之外的器官。(c)任選地或替代地，使用肝壓的調(diào)節(jié)(例如通過在門靜脈中或門靜脈上放置壓縮或閥門或刺激內(nèi)臟神經(jīng))，其中肝壓升高減少了腎血流量。
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(d)任選地或替代地，改變腎靜脈中的壓力(例如，利用閥門或外部收縮，例如可擴(kuò)張的氣囊)，其中增大腎靜脈壓減少了腎血流量。(e)可以使用藥物提供額外的效果或抵消刺激的一些效果。例如，可以喚起腎病腎反射，同時(shí)為休克處置提供血管收縮劑，由此避免腎臟因低血流量而損傷。任選地，以越來越大的量或循環(huán)的量提供腎臟血流量，例如，在首次處置休克時(shí)提供最低的量，然后在一定時(shí)間后(例如30-45分鐘)，提供額外的血流量，可能僅僅是足以防止腎臟損傷的量。示范件系統(tǒng)設(shè)計(jì)圖4是根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的泌尿系統(tǒng)刺激構(gòu)造4300的示意方框圖。應(yīng)當(dāng)指出，實(shí)際的裝置可能與如下所述的構(gòu)造具有不同設(shè)計(jì)。相反，使用這種構(gòu)造突出可以提供于根據(jù)本發(fā)明一些示范性實(shí)施例的裝置中的各種任選的特征。如圖所示，示范性設(shè)計(jì)包括電路部件80、換能器78 (例如刺激電觸頭)、一個(gè)或多個(gè)任選的傳感器90和/或各種任選的外部元件。首先參考電路部件80，其任選地提供在外殼中，部件80任選地包括控制器84。如圖所示，控制器84可以包括任選的時(shí)鐘85、存儲(chǔ)器86、任選地包括刺激序列表4308、處理器87和更多永久存儲(chǔ)88，例如閃速存儲(chǔ)。任選地，存儲(chǔ)88用于存儲(chǔ)日志，例如，激活和/或測量和/或其分析的日志。任選地或替代地，提供處理器87作為專用電路。任選地或替代地，存儲(chǔ)器86包括用于分析傳感器輸入并從表格4308選擇序列和/或計(jì)算要應(yīng)用的序列的算法。任選地或替代地，存儲(chǔ)器86包括一組刺激和/或控制參數(shù)，用于控制多個(gè)參數(shù)。任選地或替代地，存儲(chǔ)器包括多個(gè)應(yīng)用協(xié)議。任選地或替代地，存儲(chǔ)器包括刺激參數(shù)的可能范圍。任選地或替代地，存儲(chǔ)器包括施加特定刺激的時(shí)間和/或事件。任選地或替代地，存儲(chǔ)器包括輸入和疾病狀態(tài)之間的鏈接以及適當(dāng)?shù)纳硇Ч繕?biāo)和/或針對特定疾病狀態(tài)的刺激序列。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，控制器84經(jīng)由刺激電路89產(chǎn)生或觸發(fā)刺激信號(hào)，刺激電路89例如是具有開關(guān)的電容器。任選地，提供兩組或更多組刺激電路。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，提供一個(gè)或多個(gè)引線0305，4304，4306)。每個(gè)這樣的引線可以終止于換能器78(例如，電極觸頭或熱刺激器觸頭)。下文描述各種換能器和引線設(shè)計(jì)。任選地，提供電路79以通過例如監(jiān)測引線和/或觸頭阻抗評估換能和/或輸送的質(zhì)量。下文描述評估質(zhì)量的示范性方法。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，電路部件80包括傳感器和輸入處理電路81，輸入處理電路81例如處理來自一個(gè)或多個(gè)傳感器90的輸入和/或來自一個(gè)或多個(gè)輸入4302的輸入。下文描述一些示范性傳感器和輸入以及可能的反饋機(jī)制。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，電路部件80包括電源83，例如電池或市電電源。電源的其他示范性實(shí)施例包括一次電池、可充電電池，例如鋰離子電池、電解電容器或超級電容器。任選地，通過無線耦合，例如使用外部電源/充電器77和用于接收這種電力的內(nèi)部功率傳輸模塊76提供電力(例如，用于操作電源和/或?yàn)殡娫闯潆?，內(nèi)部功率傳輸模塊例如使用電感耦合線圈、RF鏈路、光鏈路和/或超聲波鏈路。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，電路部件80包括一個(gè)或多個(gè)通信模塊82，用于與外部裝置通信。這樣的通信可以是，例如有線的，例如用于發(fā)送信號(hào)或從其他植入裝置或其他身體外裝置接收信號(hào)。在另一個(gè)范例中，電路部件80包括USB連接器，用于連接到計(jì)算機(jī)。任選地或替代地，支持無線通信模式，例如，使用射頻(RF)(例如，本地鏈路，如藍(lán)牙、 Zigbee或WiFi)、光耦合、熱耦合、超聲波耦合或電磁耦合。在一個(gè)范例中，通信模塊包括用于接收和發(fā)射RF數(shù)據(jù)和/或功率的電感線圈(未示出)、用于對刺激參數(shù)進(jìn)行解碼和存儲(chǔ)的集成電路(IC)芯片，以及任選地，完成電子電路功能所需的額外分立電子部件，例如電容器、電阻器、線圈等。任選地，使用IC產(chǎn)生刺激脈沖(例如，間斷的或連續(xù)的)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，通信模塊82和功率傳輸模塊76是一體的。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用輸入4302和/或通信模塊82輸入外部數(shù)據(jù)，例如，得自外部實(shí)驗(yàn)室或測試單元4320的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，例如，測試單元是分析尿液和/或血液化學(xué)性質(zhì)的單元。 從外部輸入的數(shù)據(jù)的其他范例是體重、藥物攝取和/或一般的感覺(頭痛、不適等)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，通信模塊82用于連接到一個(gè)或多個(gè)編程和/或監(jiān)測和/或協(xié)作系統(tǒng)。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，通信是使用一種或多種不同通信協(xié)議、利用其他刺激器系統(tǒng)、其他植入裝置和/或患者身體外部裝置之間進(jìn)行的。在一個(gè)范例中，將筆記本電腦92、蜂窩電話93或微型計(jì)算機(jī)或PDA 94用于編程控制電路部件80和/或監(jiān)測其運(yùn)行和/或向其產(chǎn)生命令。任選地或替代地，起搏器4310(或其他心臟控制裝置)命令電路80是由電路80支配的或與其協(xié)調(diào)工作。在一個(gè)范例中，使用組合式療法處置心力衰竭。在另一個(gè)范例中，在施加起搏時(shí)減少通往腎臟的血流量以補(bǔ)償減少的心輸出量。在另一個(gè)范例中，在裝置4310 產(chǎn)生去纖顫信號(hào)時(shí)禁用電路80。在另一個(gè)范例中，電路80感測起搏信號(hào)并使用這種信號(hào)決定其工作模式。在另一個(gè)范例中，在使用泌尿系統(tǒng)刺激減少交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)時(shí)降低起搏速率。 在另一個(gè)范例中，在泌尿系統(tǒng)刺激導(dǎo)致血管擴(kuò)張時(shí)，使用起搏增大心輸出量。任選地或替代地，用于心臟、胃和/或其他器官的起搏器或其他控制器與泌尿系統(tǒng)刺激系統(tǒng)共享部件，例如外殼、電源、控制器和/或通信模塊。要指出的是，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，泌尿系統(tǒng)刺激使用了顯著低于心臟起搏的周期，例如，心臟起搏(典型的每秒 1-2次)周期的1/2、1/4、1/10或更少或中間的部分。任選地或替代地，用于泌尿系統(tǒng)的功率低于心臟系統(tǒng)中的。例如，這可能是因?yàn)閮蓷l原因之一或兩者。第一，在起搏時(shí)，被心臟 “俘獲”是必要的。在泌尿系統(tǒng)中，通常沒有缺失單次激活的即時(shí)威脅。第二，在心臟中，常常需要刺激肌肉組織的顯著大區(qū)域。在泌尿系統(tǒng)中，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，刺激更小的區(qū)域和/或更敏感的組織(例如，神經(jīng)感受器)。例如，泌尿系統(tǒng)中單次激勵(lì)刺激串的功率可以是，例如小于用于在從右心室中心尖對左心室起搏期間(例如，5-8mA，2ms)用于俘獲心臟的功率的1/2、1/4、1/10、1/20或中間的部分。這樣可以實(shí)現(xiàn)更長的電池壽命和/或使用更小的電池。在另一個(gè)范例中，提供了用于泌尿系統(tǒng)的多個(gè)刺激系統(tǒng)，例如，一個(gè)系統(tǒng)用于神經(jīng)，一個(gè)用于輸尿管。系統(tǒng)之一或兩者都可以被植入。在另一個(gè)范例中，刺激系統(tǒng)4100是體內(nèi)平衡系統(tǒng)的部分(或從其接收輸入)，例如，其可以提供于ICU中，以通過(例如)根據(jù)身體參數(shù)的測量提供藥物處理或注入來控制水合水平和血液化學(xué)性質(zhì)。在一個(gè)范例中，電路80提供指令以改變流體供應(yīng)和/或血液成分、食品或離子的藥物處理供應(yīng)?；蛘撸獠肯到y(tǒng)控制多種流體和化學(xué)性質(zhì)改變子系統(tǒng)，子系統(tǒng)之一是系統(tǒng)4100。任選地或替代地，命令系統(tǒng)4100以使得，如果在血液中鹽的水平升高和/或如果尿液水平下降就激勵(lì)腎病腎反射。
在另一個(gè)范例中，計(jì)量器4314，例如，裝備有無線發(fā)射機(jī)的計(jì)量器用于向電路80 指出患者的重量，重量可用于自動(dòng)改變其體液潴留調(diào)度表。在另一個(gè)范例中，系統(tǒng)4100可以包括或耦合到尿液系統(tǒng)4316，例如，用于測量尿液流量和/或含量。例如，可以使用這樣的測量結(jié)果自動(dòng)改變系統(tǒng)操作。在另一個(gè)范例中，使用肺-流體監(jiān)測系統(tǒng)，例如，以提供對系統(tǒng)改善肺條件中流體的能力的反饋和/或觸發(fā)腎排出量的增加以減少肺中的體液潴留。在另一個(gè)范例中，系統(tǒng)4100可以包括或可以連接到遠(yuǎn)距鏈路，例如使用陸線或蜂窩式通信協(xié)議。示范件可棺入裝置在一些實(shí)施例中，電路部件80是可植入的。圖6示出了示范性可植入系統(tǒng)60，該系統(tǒng)中提供圍繞電路部件80的封殼65。電刺激器66 (例如，具有遠(yuǎn)側(cè)63和近側(cè)64的引線62)終止于一個(gè)或多個(gè)電觸頭 64，并利用例如本領(lǐng)域已知類型的連接器61耦合到系統(tǒng)60，例如，利用連接器到2，3，4或更多引線或其他導(dǎo)線。任選地，封殼65充當(dāng)接地或其他電極。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中， 觸頭64適于耦合到輸尿管，例如，如下所述。封殼65可以是本領(lǐng)域已知的起搏器設(shè)計(jì)，任選地是起搏器封殼，包括被程控以提供如這里所述的刺激的起搏器電路。下面提供示范性電極和弓丨線設(shè)計(jì)。封殼65任選地由生物相容材料制成或涂有生物相容材料，例如貴金屬或難熔金屬，材料或化合物，例如鉬、銥、鉭、鈦、氮化鈦、鈮或其合金，或聚合物。任選地，封殼65對于液體和/或蒸汽通過是密封的。任選地，封殼65被設(shè)計(jì)成允許用于發(fā)射數(shù)據(jù)(包括命令) 和/或功率的電磁(或其他)場通過。刺激器60的形狀任選地是由期望解剖結(jié)構(gòu)、周圍區(qū)域和插入或部署方法確定的， 例如，可以是用于心臟的標(biāo)準(zhǔn)起搏器的形狀，或不與身體的彎曲沖突的細(xì)長元件。外殼的示范性尺寸例如介于3-5cmX3_5cmX0. 5-1. 5cm之間。示范性容積小于 30cc，小于20cc，小于IOcc或這些中間的容積。示范性經(jīng)由尿道的裝置在一些實(shí)施例中，電路部件80留在身體之外。例如，如果刺激是通過經(jīng)尿道的刺激器實(shí)現(xiàn)的，可能是這種情況，但是在其它情況下也是這樣，例如如下文所述。圖7示出了電刺激器的任選實(shí)施例，其中在外部單元415之內(nèi)提供了控制電路。單元415任選地連接到一個(gè)或多個(gè)任選的電極，例如，連接到電極引線413，任選地通過連接器414進(jìn)行耦合。如圖所示，引線413任選與基于包括一個(gè)或多個(gè)觸頭的輸尿管留置導(dǎo)管 410的刺激器集成，其典型地位于膀胱412和腎臟416之間的輸尿管411中。下文所述的其他實(shí)施例示出了引線413是膀胱內(nèi)裝置一部分的實(shí)施例，該裝置例如是基于i^oley導(dǎo)管的刺激器，其被配置成以電刺激膀胱的部分，特別是其膀胱三角區(qū)域。外部刺激器控制單元的尺寸例如可以介于l-5cmXl-5cmX0. 5-1. 5cm之間。任選地，該單元是圓柱形的，尺寸大約是直徑l-2cm，長度3-5cm。示范性容積小于30cc，小于 12cc，小于5cc或這些中間的容積。示范性傳感器
可以將各種傳感器用于泌尿刺激系統(tǒng)，包括例如如下一種或多種。應(yīng)當(dāng)指出，對于傳感器有各種封裝選擇。例如，可以利用電路80封裝傳感器。在一些情況下，傳感器利用引線連接到電路80，任選地與刺激器共享引線。在一些情況下，利用無線手段連接傳感器。 在一些情況下，傳感器經(jīng)由人的干預(yù)的提供其輸入。例如，可以使用以下類型和示范性傳感器，盡管僅僅是范例(a)裝置的功能性。感測的信號(hào)能夠包括阻抗測量結(jié)果，以任選地確定電極和組織之間的接觸效率。這種傳感器能夠幫助執(zhí)行選定區(qū)域的聚焦刺激。任選地，傳感器連接到通往用戶的輸出，表示是否可以開始聚焦刺激。在陽極和陰極都在膀胱中時(shí)，阻抗的感測可能是重要的，由此如果有不良壁接觸，尿液可能使刺激短路。在一些實(shí)施例中，至少一個(gè)電極在膀胱外部并與身體組織接觸而不與尿液接觸。(b)泌尿系統(tǒng)的物理行為。感測的信號(hào)能夠指出泌尿系統(tǒng)行為的各方面，例如輸尿管尿液流量，任選地可以由位于輸尿管內(nèi)部或外部的流量傳感器通過超聲波(UQ方法確定或通過外部裝置確定尿液流量，如本領(lǐng)域所知那樣?？梢詫⑤斈蚬艿倪\(yùn)動(dòng)/電活動(dòng)用作輸尿管尿液流量的代表，例如可以由位于輸尿管之內(nèi)或外部的壓力傳感器測量輸尿管的運(yùn)動(dòng)。可以由位于輸尿管內(nèi)部或外部、膀胱中或其他盆腔內(nèi)器官中的傳感器檢測輸尿管的電活動(dòng)；可以通過區(qū)分明顯的信號(hào)形狀、傳播矢量和/或信號(hào)頻率將輸尿管電活動(dòng)與其他信號(hào)隔離開。輸尿管之內(nèi)的尿液流量可以用作刺激效率的指標(biāo)或?yàn)榇碳に?。此外，可以通過超聲波、射頻輻射、機(jī)械或電地方式，例如通過阻抗，來測量膀胱的容積?？梢杂砂螂變?nèi)的或膀胱外的壓力傳感器測量膀胱的壓力。任選地，壓力傳感器位于刺激裝置主體部分之外。 膀胱容積/壓力能夠表示刺激和/或激活膀胱-血管反射的效率。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用尿液流量表示低腎臟功能，或處置效率。例如，尿液流量能夠指示何時(shí)應(yīng)當(dāng)給予額外的刺激。傳感器可以位于導(dǎo)管的管腔之內(nèi)。(c)腎臟功能。感測的信號(hào)可以包括例如通過位于腎動(dòng)脈或靜脈內(nèi)部或外部的電、 機(jī)械或超聲波流量計(jì)感測腎血流量。此外，如現(xiàn)有技術(shù)公知的，可以通過藥理學(xué)方式測量腎血流量?？梢岳媚I臟神經(jīng)電活動(dòng)測量或通過測量(優(yōu)選腎靜脈中的)兒茶酚胺水平來測量腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)?？梢杂晌挥诿谀蛳到y(tǒng)之內(nèi)的傳感器(例如，用于測量鈉和鉀的離子電極)或通過外部尿液分析來確定尿液濃度或成分?？梢酝ㄟ^測量菊粉、肌酸酐、尿素或本領(lǐng)域公知的其他標(biāo)志物的血漿/尿液水平來執(zhí)行GFR感測。可以如本領(lǐng)域公知那樣由專用電極，或利用適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)傳感器測量身體內(nèi)部的肌酸酐和尿素。額外的感測信號(hào)可以是來自腎臟，來自范例腎素、CGRP或促紅細(xì)胞生成因子的激素分泌，任選地在腎靜脈或尿液中測量?？梢允褂酶袦y的信號(hào)指示處置的效率，對處置的需求和/或向用戶指明腎臟功能的改變。例如，所感測的GFR在預(yù)設(shè)量(例如20%)以上的下降可以激活腎病腎反射的刺激。(d)心血管參數(shù)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，感測的信號(hào)指示可以反映心血管功能的心血管參數(shù)。例如，可以由位于動(dòng)脈中或動(dòng)脈上的壓力傳感器測量血壓，任選地，動(dòng)脈為腎動(dòng)脈，或如本領(lǐng)域公知那樣從外部測量血壓?？梢詼y量的額外信號(hào)是由流量傳感器測量的血流量?？梢杂晌挥谘苤谢蜓苌系膫鞲衅?，或任選地由超聲波傳感器測量ECG 信號(hào)、心率、心輸出量和/或血管阻力?？梢允褂眯难軈?shù)表示處置的效率，對處置的需求和/或用作給用戶的指示。例如，感測到血壓降低可能建議刺激膀胱-血管反射或血管活性物質(zhì)的分泌或洗提到身體中，例如，利用藥劑泵在刺激系統(tǒng)的控制下泵送這種和/或
45其他藥劑。感測到血壓升高可能建議刺激腎病腎反射。(e)血液和全身組織。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，感測的信號(hào)表示諸如血液的身體系統(tǒng)的狀態(tài)，例如，任選地對從患者采集的血樣執(zhí)行血液分析；由內(nèi)部或外部溫度計(jì)測量體溫，任選地將溫度計(jì)集成到刺激裝置中；由內(nèi)部或外部葡萄糖計(jì)測量血漿和/或尿液葡萄糖水平；任選地從血漿或尿液兒茶酚胺水平或從肌肉抽搐的電記錄測量全身交感神經(jīng)活動(dòng)；來自外部流體狀態(tài)監(jiān)測系統(tǒng)的輸入和任選來自脈搏氧飽和度儀的氧化水平?？梢詫⑦@些信號(hào)的感測用于直接處置；例如，肝臟功能性的改變可能表示肝腎綜合癥的進(jìn)展，并且可用于開始和/或調(diào)節(jié)腎病腎反射刺激。(f)間接感測。感測可以包括患者的重量；患者的位置；來自患者的關(guān)于其保持良好狀態(tài)和患者運(yùn)動(dòng)的輸入?？梢詫⑦@些外部的感測信號(hào)用作刺激效率的指標(biāo)或?qū)Υ碳さ男枨蟆＠纾珻HF患者的體重增加到預(yù)設(shè)數(shù)字以上可用作腎病腎反射刺激的信號(hào)。額外的范例是可能干擾電信號(hào)的刺激/感測的患者運(yùn)動(dòng)(例如，因此刺激/感測可以等待這樣的運(yùn)動(dòng)停止和/或可以針對它被校正)。示范件控制回路例如，根據(jù)其實(shí)施方式和/或程序設(shè)計(jì)，可以為刺激系統(tǒng)4100提供一個(gè)或多個(gè)反饋模式。在一個(gè)范例中，系統(tǒng)4100工作在開式回路模式下。在這種模式中，編程控制該裝置進(jìn)而以設(shè)定的時(shí)間、周期和/或其他參數(shù)提供刺激。這可能有用的一個(gè)范例是，當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者具有高的體液潴留的時(shí)候，并且使用系統(tǒng)4100通過增強(qiáng)腎臟活動(dòng)來減少流體負(fù)荷?？梢蕴峁┮环N標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，例如在2-10小時(shí)或3-10天內(nèi)應(yīng)用。在另一種規(guī)程中，例如，在2-4個(gè)月或2-4年中使用慢性刺激。任選地，即使在開式回路模式下，也提供一種安全反饋以停止系統(tǒng)4100的操作或執(zhí)行計(jì)數(shù)器操作和/或如果超過安全閾值或探測到安全問題時(shí)提供提示。例如，在刺激提供的電荷可能損傷被刺激結(jié)構(gòu)的時(shí)候。在一個(gè)范例中，探測到由過度刺激導(dǎo)致的低腎血流量、低血壓或高血壓。任選地，設(shè)置最大的允許腎血流量和/或輸出，如果超過閾值，系統(tǒng)任選地施加適當(dāng)?shù)拇碳せ蛲Ｖ勾碳ぁＲ部梢詫⑦@樣的安全特征用于其它腎臟/泌尿刺激系統(tǒng)。另一種示范性模式為半開式回路模式，其中較不頻繁地提供反饋，例如，每小時(shí)一次，每天一次，每周一次或以這些中間的長度的時(shí)間。例如，可以將這用于體重，任選地包括用于患者的輸入，表示可以校正的食品和/或流體攝入。另一種示范性模式是閉合回路模式，其中在類似于對由刺激系統(tǒng)4100控制的身體系統(tǒng)的效果的時(shí)間尺度上提供反饋。例如，可以每分鐘提供對血壓的反饋。另一種示范性閉合回路可以包括防止患者脫水和/或低血鈉的措施。任選地，首先對裝置做出人工輸入，表示患者的實(shí)際重量與期望重量，和/或血漿鈉水平。任選地，該裝置具有傳感器以測量尿液流量和/或尿液鈉濃度。通過統(tǒng)計(jì)分泌的量，可能在到達(dá)期望的流體去除時(shí)，或在排泄的鈉量可能導(dǎo)致低血鈉時(shí)，中止刺激。另一種示范性閉合回路可以是腎臟功能劣化時(shí)腎病腎反射的自動(dòng)刺激。任選地，該裝置例如每小時(shí)一次感測GFR或尿液流量。如果感測到腎臟功能降低到一些預(yù)設(shè)值以下，該裝置可以開始刺激腎病腎反射，任選地，直到腎臟功能改善。另一種示范性閉合回路可以是增強(qiáng)自然發(fā)生的腎病腎反射。有可能住院病人患有高血壓，腎病腎反射可能不能起到充分從腎臟排泄流體和鈉的作用。任選地，在腎病腎反射自然刺激激活時(shí)可以模仿腎病腎反射的刺激，例如由傳感器元件檢測增大的尿液流量或尿鈉水平。這種刺激方法的益處是，例如在患者消耗大量的水或鈉時(shí)需要的腎病腎反射的更生理性的激活。任選地，感測包括膀胱容積/壓力感測以及抑制膀胱-血管反射防止激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。在一個(gè)范例中，預(yù)先將閉合回路操作限制到特定的時(shí)間框架和/或特定數(shù)量的測量-刺激周期。不過要指出，一般而言，系統(tǒng)4100不需要在每次刺激事件之前進(jìn)行測量。例如，可以估計(jì)而不是測量測量值，或者可以基于周期性或依據(jù)其他標(biāo)準(zhǔn)來定義反饋。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激序列參數(shù)集包括以下中的一種或多種刺激序列、期望的短和/或長期效果、一種或多種生理傳感器的安全參數(shù)、用于確定和采集反饋或更多指令的反饋模式和/或邏輯。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，工作模式考慮了刺激的殘留效應(yīng)。如下所示，一些刺激對腎臟功能的影響至少持續(xù)到應(yīng)用之后的幾個(gè)小時(shí)?？梢哉J(rèn)為這種刺激序列是固有的開式回路或半開式回路的。在一些情況下，如果希望限制的話，由額外的刺激抵消這樣的效果。任選地，施加的刺激取決于患者特異性參數(shù)，例如心輸出量。這可以替代或補(bǔ)充安全參數(shù)的設(shè)置，例如血壓改變的閾值量。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，直接控制反射。例如，可以直接測量，例如通過測量神經(jīng)活動(dòng)或通過測量效果來間接測量腎病腎反射和/或膀胱-血管反射的基準(zhǔn)活動(dòng)。任選地，控制回路是閉合的，例如，通過刺激反射中涉及的感受器和/或神經(jīng)，通過由刺激系統(tǒng)提升和/或降低反射的活動(dòng)水平。在一些實(shí)施例中，這是現(xiàn)有控制回路外部控制的范例。在一些實(shí)施例中，該控制替代消除的身體控制。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，從外部，從用戶提供信息或命令以閉合回路。例如，用戶可以指出不適的感覺何時(shí)開始以及何時(shí)結(jié)束。任選地，控制電路可以被配置成改變和/ 或以其他方式處理用戶輸入。例如，即使用戶指示停止刺激，電路也可以繼續(xù)進(jìn)行刺激，例如，以實(shí)現(xiàn)放松，或者如果測得的參數(shù)指示繼續(xù)和/或改變刺激，可以繼續(xù)刺激。圖8示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的反饋過程。在100，例如，基于內(nèi)部命令或內(nèi)部處理選擇工作模式(編程控制或非編程控制的)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，當(dāng)處于非編程控制模式時(shí)，在101(例如，反饋或命令)接收任選地表示生物學(xué)狀態(tài)或?qū)Υ碳さ捻憫?yīng)的外部和/或內(nèi)部信號(hào)和/或參數(shù)。在 102，任選地分析接收的信號(hào)或參數(shù)并確定希望的刺激(例如激勵(lì))信號(hào)。在102，也可以任選地調(diào)整或確定算法參數(shù)(例如，刺激參數(shù)集)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，在103，確定操作子模式，是診斷、工作還是監(jiān)測。當(dāng)在診斷模式(104)中時(shí)，任選地通信和/或記錄接收到的信號(hào)和/或參數(shù)。當(dāng)處在監(jiān)測模式(106)時(shí)，任選地通信和/或記錄接收的信號(hào)和/或參數(shù)和/或系統(tǒng)4100進(jìn)行分析所獲的參數(shù)。當(dāng)在工作模式(10 中時(shí)，誘發(fā)刺激信號(hào)。任選地，通信和/或記錄接收和/或誘發(fā)的信號(hào)和/或參數(shù)。在誘發(fā)信號(hào)之后，可以根據(jù)誘發(fā)的刺激和/或其效果調(diào)整算法參數(shù) (107)。如這里所述，可以共同地或替代地使用其他示范性反饋方法。當(dāng)處在編程控制模式(108)中時(shí)，系統(tǒng)4100任選地在階段110中接收參數(shù)和/或在階段111中通信參數(shù)，任選地作為重現(xiàn)回路(109)的一部分。在完成編程控制時(shí)，系統(tǒng) 4100任選地接收外部信號(hào)(112)，使得切換到工作模式(113)并任選地返回到收聽(100)。任選地，在未接收到任何外部或內(nèi)部信號(hào)表明其他情況時(shí)，系統(tǒng)4100自動(dòng)從100到達(dá)101。示范件刺激形杰盡管對于本發(fā)明的一些實(shí)施例優(yōu)選電刺激，根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例提供了其他刺激模式。本發(fā)明一些實(shí)施例的特征是，刺激影響泌尿系統(tǒng)中的各種感受器，例如，傳入神經(jīng)，壓力感受器和/或張力感受器。本發(fā)明一些實(shí)施例的特征是，使用刺激觸發(fā)現(xiàn)有反射， 而不是控制過程。這兩個(gè)特征能夠共同地或獨(dú)立地使得使用非電刺激有用，在大小方面特異性較小和/或?qū)τ诒挥|發(fā)的感受器特異性較大。在一個(gè)范例中，利用光、化學(xué)試劑、超聲波振動(dòng)和/或熱來刺激傳入神經(jīng)。在另一個(gè)范例中，通過伸展、壓力或震動(dòng)觸發(fā)機(jī)械感受器。例如，在輸尿管中展開一物體可以通過腎病腎反射刺激輸尿管的堵塞。例如，如下所示，這樣的展開不必阻塞輸尿管，而是可用于有選擇地減少來自“被阻塞”腎臟的輸出和/或增加來自相對側(cè)腎臟的輸
出ο在化學(xué)刺激的范例中，腎病腎反射的化學(xué)刺激可以由輸往輸尿管或膀胱的鹽、鉀、 氫離子(低PH值)和辣椒素實(shí)現(xiàn)。可以由從腎造口、輸尿管導(dǎo)管、膀胱留置刺激器和/或植入的容器的灌注來釋放化學(xué)物質(zhì)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，經(jīng)由一個(gè)或多個(gè)小孔(例如1-10個(gè))釋放化學(xué)物質(zhì)，每個(gè)小孔的表面面積介于例如0. 1平方毫米到1平方毫米之間。 任選地或替代地，利用離子電滲或其他電驅(qū)動(dòng)方案，例如，從凝膠、固體或中空存儲(chǔ)元件，任選地使用人為造成刺激的電場或不會(huì)造成刺激的場，來洗提化學(xué)物質(zhì)。任選地或替代地，利用泵提供化學(xué)物質(zhì)。任選地或替代地，利用持續(xù)釋放方法和/或化學(xué)矩陣釋放化學(xué)物質(zhì)，如本領(lǐng)域中對送藥方法所知的那樣。一種對膀胱進(jìn)行化學(xué)刺激的選擇是通過像R)ley的裝置間歇地(例如，每次“吹送”例如1-5分鐘，間隔1-3小時(shí))向膀胱三角吹送辣椒素，所述裝置具有接近膀胱三角的輸送元件，布置得類似于電觸頭。任選地或替代地，使用可能具有更長的持續(xù)時(shí)間的對膀胱其余部分的刺激，來減弱膀胱-血管反射。預(yù)計(jì)辣椒素吹送將導(dǎo)致感受器脫敏，這對于減弱膀胱-血管反射可能是有好處的。在輸尿管中的機(jī)械刺激的范例中，機(jī)械刺激任選地是間歇的，因?yàn)檩斈蚬艿穆詳U(kuò)張可能導(dǎo)致不應(yīng)態(tài)，輸尿管可能擴(kuò)張到更大體積。任選地，由氣囊使輸尿管擴(kuò)張開。任選地或替代地，由靠外部或內(nèi)部引擎或通過磁性來移動(dòng)的額外氣囊(在填充膀胱的氣囊上)和/或硬的機(jī)械元件之一或兩者以對膀胱三角進(jìn)行機(jī)械激活。下文提供了非電刺激器的具體范例。示范性刺激參數(shù)在涉及到具體刺激參數(shù)之前，要指出的是可以響應(yīng)于事件，響應(yīng)于命令和/或響應(yīng)于時(shí)間來應(yīng)用刺激序列。此外，例如，可以基于應(yīng)用歷史、期望的長期效果和/或基于生理(或其他)輸入來改變應(yīng)用的序列。也可以將這種變化應(yīng)用于連續(xù)施加的刺激序列。還應(yīng)當(dāng)指出，刺激泌尿系統(tǒng)和/或身體可以涉及到多個(gè)刺激器，如這里所述控制每個(gè)這樣的刺激器，任選地，但非必須地，以同步方式控制，具有已知的延遲和/或與事件或感測值同步。
在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，由系統(tǒng)4100的控制電路自動(dòng)應(yīng)用和/或改變這里所述的各種應(yīng)用參數(shù)?，F(xiàn)在參考任意的刺激序列(例如，電刺激，但也可能是其他模式)。序列的長度例如可以介于0. 01秒和2小時(shí)之間，例如，介于10秒和19分鐘之間，例如大約10分鐘長。任選地，這樣的序列包括一系列脈沖或長脈沖或一系列脈沖的子系列，其間有延遲。在序列之內(nèi)，例如，可能有多個(gè)(例如，介于1和100之間，例如，4個(gè)以上和/或30個(gè)以下)不同的脈沖和/或子系列。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，改變所用的實(shí)際刺激參數(shù)以減少適應(yīng)、習(xí)慣性和/或可察覺和/或疼痛的感覺。任選地，循環(huán)一組2-20(例如3-4個(gè))個(gè)或更多具有相同預(yù)期效果的不同序列以減弱這種習(xí)慣性。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，脈沖和/或子串和/或序列是電荷平衡的(例如，雙相)和/或設(shè)計(jì)成在給定時(shí)段內(nèi)不會(huì)有過多的電荷不對稱。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，根據(jù)一種或多種考慮延遲子串之間和/或應(yīng)用序列之間的延遲，例如，該考慮為在其停止之后刺激的延續(xù)效果，期望組織恢復(fù)，期望組織施加其他、不受控制的功能性和/或期望組織返回到基線以便可以測量基線。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，單一脈沖能夠具有單一頻率，例如，介于0. 1和 IOOkHz之間，例如，介于5和IkHz之間，例如，介于20和IOOHz之間。任選地或替代地，脈沖可以是頻率的組合，例如，兩個(gè)、三個(gè)或更多頻率的組合。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，脈沖的能量介于0. 00001焦耳和0. 1焦耳之間。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，序列的能量介于0.001焦耳和10焦耳之間，例如，介于0.01和0. 1焦耳之間。在一些實(shí)施例中，由電壓源產(chǎn)生脈沖，脈沖的電壓介于0. 5伏和100V之間，例如介于1和10伏之間。任選地或替代地，可以由電流源產(chǎn)生脈沖，并且其電流被設(shè)置成介于0. ImA和IOOmA之間，例如，介于1和 IOmA之間。允許的參數(shù)可以取決于頻率、接觸面積和/或期望的效果。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，在一天總共至少2小時(shí)、3小時(shí)、5小時(shí)或這些中間的或更長時(shí)間的會(huì)話內(nèi)提供刺激。在這種會(huì)話之內(nèi)，可以有序列間的延遲。任選地，每天至少兩次和/或三天中至少三次重復(fù)這樣的會(huì)話。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，選擇刺激之間的延遲以減輕疼痛和/或感覺，同時(shí)仍然提供這里所述的效果。例如，可以使用具有持久效果的刺激信號(hào)使得刺激連續(xù)性較弱。在一些情況下，刺激取決于刺激的頻率和波形。對于正弦刺激，刺激的效力可能在低頻刺激(例如，5-250HZ)時(shí)更高。例如，刺激的強(qiáng)度對于5Hz高達(dá)1. 5mA，對于250Hz高達(dá)2. 5mA。任選地，對于所有頻率，絕對閾值刺激強(qiáng)度是大約為10mA，因?yàn)檫@可能導(dǎo)致疼痛。 也可以提供其他閾值。在一些情況下，更高的刺激頻率需要更高的刺激閾值，例如，要實(shí)現(xiàn)相同效果，在2000Hz的刺激強(qiáng)度大約需要是250Hz時(shí)的兩倍。在一些情況下，選擇刺激頻率，使其成為刺激或不刺激(或某種較低程度的選擇性)一個(gè)或多個(gè)神經(jīng)組織平滑肌組織、 知覺感受器和/或骨骼肌的頻率。對于矩形脈沖，常常能夠施加高得多的輸入而沒有疼痛。對于矩形脈沖，脈沖寬度任選地寬于1ms。任選地，刺激強(qiáng)度可以達(dá)到對于250Hz的值的10倍(例如25mA)。任選地，針對患者狀況(任選地，由程控系統(tǒng)或由刺激系統(tǒng)自動(dòng)地，任選地人工地)調(diào)整疼痛。例如，患有糖尿病的患者可能具有兩倍的痛覺閾值。任選地或替代地，例如， 年齡介于50和80之間的患者，閾值增大2倍。中等年齡可能具有基于靈敏度每年恒定降低的假設(shè)的閾值。
在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，在30分鐘的持續(xù)時(shí)間內(nèi)施加IOOHz的連續(xù)刺激或30 秒開/30秒關(guān)的刺激。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中可以使用更短或更長的持續(xù)時(shí)間和/或更低或更高的占空比，例如，脈沖子系列之內(nèi)90%、80%、60%、50%、30%、20%、10%或中間的占空比和/或其他頻率。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，每個(gè)脈沖都具有從方波、矩形波、三角波、鋸齒和正弦中選擇的形狀。任選地，前沿角小于(或大于)后沿角。盡管脈沖可以是雙極性的，任選地脈沖是單極性的。在一些實(shí)施例中，脈沖為直流脈沖。任選地，向脈沖上添加直流基線或其他基線。在一些情況下，施加復(fù)合脈沖，例如，第一部分刺激，第二部分調(diào)節(jié)刺激的效果。任選地或替代地，脈沖具有FM調(diào)節(jié)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激是帶包絡(luò)的，例如，與低頻信號(hào)卷積，低頻信號(hào)例如是正弦波或鋸齒波或三角形包絡(luò)。任選地或替代地，卷積提供了頻率隨時(shí)間的改變，例如，脈沖不同部分中不同頻率之間1 1. 1、1 2、1 4、1 10或中間的或更大的比率。盡管脈沖串中的脈沖可以是統(tǒng)一的，但在一些實(shí)施例中它們有所變化，例如，有一個(gè)包絡(luò)，其定義了沿著串和/或序列的幅度和/或頻率和/或其他脈沖特性的變化。這對于減少適應(yīng)是有用的。在一些實(shí)施例中，序列簡單地為單個(gè)均勻脈沖。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，利用雙極性電極施加該序列。這可以輔助定位。任選地或替代地，利用具有公共接地的單極性電極和/或使用一對間隔開的單極性電極施加至少一些序列。這樣的電極可以間隔開例如3mm、1cm、2cm、3cm或更小的或中間的或更大的距離。任選地，可植入刺激器系統(tǒng)或外部電極的封殼充當(dāng)返回電極。任選地，將接地、公共或返回電極放置成與恥骨上的皮膚接觸。在一些情況下，治療(或其他應(yīng)用)包括在多個(gè)位置施加刺激。任選地，同時(shí)刺激所有這樣的位置?；蛘?，至少一些位置是在其他位置之后刺激的。例如，為了簡化電源電路， 這可能是有用的(例如，使用電極之間的開關(guān)取代多個(gè)電極驅(qū)動(dòng)器)。在另一個(gè)范例中，可以使用沿著輸尿管在時(shí)間上間隔的刺激促進(jìn)蠕動(dòng)。在一些情況下，共同施加多個(gè)序列以獲得預(yù)期效果，一些序列不施加到泌尿系統(tǒng)或施加到其不同部分。任選地，一起施加這樣的序列。任選地，利用時(shí)鐘和/或事件的感測同步這樣的序列。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，至少兩個(gè)序列被設(shè)計(jì)成在間隔開的時(shí)間，例如，預(yù)設(shè)的時(shí)間施加和/或基于測量結(jié)果而施加。例如，一個(gè)序列可以帶來一功能，而另一個(gè)序列可以停止該功能和/或以其他方式調(diào)節(jié)它。例如，電刺激可以通過例如5-lOOOHz的脈沖激活一種反射，任選地，腎病腎反射，而額外的刺激例如通過直流輸入抑制膀胱-血管反射。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使感測與序列的應(yīng)用同步，例如，相對于它有延遲， 或被定時(shí)為發(fā)生于序列中脈沖串延遲之內(nèi)。任選地，在施加序列期間或剛好施加之后進(jìn)行一些感測，例如，以便測量所施加的刺激和/或其直接效果。在一個(gè)范例中，提供了對神經(jīng)活動(dòng)的感測，同時(shí)在不同位置刺激神經(jīng)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，感測與刺激是分開的。在其他實(shí)施例中，感測電活動(dòng)和/或電極阻抗和/或組織界面性質(zhì)使用與用于刺激的電極相同的電極。在上述脈沖參數(shù)以上，應(yīng)用于其他刺激的用于非電刺激的示范性參數(shù)例如包括流率和化學(xué)刺激劑濃度。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用摩爾濃度例如為0. 5M、0. 8M、 0. 9M、1. 1M、2M或更大或中間的濃度的NaCl (或其他鈉鹽)刺激腎病腎反射。任選地或替代地，在輸尿管和/或膀胱中使用luM、5uM、10uM、20uM或更小的、中間的或更大的濃度的辣椒素。所用的摩爾濃度可以取決于化學(xué)物質(zhì)及其對目標(biāo)組織的影響和/或可以受到毒性限制。對于機(jī)械刺激，可以控制壓力、組織中的張力、振動(dòng)速率和/或振幅。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，輸尿管中的機(jī)械刺激是通過擴(kuò)張輸尿管并施加例如l-200mmHg，例如， 30-70mmHg的壓力實(shí)現(xiàn)的。例如，在背景技術(shù)中khrum(1975)的文章中展示了輸尿管壓力和血壓之間的關(guān)系。對于光刺激，可以控制波長、功率和/或能量密度。對于熱刺激，可以控制溫差、溫度符號(hào)、面積和/或溫度變化速率。例如，可以使用 42攝氏度的溫度來訓(xùn)練。可以用低于35、32、30或中間的攝氏度的溫度來衰減興奮性。對于聲學(xué)刺激，可以控制頻率、功率和/或能量密度。示范件應(yīng)用情形在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，在確定需要時(shí)，植入刺激系統(tǒng)，例如，作為提供藥物處理的替代或作為全局治療的一部分，例如，對于患有腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)亢進(jìn)的病人。任選地，使用最小侵入性系統(tǒng)一段時(shí)間(例如2-10小時(shí)、2-10天或2-4周或中間的時(shí)間)以確定刺激參數(shù)和/或預(yù)期的益處。任選地，使用單個(gè)刺激會(huì)話來決定系統(tǒng)適合性和/或初始參數(shù)。在一些情況下，在使用中，根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例的系統(tǒng)減少了在醫(yī)院停留的時(shí)間，例如減少了持續(xù)時(shí)間和/或次數(shù)的20^^40^^80%和/或提高了生活質(zhì)量，例如，提高了 30%、50%或更多。期望的是，使用根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例的系統(tǒng)使得將發(fā)病率降低例如 30^^80%或中間的或更大的量。在一些實(shí)施例中，默認(rèn)地植入刺激系統(tǒng)或至少其刺激器部分，例如，由于帶有類 R)ley導(dǎo)管，其也可用于尿液收集。其可以例如在ICU中以及在具有急性事件的心力衰竭患者中。 對于輸尿管中的刺激器而言，暫時(shí)植入也可能是有用的。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，通過用于將刺激器連接到結(jié)構(gòu)的外部(或穿透這樣的結(jié)構(gòu))的開口或腹腔鏡手術(shù)，然后植入控制單元(任選地，對于一些起搏器，在腹部中)， 從而將植入裝置植入。對于本發(fā)明的一些實(shí)施例，可能有益的是通過外部手段，例如通過X射線、CT、MRI 或超聲波方法檢查適當(dāng)?shù)难b置位置和/或監(jiān)測插入過程。任選地，可以將這種輸入人工地插入刺激裝置中，例如，以改變刺激的位置。任選地或替代地，在植入和/或稍后的檢查期間使用安裝在刺激器上(或中)和/或承載刺激器的光學(xué)裝置。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，經(jīng)由尿道，任選地不用膀胱鏡，將經(jīng)尿道裝置插入膀胱中。控制單元也可以被插入(例如留置在膀胱中)或位于外部，并無線或通過導(dǎo)線與插入的刺激器部分連接。在備選實(shí)施例中，通過恥骨區(qū)域的肉體將刺激器插入膀胱中。任選地，一旦在膀胱中，就可以將刺激器留在膀胱中。在一些實(shí)施例中，刺激器是經(jīng)輸尿管的刺激器，其被推進(jìn)到一個(gè)(或兩個(gè))輸尿管中。任選地，將刺激器推進(jìn)到腎臟中，例如，以留在其腎盂中。下面描述用于泌尿系統(tǒng)內(nèi)部刺激器的各種附著機(jī)制。在另一實(shí)施例中，經(jīng)皮膚(例如使用腎造口術(shù)過程)將刺激器插入腎臟中。在另一實(shí)施例中，可以通過最小侵入性手術(shù)植入引線和刺激器。任選地，通過膀胱鏡和/或輸尿管導(dǎo)管將引線引入到泌尿管腔(例如輸尿管)中并隨后從其內(nèi)部出來。任選地，引線穿透輸尿管或其他尿液輸送器官并隧穿到皮下的刺激器。任選地，在成像引導(dǎo)下，例如CT、MRI和/或超聲波的引導(dǎo)下，執(zhí)行該過程。任選地， 首先通過成像技術(shù)對目標(biāo)器官進(jìn)行可視化，然后用本領(lǐng)域公知的最小侵入性方法將引線放置在其附近/或通過其或在其內(nèi)部。在其他實(shí)施例中，刺激器安裝在陰道或直腸棉塞上并留在直腸或陰道區(qū)域中。或者，將刺激器插入越過直腸和/或陰道壁，例如，以緊密靠近尿路。任選地，使用陰道、直腸和/或經(jīng)尿道的插入來處置非急性心腎綜合癥。在另一種使用情形中，提供了預(yù)防性處置和/或正在形成的間歇處置。在本范例中，患者定期去看醫(yī)生，接受短期刺激(例如15分鐘或直到3小時(shí))，并回到家中休息。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，該系統(tǒng)包括一個(gè)或多個(gè)控制器，其響應(yīng)于患者被刺激和/或其效果煩擾，允許患者降低刺激功率和/或效果和/或延遲刺激。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，有時(shí)在植入之后或之前進(jìn)行校準(zhǔn)。任選地或替代地， 隨著患者生理狀態(tài)變化和/或隨著裝置偏移和/或以其他方式與身體交互作用而重復(fù)進(jìn)行校準(zhǔn)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，這樣的校準(zhǔn)包括施加刺激系列和/或刺激組合并判斷身體對其的響應(yīng)。任選地，對于一些這樣的刺激，例如，利用藥物處理或飲食，使身體處于特定的生理狀態(tài)。任選地，根據(jù)刺激結(jié)果，利用這種校準(zhǔn)的結(jié)果和/或利用一組刺激序列和/ 或“病例-刺激”對，對裝置編程控制。任選地，初始的編程控制包括為患者確定特定的安全問題以及選擇更可能避免這種問題的序列。任選地，編制的刺激序列包括期望的長期效果。任選地，編制的刺激序列以隨著時(shí)間推移和/或隨著生理機(jī)能改變而改變，并接近期望的結(jié)果和/或接近不期望的結(jié)果。例如，只要腎臟功能高于一個(gè)閾值就可以施加更溫和的刺激，并且如果基準(zhǔn)腎臟活動(dòng)低于這樣的閾值，則施加更強(qiáng)的刺激。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，例如，使用患者感測到的患者對緊張效應(yīng)的反饋或基于感測信號(hào)，校準(zhǔn)是快速的(例如，一輪持續(xù)1-20秒或1-5分鐘)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，該裝置配置用于診斷和/或該裝置包括與診斷相關(guān)的顯示器，例如，顯示所用的一個(gè)或多個(gè)刺激及其對一個(gè)或多個(gè)參數(shù)的效果。這樣的裝置可以是集成的裝置或兩部分的裝置(刺激器和控制器)。例如，可以通過提供刺激并觀察刺激是否誘發(fā)或減弱膀胱和/或括約肌收縮來評估對患者神經(jīng)的診斷。任選地，這種模塊獲得的信息可以用于跟蹤糖尿病患者體內(nèi)腎病的進(jìn)展。在高血壓患者中，可以使用刺激診斷疾病的起因。例如，刺激腎病腎反射并測量患者的尿液流量、尿鈉排泄和/或血壓。在患有腎病腎反射活動(dòng)減退的患者中，這樣的刺激可能對這些參數(shù)具有顯著影響。此外，膀胱-血管反射的過度激活也可能是高血壓的促成因素。通過刺激膀胱或傳入神經(jīng)來激活或壓制膀胱-血管反射可被用于診斷這種過度激活， 并且這種處置可以是提供慢性刺激以抑制膀胱-血管反射，或改變對所述反射激活有貢獻(xiàn)的臨床條件，例如處置前列腺膨大患者體內(nèi)的膀胱頸阻塞。
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示范件引線屬件下文所述的很多示范性引線落在兩個(gè)主要類別中尿路外部的引線和尿路內(nèi)部的引線?？傊?，尿路外部的電引線可以是現(xiàn)有技術(shù)中已知用于刺激器引線的任何設(shè)計(jì)，例如， 涉及到柔軟性、直徑和生物適應(yīng)性。附著于尿路的引線的特有問題是，由于肌肉的動(dòng)作，并且由于患者姿勢變化和/或消化作用，以及其他導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)的事件，膀胱和輸尿管會(huì)移動(dòng)。任選地，引線足夠軟和/或具有足夠大的直徑，以避免損傷附近的組織。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，弓丨線長度介于1和50cm之間，例如，介于7和25cm之間。任選地，弓丨線在軸向上是能伸縮的，例如，可以伸長20%而不會(huì)損壞。對于非電刺激，引線任選地向適當(dāng)?shù)膿Q能器輸送電力。在一些實(shí)施例中，引線包括管腔或兩個(gè)管腔，用于向適當(dāng)?shù)膿Q能器輸送和/或循環(huán)流體和/或化學(xué)藥劑。對于尿路內(nèi)部的引線，任選地，例如利用適當(dāng)?shù)耐繉?，例如硅酮，提供對尿液的耐化學(xué)性。任選地，這樣的留置引線是中空的，以允許尿液通過其流動(dòng)。任選地或替代地，引線的直徑足夠小以允許尿液從旁通過。任選地或替代地，選擇引線的形狀(例如，包括凹槽)以支持尿液通過其流動(dòng)。任選地，視情況，在腎臟、輸尿管、膀胱和/或尿道中支持尿液流動(dòng)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，引線足夠細(xì)和/或足夠軟以免干擾輸尿管中的瓣膜、膀胱中的瓣膜和/或膀胱的尿液通斷機(jī)制。在一些實(shí)施例中，不提供引線，而是向刺激器的換能器發(fā)射功率。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，引線主體是覆蓋有生物相容層的金屬線圈，線圈提供對破壞和/或揉性的抵抗。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，引線由不銹鋼線圈形成并涂布有聚合物。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，引線通電1到10個(gè)觸頭。任選地，每個(gè)觸頭都可獨(dú)立通電，或至少3或5個(gè)觸頭可獨(dú)立通電。下文提供具體的示范性引線設(shè)計(jì)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，這里所描述的引線和/或其他細(xì)長元件具有最好超過2 1、4 UlO 1、20 1或中間的比率的長度寬度(或直徑)比。示范性電極觸頭構(gòu)造在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，引線終止于和/或具有沿其長度的一個(gè)或多個(gè)電極 (或非電換能器)觸頭。在一些實(shí)施例中，觸頭布置成行。或者，可以將觸頭布置成二維陣列。任選地或替代地，將觸頭布置成圓柱(例如對于輸尿管內(nèi)的刺激器)或圓錐(例如對于腎盂刺激器)外側(cè)的形狀。任選地，觸頭設(shè)計(jì)提供錨定，例如，輸尿管中像支架的錨或針對肌肉組織的抽頭旋入尖端。或者，引線或其他器件提供錨定。例如，雙抽頭輸尿管設(shè)計(jì)可以利用輸尿管中的觸頭錨定引線。示范性的觸頭形狀包括彈簧(例如，用于留置在輸尿管中)，盤(例如，用于接觸膀胱三角區(qū)域)、球(例如，用于接觸腎臟內(nèi)結(jié)構(gòu))。任選地，彼此相鄰地提供多個(gè)觸頭， 例如，作為同心環(huán)或螺旋或彈簧，例如，以提供雙極性刺激，例如，每個(gè)導(dǎo)體耦合到引線中不同的導(dǎo)線。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，選擇觸頭設(shè)計(jì)和/或錨定機(jī)構(gòu)，以免干擾泌尿系統(tǒng)構(gòu)成部分的自由活動(dòng)，特別是輸尿管的彎曲和蠕動(dòng)。如下所示，可以利用柔性觸頭實(shí)現(xiàn)這
點(diǎn)ο
在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，電觸頭和組織之間的接觸面積介于0. 1平方毫米和 20平方厘米之間或更小的、中間的或更大的面積，例如，介于1平方毫米和3平方厘米之間。 任選地或替代地，利用多孔涂層增加表面面積和/或減小阻抗來增大觸頭和體液之間的接觸面積。任選地，被覆蓋目標(biāo)的表面面積介于其面積的和90%之間，例如，介于其3%和 10%之間。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，觸頭由本領(lǐng)域已知并接受的一種或多種導(dǎo)電材料或其他導(dǎo)電材料制成或涂布有這些導(dǎo)電材料，這些導(dǎo)電材料，例如，包括但不限于不銹鋼、鎳鈦諾、鉬、銥、鉭、鈦、氮化鈦、鈮或這些材料中任何材料的合金、導(dǎo)電硅酮或其他軟導(dǎo)體和/ 或電容性涂層。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，提供多點(diǎn)電極或網(wǎng)狀電極以接觸膀胱外側(cè)的一部分，任選地在膀胱三角區(qū)域。任選地，利用用于接收輸尿管的一個(gè)或多個(gè)縫隙界定網(wǎng)格。任選地或替代地，這種網(wǎng)格任選地被軋制成柱面，用于刺激輸尿管外側(cè)。任選地，這樣的網(wǎng)格具有l(wèi)-3cmX0. 5-3cm的尺度。下文描述示范性電極設(shè)計(jì)和/或它們與各種引線設(shè)計(jì)的組合和/或?qū)Ω鞣N目標(biāo)的適合性。如這里使用的，術(shù)語“涂層”未必一定涉及涂布的過程，而是涉及一種物理設(shè)計(jì)，其中存在與非導(dǎo)電表面相鄰或覆蓋其的導(dǎo)電部分或表面。例如，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中， 可以將包括裸露部分的經(jīng)絕緣覆蓋的導(dǎo)線視為包括涂布于其上的導(dǎo)電區(qū)域。在一些實(shí)施例中，將觸頭附著在或以其他方式固定在裸露部分。應(yīng)當(dāng)指出，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，導(dǎo)電部分可以是僅對(例如，特定極性的)直流導(dǎo)電或僅對(例如，特定頻率范圍的)交流導(dǎo) H1^ ο刺激的局部化一些刺激目標(biāo)的特別特征是，它們位于腹腔中或腹股溝區(qū)域中，其中有很多可刺激的組織區(qū)域并有可能刺激不希望的組織。本發(fā)明的一些實(shí)施例通過刺激管腔之內(nèi)或泌尿系統(tǒng)元件壁之內(nèi)來解決這個(gè)問題。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，使用雙極性電極，使得與電極觸頭短距離的場低。任選地或替代地，例如，利用接地電極和/或利用隔離層屏蔽電極觸頭區(qū)域，使得電場不在不希望的方向上延伸，例如，可能希望集中刺激，使得在目標(biāo)上，例如在小于90度的立體角中聚焦至少50%、70%、80%、90%或更多刺激。在一些情況下，使用外部公共電極，可能是刺激電路外殼的封殼。示范性膀胱刺激系統(tǒng)如上所述，在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激器留在膀胱中并用于刺激膀胱三角區(qū)域或輸尿管的遠(yuǎn)端和/或任選地，膀胱的其他部分。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，可以使用這樣的刺激激活或抑制腎病腎反射或膀胱-血管反射。在具體實(shí)施例中，刺激膀胱三角區(qū)域以提高其激勵(lì)。任選地或替代地，刺激膀胱三角區(qū)域以降低其靈敏度。任選地或替代地，刺激膀胱的其余部分。在一些情況下，特定地設(shè)計(jì)刺激器以僅激勵(lì)膀胱中不是膀胱三角的部分。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激器包括氣囊或其他可擴(kuò)張的結(jié)構(gòu)。任選地，設(shè)計(jì)該結(jié)構(gòu)以自動(dòng)定位刺激器觸頭，與膀胱三角區(qū)域或其他期望位置接觸。典型的膀胱三角是底邊為2-3cm，高大約為1. 5cm的類三角形。任選地，刺激器包括多個(gè)觸頭以及用于選擇要激活哪個(gè)觸頭的任選機(jī)構(gòu)。任選地或替代地，例如，通過確保與膀胱壁接觸和/或利用雙極性通電，觸頭被設(shè)計(jì)成在局部有效。任選地，該結(jié)構(gòu)是旋轉(zhuǎn)對稱的?；蛘?，該結(jié)構(gòu)是不對稱的。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，設(shè)計(jì)該結(jié)構(gòu)以克服例如由于前列腺膨大或器官脫垂導(dǎo)致的膀胱變形。任選地，該結(jié)構(gòu)可以操控和/或變成若干尺寸。圖9A-9C是女性骨盆結(jié)構(gòu)(但也可用于男性)以及根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的膀胱內(nèi)刺激器2106位置的截面圖。如圖所示，典型的女性骨盆包括膀胱2101、輸尿管2102、 尿道2103、陰道2104、直腸2105和膀胱的膀胱三角區(qū)域2110。任選地，刺激器2106包括至少一個(gè)電極2107，其任選地設(shè)計(jì)成與膀胱2101的選定部分，例如，膀胱三角2110接觸。如圖所示，在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激器2106包括留置膀胱的氣囊。任選地，這樣的氣囊涂布有疏水層或由疏水層形成，其可以改善與膀胱壁的電接觸。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，根據(jù)圖9A，通過尿道2103將刺激器2106插入膀胱 2101中。導(dǎo)線2109例如從電極2107延伸到外部刺激器控制器2108。圖9B示出了通過皮膚插入刺激器2106的替代方法。任選地，在恥骨2120上方插入刺激器2106 (任選地承載在硬的通道之內(nèi)和/或安裝在尖銳的探針上)。圖9C示出了集成的裝置，其中小的控制電路2122與刺激器2106集成。任選地，電路2122是輕重量的和/或小型的。任選地或替代地，電路2122包括控制旋鈕(未示出)， 例如，用于控制刺激的強(qiáng)度。任選地，僅為電路2122提供單一控制。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，電路2122包括如本文所述的電極定位和/或阻抗感測電路。任選地或替代地，電路2122包括諸如光或聲發(fā)生器(未示出)的反饋裝置。任選地，如果系統(tǒng)在特定一段時(shí)間內(nèi)不能進(jìn)行刺激，則提供反饋。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，用戶(例如護(hù)士)使用圖中的裝置2106，打開密封包裝并去除隔離元件(例如斷開電池連接)，從而激活電路2122。任選地，電路2122包括持續(xù)幾天或幾周的集成電池。任選地，護(hù)士調(diào)整控制，直到患者感到疼痛和/或直到實(shí)現(xiàn)期望結(jié)果(例如尿液流動(dòng))。任選地，護(hù)士根據(jù)刺激的結(jié)果和/或患者的感覺每隔幾分鐘、幾小時(shí)和/或幾天再次調(diào)整設(shè)置。任選地，電路2122包括計(jì)時(shí)器，以限制刺激的持續(xù)時(shí)間(例如，幾天或幾周)。任選地或替代地，電路2122包括傳感器(例如尿液流量)，用于確保腎臟的安全水平，例如，防止其被過度刺激或其供應(yīng)不足。例如，流出的尿液低于特定水平可能表示腎血流量低。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，電路2122包括連接器(例如USB連接器)，用于向其存儲(chǔ)器中編制閾值和/或刺激序列和/或處置計(jì)劃。任選地，圖9C的裝置用于處置休克并例如根據(jù)需要通過刺激腎病腎反射來確保血液的最小流量和/或腎臟功能。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，氣囊不會(huì)過度充氣以使膀胱伸展。相反，膀胱是空的，所以它會(huì)塌縮。任選地，例如，針對具有膨脹膀胱的患者，提供若干種氣囊尺寸。在一些實(shí)施例中，使氣囊(或其他可擴(kuò)張主體，例如可伸展臂)充氣以人為地激活膀胱-血管反射。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，根據(jù)感測的信號(hào)，例如，表示蠕動(dòng)的信號(hào)或表示膀胱三
55角活動(dòng)的信號(hào)，來遞送刺激。圖10是根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的具有反饋的示范性刺激系統(tǒng)的方框圖。任選地，由前置放大器2202和/或放大器2203放大來自電極2201的電輸入。任選地，使用(任選地)模擬到數(shù)字轉(zhuǎn)換器2205，將放大的輸入饋送到計(jì)算機(jī)2204(或其他電路)。計(jì)算機(jī)2204可以任選地從其他電極2206接收輸入，任選地輸入是經(jīng)放大的和數(shù)字化的。根據(jù)反饋方法的一個(gè)實(shí)施例，計(jì)算機(jī)2204至少部分基于來自電極的輸入執(zhí)行計(jì)算。根據(jù)反饋方法的一個(gè)實(shí)施例，計(jì)算機(jī)2204控制電極以遞送刺激，刺激的定時(shí)、幅度和/ 或其他參數(shù)。任選地由脈沖發(fā)生器2207和/或隔離器2208提供這種刺激。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，計(jì)算機(jī)2204可以控制多個(gè)電極2209的輸出。圖11是根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的選擇刺激參數(shù)的方法流程圖。在2301，(例如在計(jì)算機(jī)2204處)接收來自電極的輸入。在2303，任選地檢查電極阻抗。如果阻抗低 (例如，低于預(yù)設(shè)值)，常常是可能表示尿液導(dǎo)致的電觸頭短路的錯(cuò)誤狀態(tài)O303)，并且可以通知用戶重新調(diào)整電極位置。在移動(dòng)系統(tǒng)中，可以發(fā)出聲音。如果阻抗高，可以判斷電極是否在正確位置。例如，在2304，可以搜索尿道、膀胱和 /或輸尿管EMG?？梢源鎯?chǔ)030 測量的信號(hào)。任選地或替代地，任選地通過與先前的測量結(jié)果求平均值(2307)，可以分析測得信號(hào)以確定Q306)它們的參數(shù)。可以提供O206) 來自其他電極的數(shù)據(jù)并與當(dāng)前數(shù)據(jù)比較0308)。如果收集O309) 了足夠數(shù)據(jù)，任選地確定(2310)并任選地刺激0311)顯示出與期望目標(biāo)位置最接近的信號(hào)特性的電極?；蛘撸?可以通知用戶等待，直到選擇0312)電極。任選地，監(jiān)測刺激的結(jié)果以判斷被刺激組織是否如預(yù)期那樣反應(yīng)。如果不是預(yù)期那樣，這可能表示不正確的刺激或不正確的組織。任選地，通過與并發(fā)癥，例如預(yù)期結(jié)果表格和/或信號(hào)參數(shù)范圍進(jìn)行比較來進(jìn)行這種比較。這種方法也可以用于刺激泌尿系統(tǒng)的其他部分以及用于利用非氣囊刺激器進(jìn)行刺激。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，用于檢測電極正確放置的電路安裝在刺激器上，例如，對于能夠自己或由護(hù)理人員配置和/或施加刺激的患者，例如在家或在老年公寓；如果他能夠刺激和/或如果預(yù)計(jì)刺激會(huì)正確工作，可以通知患者(例如LED顏色)。圖12示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例具有所記錄的生理信號(hào)的膀胱內(nèi)刺激器
2106。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，刺激器2106基于改進(jìn)的R)ley導(dǎo)管(例如，具有類似尺度和柔軟度和/或可以通過用若干電極改裝i^oley導(dǎo)管來制造)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激器2106的遠(yuǎn)端部分MOl位于膀胱2101中并包括充氣氣囊段對02。任選地，刺激器2106具有至少一個(gè)接近充氣氣囊M02附著的電極
2107。任選地，刺激器2106包括至少一個(gè)位于氣囊M02的插入導(dǎo)管主體的部位的覆蓋套 M03，任選地，以使導(dǎo)管插入容易并防止電極對尿道造成損傷?？梢栽谄渌虻?或其他) 插入中使用覆蓋套。在本實(shí)施例和其他實(shí)施例中，可能期望從膀胱中排空基本全部尿液。任選地，鄰近尿道出口(例如在氣囊下方，如果有氣囊的話)提供孔(例如，圖12所示的M10)，以排出尿液和/或其他流體。任選地或替代地，氣囊在其表面上形成一個(gè)或多個(gè)尿流通道。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，電極2107通過導(dǎo)線2109連接到刺激控制器2108， 其任選地位于身體外部。任選地，控制器2108具有感測能力，使得可以讀出并分析來自電極2107的電活動(dòng)。任選地與控制器2108關(guān)聯(lián)的顯示器M05被圖示為顯示從四個(gè)電極2107 (I-IV)測量的信號(hào)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，利用例如圖11的方法，由刺激裝置2108分析和/或 (例如，可能由人)比較一個(gè)或兩個(gè)輸尿管2102、尿道2103或膀胱2101的電活動(dòng)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，通過分析這種電活動(dòng)發(fā)現(xiàn)電極2107相對于膀胱2101、輸尿管2102、 尿道口 2404、尿道2103中的一個(gè)或多個(gè)的結(jié)構(gòu)的位置。膀胱三角2110可以具有其自身唯一的電活動(dòng)特征，其可以由系統(tǒng)檢測和/或存儲(chǔ)并用于估計(jì)放置情況。任選地，基于電活動(dòng)的分析重新定位(例如，旋轉(zhuǎn)或以其他方式操控)刺激器2106。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例， 由電極2107中的至少一個(gè)基于其相對于一個(gè)或兩個(gè)輸尿管2102、尿道2103、陰道2104和/ 或直腸2105的位置執(zhí)行刺激。例如，可以選擇刺激使其具有低強(qiáng)度，以免刺激不希望的結(jié)構(gòu)和/或足夠大以達(dá)到希望刺激的臨近結(jié)構(gòu)。圖13A-B示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例利用圖12的系統(tǒng)從膀胱記錄的生理信號(hào)。圖13A提供了由位于左尿道口附近的電極記錄的膀胱內(nèi)電活動(dòng)的20秒長的記錄范例。在曲線圖中標(biāo)示出了左側(cè)輸尿管2501的蠕動(dòng)活動(dòng)、右側(cè)輸尿管2502的蠕動(dòng)活動(dòng)和尿道2503的收縮。圖1 提供了從140秒記錄進(jìn)行的輸尿管蠕動(dòng)活動(dòng)電信號(hào)幅度的分析。幅度分布明確顯示出兩個(gè)峰值，表示與兩個(gè)輸尿管的不同距離。任選地，如果該裝置裝備了超過一個(gè)電極，可以由具有最高記錄信號(hào)，任選為輸尿管信號(hào)的電極提供刺激。或者，可以旋轉(zhuǎn)裝置并繼續(xù)感測，任選地，直到記錄下更高的信號(hào)強(qiáng)度。任選地，可以向最低記錄活動(dòng)(例如，最低尿道信號(hào))的區(qū)域提供刺激，以便例如不干擾尿道括約肌功能。在前列腺膨大(或器官脫垂)的患者中，膀胱向內(nèi)扭曲，靠近尿道。這可能使得利用規(guī)則氣囊到達(dá)膀胱三角區(qū)域更困難。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，提供拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與扭曲的膀胱更好匹配的氣囊。任選地或替代地，提供了避免扭曲或在扭曲處周圍工作的其他方法。圖14A-C示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例在展開和未展開的裝置配置中為了克服前列腺膨大而設(shè)計(jì)的膀胱內(nèi)刺激裝置。圖14A示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的刺激器2106，任選地適于男性群體。 在前列腺2601過度肥大的一些情況下，膀胱的下段是凹面形狀，輸尿管2102和尿道口沈02 的遠(yuǎn)端部分可以位于尿道括約肌2603的水平高度以下。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激器2106具有非球形氣囊M02，在擴(kuò)張狀態(tài)期間，根據(jù)需要，與膀胱壁和/或尿道口沈02和 /或輸尿管2102的膀胱內(nèi)部分和/或膀胱三角2110緊密靠近，并且通常，可能更好地匹配扭曲的膀胱的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，例如，包括會(huì)與前列腺配合的凹面。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，氣囊M02的形狀像一個(gè)具有凹陷沈04的球。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，至少一個(gè)電極2107靠近充氣氣囊M02附著，氣囊M02任選地位于尿道口沈02、輸尿管2102的膀胱內(nèi)部分和/或膀胱三角區(qū)域2110附近。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，凹面的直徑(例如，在垂直于氣囊直徑的平面中)介于1和4cm之間，例如，2. 5cm。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，可以定位電極(中心)，例如，恰好在凹面的外部(例如，l-2cm之外)、 在其邊緣和/或凹面內(nèi)部。圖14B示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的處于塌縮狀態(tài)下的刺激器2106。任選地，塌縮的氣囊M02和電極2107被護(hù)套沈06覆蓋。任選地，覆蓋套沈06可以從刺激器2106去除。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用護(hù)套沈06保護(hù)尿道和膀胱，以免在插入刺激器2106期間受到損傷。這樣的護(hù)套也可以用于本發(fā)明的其他實(shí)施例中，尤其是如果有電極 (或其他非平滑形狀)，尤其是在插入的刺激器的外部延伸的電極時(shí)。圖14C示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的用于護(hù)套M03的替代護(hù)套設(shè)計(jì)，其中護(hù)套M03附著于刺激器2106的兩側(cè)并在氣囊M02擴(kuò)張時(shí)滑開。通過這種方式，在插入和去除裝置期間刺激器2106都受到保護(hù)。圖15A-B示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的多電極膀胱內(nèi)刺激裝置。在一些情況下，可能期望刺激膀胱的大面積或選擇若干電極之一來進(jìn)行刺激。這里顯示的陣列可以安裝在這里所示的其他刺激器設(shè)計(jì)上。任選地，如圖15A所示，僅在氣囊的下半球集中或提供電極(例如陣列2701)。任選地，相對于膀胱三角，而不是相對于尿道，不對稱地布置電極。任選地，電極O107)安裝在沿氣囊的軸延伸的引線或帶狀物上并且不干擾其擴(kuò)張。任選地，這樣的引線是柔性的?；蛘撸瑳]有對稱性。圖15B示出了這樣的實(shí)施例其中，提供電極陣列2701作為柔性網(wǎng)格2702的一部分，其中任選地集成多個(gè)獨(dú)立電極。圖16A-F示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例具有延伸電極2022和觀01的膀胱內(nèi)刺激器2106。通常，電極安裝在臂上，通過擴(kuò)張氣囊使臂伸展打開和/或向膀胱壁組織推動(dòng)。盡管圖示的臂向內(nèi)輕微彎曲，但在一些實(shí)施例中，它們向外彎曲，例如，以提供更好的接觸。圖16B示出了塌縮狀態(tài)下的刺激器2106，其中電極觸頭觀01基本與刺激器2106 的主體平齊并適于插入(任選地，使用護(hù)套)。圖16C是通過氣囊的頂部截面圖，示出了例如4個(gè)電極觀01的陣列?？梢詾檫@個(gè)和/或其他多觸頭和/或陣列刺激器提供更少的(例如1，2，3，4)或更多(例如5，6，10， 12，16或更多或中間的數(shù)量)的電極。而且，氣囊M02(任選地，這里所示的其他設(shè)計(jì))不需要是旋轉(zhuǎn)對稱的。任選地，這樣的不對稱性使得電極能夠更好地接觸組織并防止/減少膀胱之內(nèi)的裝置旋轉(zhuǎn)。還示出了(圖16D)未展開配置下的同一截面。圖16E和16F示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的刺激器2106的軸的截面，示出了多個(gè)電極引線2(^6、氣囊充氣管腔2025和尿流管腔20M。任選地，使用額外的管腔(未示出)灌洗膀胱，例如，利用改變流體的神經(jīng)。圖17A-C示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的具有延伸電極的不對稱膀胱內(nèi)刺激器2106。在這種設(shè)計(jì)中，氣囊M02不沿所有方向均等地延伸。例如，如側(cè)視17A和頂視17C所示，延伸是單方向的，用于在例如膀胱三角或尿道口沈02的UVJ區(qū)域延伸有限數(shù)量的電極。圖17B示出了氣囊M02未充氣時(shí)的刺激器2106。任選地，這樣的不對稱性使得電極能夠更好地接觸組織(例如，膀胱三角)和/或防止膀胱之內(nèi)的裝置旋轉(zhuǎn)。應(yīng)當(dāng)指出，也可以將這樣的設(shè)計(jì)和/或不對稱性用于其上安裝有電極的氣囊和/或這里所述的其他膀胱內(nèi)裝置。應(yīng)當(dāng)指出，如果膀胱是排空的，如在本發(fā)明的一些膀胱內(nèi)裝置中那樣，膀胱塌縮在氣囊上，氣囊設(shè)計(jì)中的不對稱性能夠幫助防止其轉(zhuǎn)動(dòng)。可以使用除氣囊之外的機(jī)構(gòu)使膀胱壁與電極嚙合。例如，可以使用偏轉(zhuǎn)和/或擴(kuò)展的機(jī)械結(jié)構(gòu)。圖18A-C示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的分裂尖端膀胱內(nèi)刺激器 2106。
在這種刺激器中，刺激器2106的尖端3001被配置成分成例如兩三個(gè)部分3002，電極3003與每個(gè)部分相關(guān)。任選地，部分3002彎曲離開刺激器2106并任選地向尿道入口反轉(zhuǎn)。任選地，它們通過插入期間使用的護(hù)套防止彎曲。或者，如本領(lǐng)域公知的那樣，可以使用其他彎曲機(jī)構(gòu)。任選地，刺激器2106是中空的，使得尿液能夠在部分3002之間流動(dòng)。圖18C是位于膀胱2101之內(nèi)的刺激器2106的頂視圖。任選地，選擇部分3002的尺寸和形狀和/或其他機(jī)械屬性，使得電極3003 (或其中至少一個(gè)或兩個(gè))接觸膀胱中的期望刺激位置，例如，接近輸尿管2103、尿道口沈02和/或膀胱三角2110。任選地，不同部分3002之間尺寸和形狀和/或其他機(jī)械屬性是不同的，從而維持刺激器2106在膀胱2101 之內(nèi)的當(dāng)前取向。例如，部分3002的一個(gè)或多個(gè)可以比其他的長，使得其能夠特定地指向膀胱2101的前部并任選地輔助在膀胱中定位和/或固定刺激器。任選地，在本發(fā)明的一些實(shí)施例(本實(shí)施例或其他實(shí)施例)中，正確的取向是包括額外身體部分上的標(biāo)記得到的，用戶利用外部解剖學(xué)界標(biāo)取向這個(gè)標(biāo)記以確保正確的取向。圖19A-C示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的具有徑向延伸的電極觸頭3101的膀胱內(nèi)刺激器2106。任選地，在展開時(shí)，電極彎曲或向尿道開口向回彎曲，以便在前列腺膨大和/或器官脫垂的情況下更好地接觸膀胱三角區(qū)域。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用線3104或其他類型的控制，例如線纜(其任選地向身體外部延伸)，收回展開機(jī)構(gòu)3102，任選地抵抗彈簧3103的力收回。在未牽拉線3104 時(shí)，彈簧3103任選地使機(jī)構(gòu)3102塌縮，并且電極平躺。任選地或替代地，線3104還向觸頭 3101供電。任選地或替代地，使用彈簧展開電極并使用線纜收回電極。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，機(jī)構(gòu)3102包括多條線，其被配置成在電極3101處彎曲，在將電極一端向另一端牽拉而縮短時(shí)，電極3101伸出刺激器2106的表面。任選地，機(jī)構(gòu)3102包括管狀層，其具有形成于其中的多個(gè)軸向隙縫或狹縫。圖20A-C示出了替代的拉線激活的刺激器2106，其中對線3203 (或其他控制)牽拉導(dǎo)致一個(gè)或多個(gè)電極展開。在所示的實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)電極3201安裝在柔性(任選地，彈性)線3202上。在靜止位置，線可以靠著刺激器2106平躺。對線3202牽拉使線兩端接近，使得在其新的靜止位置下，電極3201是展開的。圖20C示出了膀胱中的刺激器2106，示出了靠著期望刺激目標(biāo)的電極3201。在刺激膀胱三角和/或輸尿管時(shí)，任選地實(shí)施來自膀胱外部的刺激。圖21示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的用于從陰道或直腸刺激泌尿系統(tǒng)的刺激器。陰道棉塞/探頭 3304 (任選地自帶電源)可以具有位于其上的一個(gè)或多個(gè)電極觸頭3305 (或其他換能器)， 用于刺激例如膀胱三角。任選地，如上所述，使用這樣的電極檢測目標(biāo)的電活動(dòng)，并相應(yīng)地用于選擇電極和/或其刺激屬性。還示出了具有類似電極設(shè)置3307的直腸探頭/棉塞3306，其可能更適于男性患
者ο還示出了經(jīng)恥骨的刺激器3301，引線3302延伸到身體中(例如在恥骨區(qū)域)與目標(biāo)區(qū)域接觸，并且任選地包括錨定部分3303，例如，肌肉內(nèi)螺絲、夾子或縫線。任選地或替代地，刺激器通過膀胱主體以放置于膀胱三角區(qū)域中和/或接觸膀胱三角區(qū)域。任選地，控制電路是可植入的。
應(yīng)當(dāng)指出，在恥骨上方式中，凹面(如果有的話)和電極的位置一般將在裝置的遠(yuǎn)側(cè)，以將預(yù)期的接觸頭與膀胱三角或其他刺激目標(biāo)匹配。類似地，盡管相對于膀胱三角的對稱性可以是相同的，但根據(jù)插入方法，相對于細(xì)長引線主體的對稱性可以變化。圖22A-C示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的擴(kuò)張式膀胱內(nèi)導(dǎo)管設(shè)計(jì)。本圖中的刺激器2106的設(shè)計(jì)示出了不必同時(shí)提供的兩個(gè)特征。第一個(gè)任選特征在于氣囊M02是不對稱的，如圖22C所示，它可以具有例如橢圓截面，甚至三角形截面，以匹配膀胱的形狀。這樣能夠減少其旋轉(zhuǎn)和/或輔助其定位。這可以是在氣囊一側(cè)提供凹面導(dǎo)致的不對稱性(如果有的話)的補(bǔ)充或替代。所示的另一個(gè)任選特征是僅在其部分上，例如，僅在其一個(gè)四分象限上具有電極2107，例如，在少于表面面積(由連接電極的凸多面體的面積定義)50%、 ^^。 ^。 ^、川^或更小的或中間的百分比上具有電極。這樣可以輔助將刺激限制到膀胱三角區(qū)域。圖23示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的在脫垂的女性膀胱2101中具有彎曲軸 5000的擴(kuò)張式膀胱內(nèi)刺激器2106。在圖示的范例中，女性有脫垂，膀胱扭曲。任選地，刺激器2106的軸5000是可彎曲的，例如，使用本領(lǐng)域已知的彎曲機(jī)構(gòu)(例如在其遠(yuǎn)端接附于間隔的點(diǎn)的拉線)或使用探針。任選地或替代地，這樣的設(shè)計(jì)具有到達(dá)氣囊以上(例如，在其中線以上)的一個(gè)或多個(gè)電極以補(bǔ)償氣囊的更大旋轉(zhuǎn)，以接著與例如膀胱三角區(qū)域接觸。圖M示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，具有植入前列腺膨大的男性體內(nèi)的凹面的擴(kuò)張式膀胱內(nèi)導(dǎo)管設(shè)計(jì)(例如，如圖14所示)。具有凹面的氣囊對02足夠大(例如， 深度介于0. 5和2cm之間，例如1cm，直徑介于1和3cm之間)，以符合被前列腺5100扭曲的尿道5101和膀胱三角2110之間的距離。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用的電極為雙極性電極。任選地，可以保持自由漂浮在膀胱中(或與壁不接觸)的電極被制成雙極性的。這是有用的，因?yàn)檫@樣將在不期望位置到達(dá)膀胱壁的場可以是小的。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，還提供對膀胱的刺激，或僅通過在膀胱中提供適當(dāng)化學(xué)藥劑提供刺激。例如，可以向膀胱中注入神經(jīng)刺激藥或神經(jīng)抑制劑。任選地，在這種注入期間保護(hù)膀胱三角區(qū)域?？梢允褂弥T如美國專利5749845中描述的裝置進(jìn)行這樣的注入和保護(hù)(通過增加屏蔽進(jìn)行可能的改變)。任選地，在膀胱的這種化學(xué)處置期間或之后利用電極刺激膀胱三角區(qū)域。任選地或替代地，在(例如使用中央電極和外部電極)刺激膀胱的其余部分時(shí)，或在例如用RF燒蝕膀胱時(shí)，可以使用保護(hù)層，例如一塊隔離材料或包括導(dǎo)體的多層元件。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，在刺激膀胱以確定這種刺激的效果之后，可以燒蝕膀胱的一部分，以便損傷其感覺神經(jīng)末梢。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，可以使用膀胱和膀胱三角區(qū)域的這種燒蝕和/或同時(shí)的刺激以實(shí)現(xiàn)期望的平衡和/或替換由膀胱三角刺激觸發(fā)的腎病腎反射和由膀胱拉伸觸發(fā)的膀胱-血管反射之間的自然平衡。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，膀胱的這種刺激(或燒蝕)包括刺激例如膀胱表面面積的100%、80%、 50%、40(%、30(%、20(%或更小或中間的百分比。任選地，人為地激勵(lì)膀胱以觸發(fā)和/或調(diào)節(jié)膀胱-血管反射。在一個(gè)實(shí)施例中，刺激膀胱的部分以減弱其收縮和/或利用減弱其收縮的化學(xué)藥劑處置膀胱的部分，以抵消刺激膀胱三角或輸尿管的任何非故意效果。
在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激器包括用于在(有意的)排尿或排便期間停止刺激的用戶輸入。任選地或替代地，刺激器(或其控制器)基于例如姿勢的改變和/或EMG 的改變檢測這樣的活動(dòng)，并停止刺激和/或效果輔助刺激(例如，以增強(qiáng)膀胱收縮)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，腎病腎反射和膀胱-血管反射之間的平衡可能受到減小膀胱填充(例如通過改變生活方式)和/或去除或收縮前列腺和/或尿道開口的影響。 任選地，利用諸如抗雄性激素的藥劑實(shí)現(xiàn)收縮。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，血壓處置和/或藥劑包括現(xiàn)有的血壓控制藥劑，例如β阻滯藥、ACEI和ARB，鈣通道阻滯藥，利尿藥及其他現(xiàn)有技術(shù)中已知的其他藥物以及前列腺收縮、尿道開放和/或膀胱排泄藥劑，例如抗雄性激素的藥劑?？梢砸运帉W(xué)上可接受的劑量并在藥學(xué)上可接受的載體中提供這樣的藥物，例如，用于口服或用于血管內(nèi)注射或經(jīng)皮提供。其他藥物-裝置組合是可能的。在一個(gè)范例中，銷售的藥物帶有刺激系統(tǒng)可讀的標(biāo)記(例如，經(jīng)由條形碼讀取器或RFID標(biāo)簽)，從而可以根據(jù)患者服用的藥物調(diào)整刺激。例如，在醫(yī)院環(huán)境(或在服藥時(shí)間不規(guī)律的家庭環(huán)境中和/或在護(hù)理中心)中這可能是有用的，其中在服用之前，可以由刺激系統(tǒng)和/或程控系統(tǒng)刷一下藥物包裝。任選地或替代地， 使用存儲(chǔ)器芯片，例如，存儲(chǔ)器芯片具有能夠插入刺激系統(tǒng)和/或程控系統(tǒng)中的USB連接。 任選地或替代地，銷售的藥物帶有寫入的指令和/或代碼，以經(jīng)由例如用戶接口輸入到刺激系統(tǒng)和/或程控系統(tǒng)中，用戶接口例如是鼠標(biāo)和鍵盤(例如，以及顯示器)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用刺激來補(bǔ)償藥物的副作用，例如，增強(qiáng)腎臟的交感神經(jīng)活動(dòng)以補(bǔ)償β阻滯藥或減弱交感神經(jīng)活動(dòng)以減弱一些藥物的促心律不齊效果。在另一個(gè)范例中，如果可使用腎病腎刺激確保最小的腎血流量，可以使用更大量的利尿藥。例如，可以提供高劑量的利尿磺胺，例如100-500mg。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，利用刺激系統(tǒng)作為生命拯救輔藥，可以向需要其的患者提供本來會(huì)威脅生命的量的藥物。任選地或替代地，提供更少量的藥物并由刺激提供預(yù)期效果的提醒。示范性引線設(shè)計(jì)可以使用各種引線設(shè)計(jì)。具體而言，可以使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的各種引線設(shè)計(jì)。 任選地，根據(jù)目標(biāo)和/或目標(biāo)和刺激器之間的距離和/或目標(biāo)和/或刺激器的預(yù)計(jì)運(yùn)動(dòng)和 /或根據(jù)對鄰近組織的潛在損傷和/或根據(jù)是永久植入還是插入，來選擇引線。應(yīng)當(dāng)指出，盡管這里所述的一些刺激方法使用具有兩個(gè)導(dǎo)體的雙極性引線，但其他實(shí)施例使用多個(gè)導(dǎo)體(例如，如果使用單根引線提供多個(gè)不同刺激)。任選地或替代地， 也可以提供非電引線設(shè)計(jì)。例如，對于熱刺激器，可以使用兩個(gè)導(dǎo)體向熱換能器提供電能。 對于化學(xué)刺激，可以使用單個(gè)管腔提供刺激性化學(xué)藥劑?？梢允褂玫诙芮贿M(jìn)行沖洗和/ 或抽吸。圖25A是引線134 —段的透視截面圖，圖25B是截面圖。例如，可以將這樣的引線用于這里所述的基本上任何實(shí)施例。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，電極引線134的形式為具有兩個(gè)或更多同心層的管 (例如，具有圓形或其他截面，任選地包括凹陷的截面部分)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中， 引線134包括外層130，外層任選地由柔性絕緣生物相容材料，例如硅酮制成。任選地，引線134包括線圈133，例如，其能夠向引線提供結(jié)構(gòu)屬性和/或充當(dāng)導(dǎo)電路徑。任選地，線圈133為彈簧。也可以使用其他設(shè)計(jì)，例如一個(gè)或多個(gè)細(xì)長的帶狀物、螺旋或海波管。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，引線134包括由柔性絕緣材料，例如硅酮制成的層 131。在替代實(shí)施例中，層131的至少部分是中空的，或完全沒有。任選地在層131之內(nèi)提供任選的盤簧、條帶或線形式的第二導(dǎo)體132。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，導(dǎo)體132為陽極，線圈133為陽極。任選地，部件132不是導(dǎo)體，僅提供結(jié)構(gòu)屬性和/或管腔。任選地，利用絕緣層填充導(dǎo)體132。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，引線做成柔軟且中空的。這可能使引線不會(huì)干擾身體部分的運(yùn)動(dòng)和/或尿液流動(dòng)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，這里所述的引線長度介于1和50cm之間，例如， 10-20cm，直徑介于0. 1和5mm之間，例如3mm。任選地，引線是彈性的，例如，彎曲半徑小于 7cm、5cm或2cm，和/或延展率大于10%。腔內(nèi)刺激器泌尿系統(tǒng)的潛在優(yōu)點(diǎn)是，由于部分是中空的，可以在系統(tǒng)之內(nèi)(例如輸尿管、尿道、膀胱、腎臟和/或血管之內(nèi))植入刺激器。這樣的植入可以減少對外部組織的干擾和/ 或可以輔助刺激器的放置和/或固定。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，腔內(nèi)電極對遷移抵抗更大，因?yàn)?，例如它們僅接觸一種組織類型和/或被管腔的結(jié)構(gòu)固定就位。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，盡管刺激器的一部分和/或其刺激觸頭是管腔內(nèi)的，但刺激器的其余部分可以位于管腔外部。這樣可以進(jìn)一步輔助錨定。圖沈示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的腔內(nèi)刺激器124(也可以用于腔外刺激，例如，用于刺激膀胱)。在所示的范例中，刺激器1 包括引線主體123，一端具有連接器127，而遠(yuǎn)端122具有電極觸頭。任選地，連接器127包括陰極連接器1 和陽極連接器 125，但要指出的是，也可以施加交流刺激和/或引線可用于向2個(gè)或更多電極提供不同的刺激水平。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，在遠(yuǎn)端122，電連接器121延伸并提供環(huán)形電極觸頭 120。任選地，兩個(gè)電觸頭由一層絕緣材料分隔。任選地或替代地，使用其他電極觸頭設(shè)計(jì)， 例如，如下所述。任選地或替代地，遠(yuǎn)端122包括用于與肌肉組織紋理配合的螺絲。圖27A示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，具有主體302的刺激器314，其任選地在任一端包括抽頭或其他錨定機(jī)構(gòu)。刺激器314任選地包括至少一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)電表面，例如，1，2，3，4或更多，如304、305、306、307所示。根據(jù)實(shí)施例，這些導(dǎo)電表面可能短路在一起或不短路，并可以例如連接到陽極或陰極。任選地，將導(dǎo)電面304、305、306、307中的至少一個(gè)連接到隔離的導(dǎo)電介質(zhì)311(例如線或線對)，導(dǎo)電介質(zhì)任選地通過尿道離開身體，并任選地連接到諸如圖7所示的刺激器415?；蛘撸瑢⒋碳て骺刂破髟O(shè)計(jì)成留置在身體和/或膀胱中。在其他實(shí)施例中，利用無線模塊發(fā)射功率。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，刺激器314具有至少一個(gè)中空的管腔308以及任選地沿其長度和/或在其遠(yuǎn)端和/近端上的一個(gè)、兩個(gè)或更多小孔310。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，可以使用小孔來允許流體(任選地，尿液)，任選地，化學(xué)物質(zhì)(任選地藥物)，通過刺激器314 任選地流動(dòng)到目標(biāo)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激器314的遠(yuǎn)端312和/或近端313是彎曲的，例如，預(yù)先形成為自然具有抽頭構(gòu)造，可以將其用于在腎盂和/或膀胱中錨定。圖27B示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例位于輸尿管303之內(nèi)并錨定在腎臟300和膀胱311中的刺激器主體302。圖27C示出了替代植入方法，其中主體302從人體中伸出，例如，通過尿道315或通過恥骨區(qū)域伸出。圖示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，用于包括觸頭和/或錨定在腎盂中的刺激器的設(shè)計(jì)。圖28A示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，位于輸尿管324中且任選地包括腎盂 321中的多個(gè)觸頭322的刺激器320。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激器320包括附著于包括任選觸頭322的筐結(jié)構(gòu)的細(xì)和/或軟線323形式的主體。任選地或替代地，筐結(jié)構(gòu)安裝在輸尿管上和/或替換圖27A-C的抽頭之一。任選地，觸頭322包括一個(gè)或多個(gè)陰極和/或一個(gè)或多個(gè)陽極。任選地，垂直于輸尿管軸線施加場(例如電勢差)。在這個(gè)和/或其他實(shí)施例中，施加場的方向可以是例如沿著輸尿管(或其他主體部分)的軸線，與其成一定角度和/或與其垂直。任選地，在輸尿管內(nèi)部和外部之間施加場(例如，使用外部接地電極)。任選地，刺激器320或其筐部分是彈性的(或超級彈性的)，例如，由擴(kuò)張的線網(wǎng)形成?；蛘?，筐可以是可以通過由機(jī)械扭曲或通過形狀記憶扭曲擴(kuò)張的。圖^B1_28B3示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，植入刺激器320的方法。沿著輸尿管3M將具有在閉合狀態(tài)326的筐的護(hù)套325推進(jìn)到腎盂321 (圖28B1)。稍稍收回護(hù)套325使觸頭322展開(圖^B2)。最后，完全收回護(hù)套325，留下觸頭322，使其與腎盂 321接觸和/或通過抵觸錨定在其中，至少抵抗住收回(圖28B3)。圖28CH8C3示出了筐的替代實(shí)施例，例如，由軸向和經(jīng)軸線327(圖^Cl)形成的筐，朝向腎盂加寬的螺旋形線圈328(圖以及多個(gè)(徑向和任選地軸向)延伸的臂 329(圖 28C3)。圖^A示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，具有中間電觸頭341的腔內(nèi)刺激器 340。圖示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，適用于例如觸頭341的中間觸頭設(shè)計(jì)。任選地，但并非必須，刺激器340是輸尿管間的刺激器，包括(例如，如一些前面的實(shí)施例中那樣)具有管腔345的主體、多個(gè)小孔344和/或其末端342和343處的抽頭。一個(gè)或多個(gè)線346和/或刺激器主體可以伸出尿道。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激器340包括徑向延伸的觸頭341，具有任選的展開機(jī)構(gòu)347。任選地，提供了如這里所示的任何設(shè)計(jì)的額外的觸頭。任選地，觸頭341沿徑向延伸到直徑，該直徑大約是刺激器340主體直徑的110 %、150 %、200 %、300 %或更小的或中間的或更大的百分比。這可能導(dǎo)致輸尿管的輕微擴(kuò)張。盡管示出了展開機(jī)構(gòu)347，但在一些實(shí)施例中，沒有這樣的機(jī)構(gòu)，在通過驅(qū)使外管而被釋放時(shí)，觸頭；341自己展開，然后可以從主體取出外管。任選地，機(jī)構(gòu)347是能夠滑動(dòng)以覆蓋和/或露出觸頭341并沿徑向壓縮它們的管。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，觸頭341是或安裝在彈性細(xì)長元件上。這樣的觸頭可以全都具有相同的極性或可以在它們之間形成電壓。任選地或替代地，可以沿軸向放置并提供兩個(gè)或更多觸頭。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，觸頭341包括1，2，3，4，5或更多沿圓周放置的觸頭。
圖^B1_29B2示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，如何可以在輸尿管中展開可沿徑向延伸的觸頭。如圖所示，由套管348(圖^Bl)沿徑向約束多個(gè)觸頭350。在收回套管時(shí)(圖^B2)，例如，在從身體取出時(shí)，電極觸頭350沿徑向展開并確保與輸尿管(例如，其內(nèi)壁35 接觸和/或?qū)崿F(xiàn)錨定。任選地，電極是不光滑的和/或包括小的倒刺以嚙合輸尿管壁。任選地，在插入期間，例如，通過刺激器管腔注射造影劑，以確保觸頭不干擾輸尿管瓣膜。圖29CH9C2示出了電極觸頭的實(shí)施例350，其中每個(gè)觸頭都安裝在延伸臂的尖端。圖29DH9D2示出了電極觸頭的實(shí)施例350，其中每個(gè)觸頭都安裝在彎曲臂的中間部分。與圖^C1-29C2的設(shè)計(jì)相比，這種設(shè)計(jì)更不可能導(dǎo)致輸尿管穿孔，但可能錨定不太好。圖30A-30D2示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，具有細(xì)主體的示范性腔內(nèi)刺激器360。具有細(xì)主體的一個(gè)潛在優(yōu)點(diǎn)是與諸如輸尿管和/或瓣膜的主體結(jié)構(gòu)的相互作用和 /或干擾減弱，允許UVJ閉合，避免干擾腎結(jié)石和/或容易使用包封導(dǎo)管(例如更小的直徑) 插入。例如，刺激器360的直徑可以是例如小于1mm，小于0. 4mm，小于0. 2mm或中間的直徑。參考圖30A，刺激器360任選地在其一個(gè)末端361和/或另一個(gè)末端362具有抽頭或其他空間填充結(jié)構(gòu)。一個(gè)或多個(gè)線363任選地伸出主體?？蓴U(kuò)張中間刺激區(qū)域包括多個(gè)觸頭364，其例如可以是這里所述設(shè)計(jì)的任一種設(shè)計(jì)。圖30A-20B2示出了延伸臂末端的觸頭。圖30B1示出了如何由套管367臨時(shí)防止這樣的臂展開(圖30B2)并保持在閉合配置366中。圖30C1示出了如何由可滑動(dòng)套管367臨時(shí)防止安裝在弧368上的臂展開(圖 30C2)。任選地，在這個(gè)或其他實(shí)施例中，通過將觸頭粘著到刺激器360的主體上來進(jìn)行展開，任選地使用在身體內(nèi)溶解、在身體熱量下軟化、通過提供化學(xué)藥劑而釋放臂或以其他方式一旦在身體內(nèi)就釋放觸頭的材料。圖30D1示出了電觸頭設(shè)計(jì)，其具有繞刺激器360扭曲和/或作為波浪形帶安裝于其上的螺旋形電極370。圖30D2示出了具有細(xì)長接觸區(qū)域形式的觸頭371的替代實(shí)施例。 任選地，這樣的區(qū)域例如大約為1mm，大約2mm，大約3mm，大約8mm或更小的或中間的或更大的長度。圖31A-E示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，具有氣囊可擴(kuò)張電觸頭的腔內(nèi)刺激器 460。刺激器460可以與上文所示的任何設(shè)計(jì)類似，差異是可充氣元件470，例如其上安裝有一個(gè)或多個(gè)觸頭461的氣囊。任選地，提供用于充氣管腔465的任選端口 469以為氣囊470充氣。如以上一些設(shè)計(jì)中那樣，刺激器460可以具有帶管腔465的主體以及其末端處任選的抽頭463和462。任選地，一個(gè)或多個(gè)線474從身體伸出。任選地或替代地，充氣管腔466不填充刺激器460的管腔465。任選地，管腔465包括一個(gè)或多個(gè)小孔464，可用于通過諸如尿液的流體。圖31B1-31B2示出了輸尿管467中氣囊470充氣(圖31B2)和未充氣(圖31B1) 的刺激器460?？梢钥闯?，充氣可以導(dǎo)致輸尿管擴(kuò)張。在一些實(shí)施例中，使用這樣的充氣， 不用電(或化學(xué)或其他)刺激，或作為對其的補(bǔ)充。任選地，管腔466充當(dāng)用于從輸尿管外
64部(例如身體外部)到輸尿管的聲學(xué)或機(jī)械振動(dòng)的導(dǎo)管。例如，可以將機(jī)械換能器放置成與身體外部的端口 469接觸。圖31C1-31C2示出了圖31B1和圖31B2的截面圖。任選地，氣囊470未足夠充氣以使管腔465塌縮。任選地，例如，通過加厚或通過一層更硬的材料在那里使管腔465變硬。 任選地或替代地，氣囊470為尿流界定沿著其或通過其的通道。圖31D1-31D2示出了兩個(gè)示范性替代電極觸頭設(shè)計(jì)。在配置471 (圖31D1)中，電極帶(或網(wǎng)格)與刺激器460的軸線相交，任選地獨(dú)立通電和/或充當(dāng)雙極性電極。在設(shè)計(jì)473(圖31D2)中，提供單一網(wǎng)格。圖31E是用于刺激器460的設(shè)計(jì)的截面圖，示出了用于流體(例如尿液)的管腔 475以及一個(gè)或多個(gè)用于導(dǎo)體476的管腔和任選的充氣管腔466。在一些實(shí)施例中，觸頭461被配置成沿徑向壓縮并使用充氣來維持它們在徑向上伸展。在一些實(shí)施例中，一旦觸頭461展開并與輸尿管壁嚙合和/或通過伸展而發(fā)生塑性變形，氣囊470就被放氣。任選地，觸頭461和線474被留在身體內(nèi)，去除輸送系統(tǒng)的其余部分(例如，氣囊470、充氣管腔466)。這可以類似于支架的植入，其中可以在柱面支架狀構(gòu)造中形成觸頭461。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，任何以上設(shè)計(jì)的錨定都是暫時(shí)的，例如，變硬的元件會(huì)過一段時(shí)間后溶解或以其他方式分解，然后刺激器錨定失效并掉出來。盡管以上(和以下)實(shí)施例重點(diǎn)放在電刺激上，但也可以通過以適當(dāng)?shù)膿Q能器替換電觸頭將它們結(jié)合或替代電刺激用于非電刺激。例如，換能器可以是壓電元件，發(fā)光元件、可充氣元件、化學(xué)洗提元件、離子電滲元件和/或其他換能器，例如，如本領(lǐng)域公知的那些。任選地，根據(jù)需要，用管或線或纖維替代上述線。任選地或替代地，對于觸頭是刺激器的情況，可以使用觸頭進(jìn)行感測和/或可以用適當(dāng)?shù)膿Q能器替代觸頭。這里描述的各種結(jié)構(gòu)可能對確保傳感器換能器和被感測身體結(jié)構(gòu)之間的均勻接觸有用。應(yīng)當(dāng)指出，盡管很多這里所述的電極觸頭構(gòu)造看起來是旋轉(zhuǎn)對稱的，但不需在所有實(shí)施例中都是這種情況。例如，可以僅在觸頭構(gòu)造的一些扇區(qū)中提供觸頭。任選地或替代地，在不同扇區(qū)，刺激是不同的。任選地，在配置階段期間和/或基于期望的療法選擇對于每個(gè)扇區(qū)的刺激水平(例如，效力和/或疼痛考量)和/或刺激哪個(gè)扇區(qū)。任選地，設(shè)計(jì)刺激器以避免原地旋轉(zhuǎn)。腔外刺激器在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激器安裝在管腔外部，或在管狀結(jié)構(gòu)上，例如神經(jīng)或輸尿管或諸如腎臟或膀胱的不同結(jié)構(gòu)。如下文所示，安裝方法的一些設(shè)計(jì)允許刺激器隨著其安裝到的結(jié)構(gòu)運(yùn)動(dòng)和/或以其他方式不干擾其功能。圖32A-C示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的腔外刺激器163，例如，安裝于管腔，例如輸尿管166上的電極。首先參考圖32A，其示出了具有部分缺失(例如，加上該部分能構(gòu)成完整柱面形狀)的刺激器163，刺激器163可以包括一個(gè)或多個(gè)觸頭162、169。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，至少一個(gè)觸頭是沿周向布置的。任選地或替代地，至少一個(gè)觸頭是沿軸向布置的。也可以使用其他布置，例如螺旋或點(diǎn)觸頭。在所示的實(shí)施例中，任選電絕緣的圓柱主體161具有形成于其上并例如經(jīng)由耦合器164，165電耦合到引線168的一個(gè)或多個(gè)觸頭。任選地，主體161在軸向上裂開并可以例如用鎖緊機(jī)構(gòu)鎖定，鎖緊機(jī)構(gòu)由鎖扣160和連接器167形成(圖32C)。也可以使用其他緊固機(jī)構(gòu)，例如，一側(cè)的銷釘配合到另一側(cè)的凹陷或其他抵觸配合。任選地或替代地，主體 161是可以塑性變形的?；蛘?，對主體161進(jìn)行彈性預(yù)配置以保持柱面形狀。在一些實(shí)施例中，使用緊固機(jī)構(gòu)(如果有的話)防止被從安裝刺激器的結(jié)構(gòu)意外去除，而不是常規(guī)那樣抵抗去除力。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，主體161由硅酮形成。任選地或替代地，刺激器163 的一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)電部件由導(dǎo)電硅酮形成。圖32B示出了安裝在輸尿管或其他管狀結(jié)構(gòu)166上的主體161。圖32C示出了安裝在輸尿管或其他管狀結(jié)構(gòu)166上的刺激器163，沒有隱藏任何部分。任選地，這樣的觸頭是觸頭162和/或169的延伸和/或是獨(dú)立或額外的觸頭。任選地，使用鎖扣160 (或其他連接器設(shè)計(jì))或連接器167，例如通過接縫，附著到其他主體結(jié)構(gòu)或管狀結(jié)構(gòu)上。任選地或替代地，由定位成嚙合管狀結(jié)構(gòu)或其他附近組織的一個(gè)或多個(gè)掛鉤或倒刺替代或增強(qiáng)鎖扣160和/或連接器167。圖33A示出了包括引線主體144以及一個(gè)或多個(gè)接觸片146、147的刺激器143，接觸片可以是例如電觸頭或其他刺激換能器。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，引線主體144在一端終止于連接器142，連接器142具有(用于直流刺激的)陽極觸頭141和陰極觸頭140。 任選地，連接器142被設(shè)計(jì)成連接到可植入控制器。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，引線主體145在相對端終止于耦合器145，耦合器 145從引線主體144將電線伸出，例如，成為針對每個(gè)電極觸頭146、147的獨(dú)立線。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，遠(yuǎn)端145充當(dāng)一種極性的電觸頭，而觸頭146、147具有一種不同的極性。任選地或替代地，可以控制每個(gè)觸頭146，147(或更多)以具有不同的電勢。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，觸頭146的形狀為圓形或橢圓形。任選地，未示出， 電極觸頭146包括附著機(jī)構(gòu)，例如夾子或接縫支架，例如，用于接附接縫處和固定到組織的夾子或孔。任選地或替代地，觸頭涂布有粘合層。圖3 示出了示范性替代腔外刺激器設(shè)計(jì)153，其可以與圖33A的相同，只是提供套囊155(和/或156)替代電接觸片146、147。如圖33C的放大圖所示，套囊155能夠包括例如裂開的環(huán)形或橢圓形狀157，任選地是導(dǎo)電材料的，或包括導(dǎo)電材料的內(nèi)部和/或外部。任選地，裂開的形狀157由彈性元件 (例如，彈簧加載的鉸鏈158)或由形狀157的彈性推動(dòng)閉合。任選地，電纜159將套囊155 電連接到引線主體154?；蛘撸啄?57是電纜159的卷曲彈性延伸。圖34A-B示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例適于順應(yīng)諸如輸尿管的底層結(jié)構(gòu)的形狀和/或動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的腔外電極。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，電極具有主體442以及由可壓縮層443分隔的一個(gè)或多個(gè)觸頭444。在使用時(shí)，當(dāng)?shù)讓咏Y(jié)構(gòu)擴(kuò)張時(shí)(圖34B)，壓縮可壓縮層443，在底層結(jié)構(gòu)收縮時(shí)，層443擴(kuò)張。任選地或替代地，層443確保了觸頭444和基礎(chǔ)主體結(jié)構(gòu)之間的接觸。
在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，層443包括填充有流體的中空元件，流體例如是鹽水(在這種情況下，壓縮可以使其不同部分?jǐn)U張)或空氣或其他可壓縮氣體。在備選實(shí)施例中，層443由海綿或軟硅酮形成，任選地在柔性或彈性被膜之內(nèi)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，選擇層443以抵抗底層結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)，達(dá)到該結(jié)構(gòu)施加的徑向力的不到50% (或不到40%,30^^20%或中間的百分比)。在一些實(shí)施例中，僅在觸頭444下方提供層443和 /或以其他方式不完全圍繞和/或覆蓋主體442的內(nèi)部。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，主體442是彈性的，允許其順應(yīng)底層結(jié)構(gòu)直徑的變化。任選地，可以使主體442充氣或放氣，或用軟介質(zhì)填充，以便能夠與底層結(jié)構(gòu)緊密接觸而不在該結(jié)構(gòu)，例如輸尿管441上施加壓力。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，選擇主體442以具有不會(huì)在底層結(jié)構(gòu)上施加壓力的最小直徑。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，主體442是軟的，例如由硅酮制成。任選地或替代地，主體442是絕緣的。任選地，層443用于密封主體442的邊緣，使得由觸頭444提供的電場(例如，為介電的和/或絕緣的)和/或化學(xué)藥劑不會(huì)離開結(jié)構(gòu)主體442之間到達(dá)附近組織。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，對層443充氣，利用連接到閥門和/或端口 446的流體通道445控制充氣量和/或硬度，可以通過該流體通道增加和/或移除充氣流體。在所示的范例中，選擇層443的材料量和/或柔軟度以及主體442的直徑，以允許輸尿管團(tuán)注期間導(dǎo)電表面444與輸尿管壁440接觸。任選地，觸頭444是柔性的和柔軟的， 或者可以是例如小的剛性元件。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，腔外電極觸頭的主體長度例如為2-4cm和/或電接觸面積例如為0. 5-5cm2。任選地或替代地，這樣的電極內(nèi)徑例如為4-6mm。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，通過防止與輸尿管軸線橫向相交的軸線周圍套囊的扭轉(zhuǎn)(twisting)防止了套囊導(dǎo)致的輸尿管(或其他細(xì)長結(jié)構(gòu))的扭結(jié)。任選地，通過安裝在套囊和細(xì)長元件上，而不是附著于基本平行于輸尿管軸線的任何組織上，來防止這樣的扭轉(zhuǎn)。任選地或替代地，向細(xì)長元件附著網(wǎng)格?？梢詫⑦@樣的網(wǎng)格和/或細(xì)長元件機(jī)械地留置在組織中和/或依附其上，并由此防止套囊的顯著扭轉(zhuǎn)。這樣的設(shè)計(jì)也可能對防止遷移有用?；旌鲜酱碳て髟诒景l(fā)明的一些實(shí)施例中，刺激器既包括腔內(nèi)刺激和/或感測部件又包括腔外刺激和/或感測部件。圖35示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，既包括腔內(nèi)部件又包括腔外部件的混合式刺激器。在所示的范例中，部件是電觸頭。在其他實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)部件是非電刺激換能器和/或傳感器。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，混合式刺激器包括利用例如這里所述的任何方法安裝在管腔(例如輸尿管)上的一個(gè)或多個(gè)外部觸頭405和406以及安裝在管腔內(nèi)部的內(nèi)部觸頭407。任選地，觸頭407位于腔外觸頭405、406近端、遠(yuǎn)端、之間或直接跨過腔外觸頭 405,406.任選地，提供了超過一個(gè)觸頭407。在備選實(shí)施例中，部件407不是電的，例如是壓電型壓力傳感器或用于輸送到輸尿管中的離子材料的源。
任選地通過隔離層402將觸頭405和406與主體的其余部分隔離開，隔離層402之內(nèi)任選地包括接地的導(dǎo)電層(未示出)。例如，通過連接器或焊接點(diǎn)404將導(dǎo)體405和406 耦合到一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)線403 (任選地，與主體隔離)。示范件無線刺激在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，在身體中植入刺激器并從外部提供功率。任選地，還從外部提供控制。任選地，可以利用來自外部的功率提供這種控制以直接激活刺激器，并通過改變功率提供來提供各種刺激序列。這樣的刺激器可以是這里所述的任何刺激器類型，用于任何目標(biāo)。任選地或替代地，在例如電感器或電容器中使用之前，將功率在本地存儲(chǔ)片刻。任選地或替代地，使用功率以釋放刺激劑，例如化學(xué)藥劑和/或加熱熱刺激器。圖36A-E示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，基于輸尿管的無線刺激器480。在所示的范例中，由線圈482互連兩個(gè)間隔的電極觸頭481，線圈任選地是絕緣的。例如，可以由人體或尿液閉合電路。任選地，線圈從身體外部，例如通過RF感應(yīng)或低頻耦合接收功率。 可以使用其他功率天線設(shè)計(jì)，例如片式天線。任選地，提供額外的功率電路，例如用于存儲(chǔ)功率的電容器和/或脈沖整形元件。另外示出的刺激器480的任選元件是中空管腔，具有將管腔連接到刺激器480外部的(例如，沿其長度和/或在其一端或兩端的)一個(gè)、兩個(gè)或更多小孔489以及用于在刺激器480 —端或兩端錨定的任選抽頭線圈。例如，可以使用這樣的管腔以允許諸如尿液的流體，或化學(xué)物質(zhì)(任選地為藥物)流過電極480，任選地流到目標(biāo)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，在植入期間，將刺激器480插入輸尿管管腔(或?qū)蓚€(gè)插入兩個(gè)輸尿管腔)中，直到到達(dá)其期望位置。在一個(gè)范例中，在期望的位置，任選地將電極的遠(yuǎn)端彎曲部分放在腎盂中和膀胱中。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，通過為身體外部的一個(gè)或多個(gè)線圈通電來向刺激器 480發(fā)射功率。圖36B1-36B2示出了體外功率發(fā)射機(jī)486的兩個(gè)范例，其包括線圈485和/ 或線圈487。任選地，如圖所示，將這樣的裝置做成穿在身體上的具有間隔開的刺激器的背心或皮帶488(參見圖36C)，向留置的刺激器發(fā)射功率，其截面被示為483。圖36D和36E示出了線圈484圍繞身體的實(shí)施例(圖36E)，在線圈484和身體之間提供任選的絕緣材料486。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，根據(jù)刺激器的設(shè)計(jì)和植入取向選擇功率發(fā)射線圈的取向。任選地或替代地，刺激器和/或功率發(fā)射機(jī)包括多個(gè)正交的發(fā)射元件以確保一定范圍內(nèi)或所有取向上的功率輸送和接收?；谀I造口術(shù)的示范性刺激盡管通往內(nèi)部泌尿系統(tǒng)管腔的一條路線是經(jīng)由尿道的，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，經(jīng)由腎造口的方式，或通過反向腎造口方式到達(dá)腎臟、內(nèi)部腎臟結(jié)構(gòu)和/或泌尿系統(tǒng)管腔。腎造口術(shù)方式的潛在優(yōu)點(diǎn)是與下尿路沒有干擾且可以避開解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜的腹股溝區(qū)域。圖37示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的示范性腎造口刺激裝置，其任選地包括外部控制箱1111(任選為脈沖發(fā)生器)。在一些實(shí)施例中，控制箱1111是微型化的和/ 或植入皮膚下的。任選地，在這個(gè)和/或其他實(shí)施例中，控制箱可以包括用于刺激的電路和
68/或化學(xué)藥劑和/或其他刺激源。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，通過皮膚，沿著腎造口術(shù)路線1106，插入刺激器 1105，任選地，通過腎臟1108的實(shí)質(zhì)組織，任選地到達(dá)腎盂1109，任選地直到輸尿管1102， 任選地下行到膀胱1201 (參見圖39)。刺激器1105可以在其部分1104處附著于皮膚(或沿皮膚行進(jìn))，并包括任選的插頭1110，用于接附到控制箱1111。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，刺激器1105包括至少一個(gè)導(dǎo)電表面1103(例如，用于電刺激器；其他刺激器會(huì)使用其他換能器)。任選地，部分1104包括與皮膚1100接觸的導(dǎo)電部分。導(dǎo)電表面(或部分)1103可以在各種位置，例如，一個(gè)或多個(gè)與腎盂壁接觸并與輸尿管1102接觸的位置。任選地可以將不同的導(dǎo)電部分配置成分別被激活。圖38示出了這樣的實(shí)施例其中，刺激器1105被配置成在腎臟腎盂1109中體積膨脹，任選地提供一個(gè)或多個(gè)錨定，確保與管腔壁和多個(gè)刺激點(diǎn)接觸。在所示的實(shí)施例中， 導(dǎo)電表面1103(可以有例如1，2，3或更多個(gè))由導(dǎo)電元件(例如線條或帶)連接到連接器 1110，連接器1110任選地位于身體外部。任選地，刺激裝置1105具有至少一個(gè)中空管腔， 任選地具有一個(gè)或多個(gè)孔1202，提供通往管腔的通路。任選地，中空管腔1401連接到閥門 1203，其任選地位于身體外部。例如，可以將這樣的閥門用于取回樣本或注射化學(xué)藥劑以刺激輸尿管。任選地，可以通過連接器1204將刺激裝置1105固定在皮膚上。圖39示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，插入腎盂、輸尿管和膀胱中的示范性刺激器1105。在所示的實(shí)施例中，定位多個(gè)導(dǎo)電部分1103以沿著輸尿管和膀胱中抽頭部分 1301分布，任選地，提供對膀胱三角的刺激(例如，利用未示出的導(dǎo)體)或?qū)Π螂椎拇碳?(例如，利用一個(gè)或多個(gè)未示出的導(dǎo)體)和/或提供錨定。圖40A1-40A3示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的、兩種變體的且處于任選松弛狀態(tài)下的刺激器1105的詳細(xì)視圖。圖40B1-40B3示出了根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例的刺激器 1105的截面，示出了導(dǎo)體的布局。圖40A1和圖40A2示出了兩種示范性刺激器，一個(gè)(圖40A1)具有沿其整個(gè)長度的管腔，在其外部具有導(dǎo)體，而另一個(gè)(圖40A》具有延伸通過其末端(和/或其管腔末端) 的一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)電細(xì)長元件。圖40B1-40B3示出了刺激器1105的三個(gè)示范性截面。第一截面(圖40B1)示出了兩個(gè)管腔，1401接入任選的孔1202，而1404任選地用導(dǎo)電材料填充和/或用于洗提化學(xué)刺激劑。任選地，使用管腔1401承載探針，其可用于使刺激器1105變硬和/或引導(dǎo)它和/ 或輔助在插入期間穿透組織。在插入之后，可以去除這樣的探針。第二截面(圖40B2)示出了位于刺激器的壁1403之內(nèi)且不與管腔1401或泌尿系統(tǒng)(例如除導(dǎo)體1103外)接觸的多個(gè)導(dǎo)電線1402。第三截面(圖40B;3)示出了多個(gè)導(dǎo)線，任選地帶涂層，其沿著壁1403的外部放置。圖41A-B示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，位于泌尿系統(tǒng)中的刺激器1501的兩種示范性布局。在所示的范例中，刺激器1501任選為細(xì)的，例如，直徑小于Imm和/或足夠軟以免干擾輸尿管中的瓣膜。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，在釋放時(shí)，刺激器1501實(shí)現(xiàn)圖中所示的形狀，在腎盂(圖41B)或膀胱(圖41A)中卷曲。任選地，帶著剛性更大的套管插入刺激器1501，防止其變形為時(shí)過早。圖41C1-41C3示出了刺激器1501或1105的三種示范性設(shè)計(jì)。
在圖41C1中，刺激器的整個(gè)外部，至少在200mm的軸線長度上和/或在整個(gè)圓周或90度弧角上，都是導(dǎo)電的。在圖41C2中，刺激器的軸線部分被絕緣材料1502覆蓋。在圖41C3中，利用導(dǎo)電材料周期性覆蓋絕緣軸元件(或者，將這種觸頭附著到軸元件和/或暴露元件中的導(dǎo)體)。圖42A示出了刺激器1105的替代設(shè)計(jì)，其中提供了腎盂錨定元件1601。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，錨定元件是選擇性可松弛的，以允許從身體去除刺激器1105。圖42B1-42B2示出了自我擴(kuò)張?jiān)?602，包括一個(gè)或多個(gè)臂160 和彈性元件 1602b，彈性元件160 使臂從刺激器1105伸展開。在牽拉線1604時(shí)，向刺激器1105的主體收回臂1602a。在替代設(shè)計(jì)中，臂通常是閉合，并且牽拉線繩將它們伸展開?？梢允褂闷渌麛U(kuò)張錨設(shè)計(jì)，例如膀胱錨定領(lǐng)域中公知的那些。圖42C1-42C2示出了基于氣囊的錨定，其中任選地使可充氣元件1605充氣(圖 42C1)或放氣(圖42以)到狀態(tài)1606，以控制錨定。任選地，通過管腔1609將可充氣元件 1605連接到身體外部，例如，使用閥門和/或端口 1608引入或去除充氣流體，和/或測量充氣壓力和/或可以在哪里提供任選的手指泵和/或流體貯存器1607。盡管已經(jīng)描述了常規(guī)腎造口方式，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，提供了一種反向腎造口方式，其中將導(dǎo)管或引導(dǎo)元件從輸尿管向上推送，然后從腎臟出來到達(dá)身體外部。然后可以將承載刺激器的導(dǎo)管連同刺激器一起從身體外部收回。例如，對于瞄準(zhǔn)(例如使用超聲波)不足以校正刺激器在輸尿管中的放置的患者，或?qū)τ谠谳斈蚬苤型扑蛯?dǎo)管困難或可能導(dǎo)致?lián)p傷，而反向推送可能更容易的患者，這種反向插入可能是有用的。示范性外部刺激在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，利用從身體外部提供的能量以無創(chuàng)方式提供泌尿系統(tǒng)的刺激。圖43示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的示范性經(jīng)皮刺激系統(tǒng)。在一個(gè)范例中， 刺激系統(tǒng)使用電刺激。如圖所示，使用一對或多對電極200和任選的201在身體內(nèi)部生成電勢。任選地，單個(gè)電極包括陽極和陰極觸頭。也可以提供其他電極布置，例如，電極200 為陽極，電極200為陰極，或反之?？刂齐娐?03任選地包括如上所述的用戶輸入和/或其他控制方法和機(jī)制(例如，包括傳感器輸入)。任選地，電路203通過引線202連接到電極200和/或201。任選地或替代地，連接是無線的。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，配置電極以刺激如上所述的泌尿系統(tǒng)(例如腎臟、 輸尿管、膀胱三角)和/或與泌尿系統(tǒng)相關(guān)的神經(jīng)組織中的一個(gè)或多個(gè)目標(biāo)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用除電刺激之外的刺激。在一個(gè)范例中，可以提供渦流的磁性刺激(例如，并且由適當(dāng)?shù)膿Q能器替代電極200和/或201)。在另一個(gè)范例中， 提供聲學(xué)(例如超聲波)刺激并由聲換能器替代電極200和/或201。任選地，使用這樣的換能器對目標(biāo)結(jié)構(gòu)進(jìn)行成像和/或其他探測。例如，可以基于其唯一的反射剖面定位膀胱。 這樣可以輔助手工或自動(dòng)將聲束瞄準(zhǔn)在膀胱三角和/或確保在正確的地方瞄準(zhǔn)刺激。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，在設(shè)置階段期間，例如，使用超聲波成像對患者的內(nèi)部身體結(jié)構(gòu)成像，以便幫助調(diào)整刺激。任選地或替代地，調(diào)整刺激直到實(shí)現(xiàn)對患者的預(yù)期效果。
示范件腎臟表面刺激在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，任選地，除了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例刺激泌尿系統(tǒng)的其他部分之外，刺激腎臟的表面和/或從腎臟表面刺激其內(nèi)部。圖44A示出了刺激器382，其安裝在腎臟380上且任選地還包括安裝在輸尿管381 上的部分383 (例如，具有導(dǎo)電內(nèi)表面的電刺激器)。在一些實(shí)施例中，382和383中僅有一個(gè)是刺激的，另一個(gè)用于錨定。在其他實(shí)施例中，每個(gè)電極都具有不同的電勢(例如，382為陽極或陰極)。如圖所示，部分383任選地可滑動(dòng)地安裝在輸尿管381上。任選地或替代地，利用粘合劑、夾子和/或縫線附著刺激器。任選地，刺激器382包括多個(gè)觸頭，以便在腎臟內(nèi)部，而不是僅在其表面導(dǎo)致電勢變化。任選地，刺激器382的內(nèi)表面包括電(或其他) 刺激器的陣列。刺激器382 (和部分38 可以連接到這里所述的基本任何刺激器控制機(jī)構(gòu)。任選地，刺激器382和/或部分383包括傳感器，例如，輸尿管阻抗傳感器、輸尿管蠕動(dòng)傳感器和
/或輸尿管流量傳感器。圖44B示出了用于腎臟刺激器的替代設(shè)計(jì)，包括片或套筒384，包括(該圖示出了內(nèi)層)腎臟刺激器片部分385和輸尿管片部分386。任選地，片部分是化學(xué)物質(zhì)洗提部分， 例如，受到來自刺激器控制的電場控制，以通過例如離子電滲來輸送化學(xué)物質(zhì)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，片384是不導(dǎo)電片，任選地由軟材料構(gòu)成，任選地插入腎臟380后方。組合刺激器上文描述了很多類型的刺激器。應(yīng)當(dāng)指出，刺激系統(tǒng)可以在同一系統(tǒng)中包括多個(gè)以上刺激器類型。此外，在一些情況下，單個(gè)刺激器具有多個(gè)部分，例如，相繼布置，可能間隔超過以上混合式刺激器，可能指向不同目標(biāo)和/或不同身體部分。例如，膀胱刺激器可以包括延伸部，充當(dāng)輸尿管刺激器，其例如遵循這里所示的腔內(nèi)設(shè)計(jì)。在另一個(gè)范例中，可以使用兩個(gè)獨(dú)立的輸尿管刺激器刺激兩個(gè)輸尿管。任選地，兩個(gè)刺激器共享例如通過尿道的單一控制/電力電纜出口。任選地或替代地，兩個(gè)刺激器共享位于膀胱中的結(jié)構(gòu)部件，任選地用于刺激膀胱和/或膀胱三角。不同部分也可以具有不同的刺激模式(例如，化學(xué)的、熱的、電的)。示范性具體應(yīng)用上文描述了裝置的很多變體和可以一起使用的特征。下面列出了根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例的、用于示范性裝置的特征和用法的一些具體匯集。膀胱留置導(dǎo)管。任選地，如圖9C所示進(jìn)行放置。任選地，將會(huì)給接收住院治療的急性失代償性心力衰竭患者使用該裝置。這些患者能夠受益于短期的腎臟功能提高和急性心-腎綜合癥的中斷。這些患者中很多人為了測量尿液插入過常規(guī)膀胱導(dǎo)管，所以不需要新的手術(shù)。任選地在急診室中開始刺激，只要從包括體重、氣喘、心血管和腎臟功能的許多參數(shù)確定的患者狀態(tài)需要，就一直持續(xù)。任選地，將在每4-8個(gè)小時(shí)，或根據(jù)來自傳感器或外部的反饋來確定，在短短半小時(shí)期間內(nèi)提供刺激。出于安全的原因(例如，不會(huì)不恰當(dāng)?shù)亟档突蛱岣哐獕?，一個(gè)任選的輸入可以是血壓。任選地，可以從裝置自身提供尿液流量感測以校準(zhǔn)所需的刺激量，因?yàn)槟蛞毫髁渴侨菀诇y量的腎臟功能標(biāo)志。用這種裝置處置的其他(任選)組的患者可以包括患有肝-腎綜合癥的患者。在這種情況下，刺激可能繼續(xù)更長時(shí)間，并可以任選地充當(dāng)保持肝移植患者存活的橋梁。可植入裝置的插入類似于圖6或圖21。不能經(jīng)歷放置引線/IPG手術(shù)的患者可以受益于輸尿管導(dǎo)管插入(圖30)或腎造口術(shù)導(dǎo)管插入(圖37)。任選地，可以一天3-6次， 任選地在患者休息時(shí)，或者備選地在患者活動(dòng)時(shí)，開始刺激，持續(xù)半小時(shí)。對刺激的反饋可以來自外部裝置，任選地該外部裝置測量患者體重或血壓。任選地，在患者體重或血壓增加時(shí)增大刺激。能夠受益于這種裝置的患者包括CHF高血壓和CKD患者。在CHF患者中，通過減弱腎臟交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)中斷慢性心腎綜合癥可以暫停疾病發(fā)展，并可以帶來住院處置人數(shù)的減少。患有高血壓或慢性腎病的患者也可以受益于長期裝置植入，因?yàn)樵谶@些患者中腎病腎反射可能是功能失調(diào)的，導(dǎo)致這些患者體內(nèi)不適當(dāng)?shù)拟c保持和血壓升高。任選地，用于這些患者的刺激序列可以包括每隔幾秒鐘、幾分鐘或幾小時(shí)感測尿液流量或尿液鈉濃度，以及在尿液流量或鈉濃度增加時(shí)提供腎病腎反射的刺激，以任選地替代不起作用的自然腎病腎反射。MM預(yù)計(jì)在從本申請發(fā)展起來的專利的壽命期間，將會(huì)開發(fā)出很多相關(guān)的組織刺激器，術(shù)語刺激器的范圍意在先驗(yàn)地包括所有這樣的新技術(shù)。如這里使用的，術(shù)語“大約”是指士 10%。術(shù)語“包括”、“包含” “具有”及其同根詞表示“包括，但不限于”。該術(shù)語涵蓋了術(shù)語“由……構(gòu)成”和“基本由……構(gòu)成”。短語“基本由……構(gòu)成”表示構(gòu)造或方法可以包括額外的成分和/或步驟，但只有在額外的成分和/或步驟不會(huì)實(shí)質(zhì)改變所主張的構(gòu)造或方法的根本和新穎特性時(shí)才可以。如這里使用的，單數(shù)形式“一”、“一個(gè)”和“所述”包括復(fù)數(shù)指代，除非上下文明確做出其他表示。例如，術(shù)語“化合物”或“至少一種化合物”可以包括多種化合物，包括其混合物。在這里使用“示范性”一詞表示“充當(dāng)范例、實(shí)例或例示”。任何被描述為“示范性” 的實(shí)施例都不必需被解釋為相對于其他實(shí)施例是優(yōu)選的或有利的和/或排除與其他實(shí)施例的特征的結(jié)合。在這里使用“任選地”一詞表示“在一些實(shí)施例中提供但不在其他實(shí)施例中提供”。 本發(fā)明的任何特定實(shí)施例都可以包括多個(gè)“任選”特征，除非這樣的特征發(fā)生沖突。在整個(gè)本申請中，可以用范圍格式(range format)呈現(xiàn)本發(fā)明的各種實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)理解，以范圍格式進(jìn)行描述僅僅是為了方便和簡潔，不應(yīng)被解釋為剛性限定本發(fā)明的范圍。因此，范圍描述不應(yīng)被視為具體公開了所有可能的子范圍以及該范圍之內(nèi)的個(gè)體數(shù)值。 例如，諸如從1到6的范圍描述應(yīng)當(dāng)被視為具體公開了諸如從1到3，從1到4，從1到5，從 2到4，從2到6，從3到6等子范圍以及該范圍之內(nèi)的個(gè)體數(shù)字，例如1，2，3，4，5和6。不論范圍有多大，都適用這種情況。無論何時(shí)在此指明了數(shù)值范圍，都表示包括所指定范圍之內(nèi)任何引用的數(shù)字(分?jǐn)?shù)或整數(shù))。在這里可互換地使用短語第一指定數(shù)字和第二指定數(shù)字“之間的范圍”和第一指定數(shù)字“到”第二指定數(shù)字的“范圍”，表示包括第一和第二指定數(shù)字和其間所有的分?jǐn)?shù)和整數(shù)數(shù)字。如這里使用的，術(shù)語“方法”表示用于完成給定任務(wù)的方式、手段、技術(shù)和流程，包括，但不限于化學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)、生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的從業(yè)者公知或容易從已知方式、手段、技術(shù)和流程開發(fā)出的那些方式、手段、技術(shù)和流程。如這里使用的，術(shù)語“處置”包括消除、基本抑制、延緩或反轉(zhuǎn)狀況的發(fā)展，基本改善狀況的臨床或外在癥狀或基本防止?fàn)顩r的臨床或外在癥狀出現(xiàn)。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，可以在單個(gè)實(shí)施例中以組合起來的方式提供為了清晰起見在若干獨(dú)立實(shí)施例的語境下描述的本發(fā)明的特定特征。反之，也可以在本發(fā)明任何其他所描述實(shí)施例中單獨(dú)或者按照任何適當(dāng)?shù)淖咏M合或酌情提供為了簡便起見在單個(gè)實(shí)施例的語境下描述的本發(fā)明的各種特征。各實(shí)施例上下文中描述的特定特征不被認(rèn)為是那些實(shí)施例的必要特征，除非沒有那些要素實(shí)施例不起作用。在以下范例中，上文描述并在以下權(quán)利要求部分中主張的本發(fā)明各實(shí)施例和方面找到了實(shí)驗(yàn)支持。范例現(xiàn)在參考以下范例，它們與以上描述一起以非限制性方式例示了本發(fā)明的一些實(shí)施例。范例一實(shí)驗(yàn)設(shè)置對利用Inactin麻醉的健康SD鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在輸尿管之一的下方放置刺激電極， 刺激電極由分開2-3mm的兩個(gè)鉬板(每個(gè)的面積大約為5mm2)制成。典型地，將電極距腎盂大約Icm放置。電極的下側(cè)由硅酮涂層與鼠體絕緣。然后在兩個(gè)輸尿管中都插入導(dǎo)管并收集尿液。非常仔細(xì)地保持動(dòng)物的溫度和水合狀態(tài)；在左側(cè)股靜脈中插入導(dǎo)管并以3cc/h的恒定速率灌注鹽水與菊粉和對氨基馬尿酸(PAH)的溶液。在該流程之后，讓動(dòng)物保持鎮(zhèn)定一個(gè)小時(shí)，使溶質(zhì)均衡。該實(shí)驗(yàn)以基準(zhǔn)尿液收集開始，隨后是刺激期，然后是恢復(fù)期。每次收集持續(xù)30分鐘。在一些實(shí)驗(yàn)中，戒絕插入輸尿管導(dǎo)管，從而不刺激到輸尿管。每小時(shí)采一次血樣。利用雙極性Ims長，2-10V的脈沖串刺激輸尿管。刺激間的間隔為IOms (串頻率為 100Hz)。在大約一半的實(shí)驗(yàn)中，每幾分鐘提供30秒的刺激串。由于這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與連續(xù)刺激實(shí)驗(yàn)沒有不同，所以在統(tǒng)計(jì)分析中將它們匯集在一起。結(jié)果在穩(wěn)定基準(zhǔn)收集期之后，用距離腎盂大約Icm的雙極性電極刺激輸尿管。圖45示出了來自受刺激腎臟(左)和相對側(cè)腎臟(中間)的單一動(dòng)物的尿液流收集連同總的尿液流量(右)，示出了穩(wěn)定的基本尿液流量(每個(gè)描記圖中的兩個(gè)左列)， 其在刺激(灰色)期間急劇增大，之后在兩個(gè)腎臟中至少保持升高半小時(shí)。圖46示出了來自上述相同動(dòng)物的GFR分析，示出了在輸尿管刺激期間和之后雙側(cè) GFR的增大。圖47示出了來自上述同一動(dòng)物的RBF分析，示出了在輸尿管刺激期間和之后的雙側(cè)RBF增大。應(yīng)當(dāng)指出，結(jié)果顯示，通常即使在一兩分鐘的刺激之后，也能夠探測到幾分鐘的持續(xù)效果。結(jié)果還示出了來自同一動(dòng)物的RBF、GFR和尿液流量之間的相關(guān)性。通常，所有參數(shù)顯示出高度的相關(guān)性；表明所示的效果可能是由于單一內(nèi)在腎臟機(jī)制，例如腎病腎反射導(dǎo)致的。刺激輸尿管使總(兩側(cè))尿液流量增加25 士 22%，GFR增加26 士 30%，RBF增加 13士21% (n = 8動(dòng)物)。尿液流量的增加具有統(tǒng)計(jì)顯著意義(P = 0. 04 ；η = 8)。圖48示出了在輸尿管刺激期間，相對于控制測量(η = 8)的兩側(cè)尿液流量、GFR和 RBF的變化比例。在鼠的實(shí)驗(yàn)中有些失敗了，這大概是因?yàn)槭蟮南鄬Τ叽绾痛碳て鞯脑?，因此在羊身上進(jìn)行了額外的實(shí)驗(yàn)。在短的時(shí)間尺度上調(diào)節(jié)尿液流量對于上文給出的實(shí)驗(yàn)，使用了半小時(shí)尿液收集。要實(shí)現(xiàn)可靠的測量必須要有長的收集期。為了知道輸尿管電刺激的效果的時(shí)間尺度，我們使用不同方式研究神經(jīng)刺激的瞬時(shí)效果。在這組實(shí)驗(yàn)中，在控制/刺激設(shè)置期間，我們在幾分鐘的時(shí)間尺度上沿著輸尿管導(dǎo)
管測量尿液流量。圖49Α-Β示出了在輸尿管導(dǎo)管中測量的單個(gè)腎臟尿液流量的兩個(gè)范例。在圖49Α 的范例中，刺激輸尿管一分鐘使得尿液流量急劇增加，在停止刺激之后效果持續(xù)。在圖49Β 的范例中，輸尿管刺激瞬間增加了尿液流量，而沒有長期效果。在這些實(shí)驗(yàn)中，我們能夠看到刺激對尿液流量、團(tuán)注大小和團(tuán)注頻率的效果。我們注意到，電刺激常常產(chǎn)生尿流速率的迅速增加，并且在很多情況下，該效果持續(xù)到刺激周期之后。團(tuán)注大小在刺激期間往往會(huì)增大，在有些情況下，尿流變得連續(xù)。這些發(fā)現(xiàn)表明，可以不給予連續(xù)地刺激來實(shí)現(xiàn)期望效果。一方面，這意味著可以維持更長的電池壽命，另一方面，患者可以更好地容忍間歇刺激。尿液流量的增加具有可變的幅度，可能是因?yàn)樯窠?jīng)疲勞以及激活了控制尿液流量的其他反饋機(jī)制。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，使用這樣的效應(yīng)控制主要效應(yīng)。對血壓的影響在4只動(dòng)物中，將輸尿管的刺激與平均動(dòng)脈血壓測量結(jié)合。在所有被測動(dòng)物中，在開始刺激時(shí)平均血壓急劇下降7. 4士3. 6mmHg,但在大約10 秒之后穩(wěn)定在原來的平均動(dòng)脈壓(無統(tǒng)計(jì)顯著意義；P = 0. 23)以下2. 7士 1. 5mmHg，在整個(gè)刺激過程期間都穩(wěn)定。圖50示出了輸尿管電刺激期間平均動(dòng)脈壓(MAP)的范例測量。在一開始下降之后，MAP穩(wěn)定到接近控制值。一開始動(dòng)脈壓的下降可能是例如激活副交感神經(jīng)或去活交感神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)果。任選地，它可以反映CGRP分泌，已知這是由腎病腎反射刺激激活的。與增加的尿液流量、GFR 和RBF結(jié)合，這個(gè)結(jié)果強(qiáng)烈暗示交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)被抑制。初始下降之后血壓的穩(wěn)定大概是由于激活了代償機(jī)制導(dǎo)致的，最值得注意的是使血壓回到正常的主動(dòng)脈壓力感受器。有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)在全身血液張力降低或穩(wěn)定期間，RBF增加。這可能意味著刺激輸尿管有選擇地使腎血管床擴(kuò)張。所描述裝置的腎臟選擇性可以使其成為用于處置腎臟功能受損且不希望有全身性副作用的各種病理的有吸引力的選擇。范例二羊體內(nèi)的即時(shí)結(jié)果
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在當(dāng)前程序之前2個(gè)月進(jìn)行過腎切除術(shù)的一只羊身上測試輸尿管電刺激的有效性。利用面具和氧氣中的三氟溴氯乙烷(3-4% )誘發(fā)麻醉，把管子插進(jìn)氣管，通過利用一氧化二氮和氧氣(3 2)混合物中的三氟溴氯乙烷(0. 5-1% )為肺換氣來維持麻醉。通過中矢狀切割打開腹腔，在腎臟附近適度暴露出輸尿管。在距腎臟大約IOcm的輸尿管上放置由鉬片(接觸面積大約為Icm2)雙極性刺激電極，為輸尿管插入導(dǎo)管，并執(zhí)行15分鐘的尿液收集。刺激輸尿管使尿液流量增加315%、GFR增加550%，RBF增加565%。圖51示出了羊體內(nèi)的輸尿管刺激之前、期間和之后的尿液流量、GFR和RBF?？梢钥闯?，刺激輸尿管大大改善了所有這些參數(shù)。必須考慮相對于腎臟的低基準(zhǔn)活動(dòng)尿液流量、GFR和RBF的顯著的增加。在這一實(shí)驗(yàn)中，基準(zhǔn)GFR僅為12ml/min，這大概是因?yàn)槭中g(shù)的應(yīng)力所致。就此而言，這個(gè)實(shí)驗(yàn)可能刺激了發(fā)展中的急性腎衰竭狀況。RBF的急劇增加涉及到交感神經(jīng)激活加強(qiáng)的條件期間腎臟系統(tǒng)對傳入系統(tǒng)刺激的響應(yīng)性。這項(xiàng)結(jié)果是令人鼓舞的，因?yàn)槟I臟交感神經(jīng)活動(dòng)加強(qiáng)是諸如CHF、高血壓、CKD和ARF的多種醫(yī)學(xué)狀況的標(biāo)志。范例三羊體內(nèi)的長期結(jié)果利用側(cè)翼方式，在距腎盂大約5cm的兩個(gè)輸尿管上植入外部電極。該電極類似于急性實(shí)驗(yàn)中使用的電極。它們連接到經(jīng)皮下隧穿以從腰部退出的線。手術(shù)之后一個(gè)星期， 血漿肌酸酐水平為1. 5mg/dL,對應(yīng)的GFR大約為70-80ml/cc。手術(shù)之后一個(gè)月，將羊放在代謝蘢中收集尿液M小時(shí)，并通過肌酸酐廓清率測量估計(jì)GFR。由外部脈沖發(fā)生器進(jìn)行輸尿管的刺激；刺激持續(xù)M小時(shí)。圖52示出了在由距腎盂5cm的植入套囊電極長時(shí)間(M 小時(shí))刺激輸尿管期間增大的尿液流量和GFR?？梢钥闯觯瞄L期刺激能夠?qū)崿F(xiàn)腎臟功能的延長提升。如圖52所示，相對于控制，延長的刺激將尿液流量提高大約25%，將GFR提高達(dá) 20%。通常，在對羊做實(shí)驗(yàn)期間，使用同一只羊進(jìn)行多次實(shí)驗(yàn)，有時(shí)連續(xù)幾天，有時(shí)是不連續(xù)的。未發(fā)現(xiàn)效果的減弱。范例四這些實(shí)驗(yàn)中使用的膀胱內(nèi)刺激器由專門設(shè)計(jì)的膀胱刺激器構(gòu)成，膀胱刺激器具有膠合到20Fr的R)ley導(dǎo)管的可擴(kuò)張氣囊的2個(gè)圓盤形鉬電極(電極直徑2_5mm)。鉬觸頭利用帶涂層的線連接到外部標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室刺激裝置(A-M系統(tǒng)，型號(hào)2100)。導(dǎo)管的氣囊部分被乳膠護(hù)套覆蓋，以使通過尿道插入容易。在氣囊充氣期間，通過氣囊擴(kuò)張推開護(hù)套。這種布置確保了導(dǎo)管安全、非創(chuàng)傷的插入。在實(shí)驗(yàn)期間，定位導(dǎo)管，使得電極直接與膀胱三角接觸，通過測量導(dǎo)電性對良好的電接觸進(jìn)行評估。在與組織接觸時(shí)，電導(dǎo)率范圍為lO-lOOOKohm。幾歐姆或小于100-800歐姆的電阻可能表示被尿液短路。如果電極與尿液接觸，電導(dǎo)率下降到幾個(gè)歐姆；如果電導(dǎo)率表明與尿液接觸，則停止實(shí)驗(yàn)，重新定位導(dǎo)管，直到找到更好的位置。在這項(xiàng)研究中使用了三只健康的雌性羊；通過利用喉鏡對尿道進(jìn)行直接可視化， 來插入刺激器，未使用鎮(zhèn)靜。刺激器的插入持續(xù)少于五分鐘；之后立即將刺激器連接到尿液收集袋，尿液收集袋保持低于動(dòng)物膀胱的水平高度，以確保總是排空膀胱。在通常持續(xù)幾小時(shí)的實(shí)驗(yàn)期間，不允許動(dòng)物飲食。這樣做是為了減少與口服流體或膳食相關(guān)的腎臟功能變動(dòng)。尿液收集期在30分鐘和一小時(shí)之間。在獲得穩(wěn)定的尿液產(chǎn)生時(shí)開始刺激。通過將收集的尿液體積除以收集時(shí)間計(jì)算平均尿液流量。從以下方程分析GFR =GFR = UcrXUvol/ Per，其中Ucr是肌酸酐的尿液濃度，Uvol是收集的尿量，Pcr是肌酸酐的血漿濃度。將尿鈉濃度乘以平均尿液流量來計(jì)算鈉排泄率。圖53A1-53B3示出了，在利用刺激器在健康羊體內(nèi)的膀胱三角(圖53A1-53A3)和膀胱的腹側(cè)壁(圖53B1-5;3B3)中刺激之后，尿液流量、GFR和鈉排泄增加(如果有的話)。 (*vs 控制收集；*p < 0. 05 ;_p < 0. 001 ;#vs 膀胱三角刺激;#p < 0. 05 ；##p < 0. 01)。所有刺激都開始于到達(dá)尿液流量中的穩(wěn)定基準(zhǔn)之后。刺激膀胱三角使尿液流量增加 33 士 30% (p = 0. 01 ；η = 16)，GFR 增加 25 士 25% (p = 0.001 ；η = 15)且鈉排泄增加52士32% (ρ < 0. 0001 ；η = 14)。膀胱三角刺激的效果是持久的，在刺激之后的第一個(gè)收集周期(30分鐘)內(nèi)，可觀察到的尿液流量提高達(dá)到34 士 44% (ρ = 0.01)，鈉排泄高達(dá) 42士73% (ρ = 0. 03)。圖5 示出了結(jié)果，將用于刺激膀胱三角的類似裝置插入膀胱中，但引線旋轉(zhuǎn)180 度以面對膀胱的腹側(cè)部分，遠(yuǎn)離膀胱三角。刺激膀胱的腹側(cè)部未增加腎臟功能的任何參數(shù)。在刺激期間，尿液流量是控制值的95士21% ；GFR也是穩(wěn)定的，輕微增加到控制值以上 9士 15% (ρ = 0.37)，鈉排泄是控制值的97士43%。與腹側(cè)壁的刺激相比，刺激膀胱三角導(dǎo)致腎臟功能所有參數(shù)出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)上的顯著的增加(對于刺激收集期和刺激后半小時(shí)，對于尿液流量、GFR和鈉排泄，ρ < 0. 05，)。在兩次實(shí)驗(yàn)中考察膀胱的非方向選擇性電刺激。在這些實(shí)驗(yàn)中使用的膀胱內(nèi)刺激器由專門設(shè)計(jì)的膀胱刺激器構(gòu)成，該刺激器具有6個(gè)圓盤形的鉬電極，鉬電極膠合到20Fr R)ley導(dǎo)管的可擴(kuò)張氣囊并均勻分布在氣囊的整個(gè)外周上，距氣囊下部2cm(例如，用于刺激膀胱三角區(qū)域和其他區(qū)域)。實(shí)驗(yàn)規(guī)程與上述的類似。圖M示出在刺激期間尿液流量、GFR和鈉排泄全部減小。尿液流量減小到控制值的66士7. 4% (ρ <0.05)，對于刺激之后至少一個(gè)小時(shí)減小是顯著的。類似于尿液流量，在膀胱刺激之后的很長時(shí)間內(nèi)，GFR和鈉排泄都減少。這些發(fā)現(xiàn)表明，刺激激活了膀胱-血管反射，表示可以由不同的刺激位置激活不同的反射。盡管已經(jīng)結(jié)合其具體實(shí)施例描述了本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，很多替代、修改和變化將是顯而易見的。相應(yīng)地，旨在使本發(fā)明涵蓋所有的此類落在所附權(quán)利要求的精神和寬廣范圍內(nèi)的備選方案、修改和變體。在此將本說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請通過引用全文并入本說明書，如同將每一單獨(dú)出版物、專利或?qū)＠暾執(zhí)囟ú⒅鹨恢赋鐾ㄟ^引用并入這里的程度一樣。此外，不應(yīng)將本申請中對任何參考文獻(xiàn)的引用或標(biāo)識(shí)推斷為允許認(rèn)定這樣的參考文獻(xiàn)可用作本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。就使用章節(jié)標(biāo)題方面而言，不應(yīng)將它們解釋為一定是限制性的。
權(quán)利要求
1.一種膀胱刺激器，包括細(xì)長元件，其適于通過尿道或適于通過膀胱中的另一開口 ；可擴(kuò)張主體，其在耦合位置耦合到所述細(xì)長元件；以及機(jī)械耦合到所述可擴(kuò)張主體的一個(gè)或多個(gè)刺激器觸頭的陣列，其中，所述陣列包括在將所述可擴(kuò)張主體插入膀胱中并擴(kuò)張時(shí)，適于接觸和有選擇地刺激膀胱三角或輸尿管的遠(yuǎn)端部分的至少一個(gè)觸頭。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的刺激器，其中，所述可擴(kuò)張主體包括承載觸頭并適于從所述元件延伸開的至少一個(gè)臂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的刺激器，其中，配置所述陣列使得在將其錨定在適當(dāng)位置時(shí)，所述觸頭與所述膀胱三角或輸尿管的遠(yuǎn)端部分接觸良好。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其中，所述可擴(kuò)張主體包括氣囊，且其中，所述耦合位置被配置成位于從所述膀胱到所述尿道的出口處。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其中，所述細(xì)長元件包括適于允許尿液流通過的管，并被配置成經(jīng)由通往所述管的管腔的開口基本排空膀胱，所述開口位于尿道進(jìn)入所述膀胱的預(yù)期位置。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其中，所述可擴(kuò)張主體是不對稱的，以防止其在插入膀胱中時(shí)繞所述細(xì)長主體旋轉(zhuǎn)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其中，所述細(xì)長主體在插入時(shí)是有選擇地可彎曲的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其中，所述陣列覆蓋所述可擴(kuò)張主體的小于一個(gè)半球。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其中，所述陣列包括少于10個(gè)刺激器觸頭。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其中，確定所述陣列的尺寸使得能夠刺激膀胱上彼此相距2至5cm之間的兩個(gè)UVJ(輸尿管-膀胱接點(diǎn))。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的刺激器，其中，所述陣列包括用于每個(gè)輸尿管的至少一個(gè)觸頭。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其中，所述觸頭為電觸頭。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其中，所述觸頭可以隨著所述可擴(kuò)張主體一起擴(kuò)張。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其包括沿所述元件延伸并適于伸出所述導(dǎo)管所插入的身體的至少一個(gè)引線。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其包括用于向所述觸頭中的至少一個(gè)施加脈沖序列的集成的脈沖發(fā)生器。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其中，所述觸頭中的至少一個(gè)是熱刺激器觸頭。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其包括至少一個(gè)RF天線。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其中，所述觸頭中的至少一個(gè)是化學(xué)刺激器觸頭。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其中，所述可擴(kuò)張主體界定至少一個(gè)通道，供尿液以通過其、從其下方和從其旁邊中的一種或多種方式流動(dòng)。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其中，所述刺激器在與膨大的前列腺的位置匹配的點(diǎn)是凹陷的。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其中，所述細(xì)長元件足夠軟且足夠易彎曲，以免在將其插入尿道中時(shí)干擾患者的運(yùn)動(dòng)。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其包括至少一個(gè)額外的觸頭，該至少一個(gè)額外的觸頭被定位并成形以刺激所述膀胱的非膀胱三角部分。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中的任一項(xiàng)所述的刺激器，其包括控制器，所述控制器利用適于控制腎病腎反射、膀胱-血管反射、心血管功能和腎臟功能中的一種或多種序列來刺激所述刺激器觸頭。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的刺激器，其中，所述控制器包括單個(gè)手工控制器，用于調(diào)整所述刺激的效果的強(qiáng)度。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或權(quán)利要求對所述的刺激器，其中，所述控制器包括反饋電路，以控制所述刺激，所述反饋包括所述刺激的生理效果的反饋以及所述刺激器觸頭和所述膀胱三角之間接觸質(zhì)量的反饋之一或兩者。
26.一種用于刺激泌尿系統(tǒng)的設(shè)備，包括(a)適于超過2周的長期植入的外殼；(b)至少一個(gè)刺激器，其耦合到所述外殼并適于刺激所述泌尿系統(tǒng)中包含尿液或傳入神經(jīng)的部分；以及(c)所述外殼之內(nèi)的控制器，其被配置成利用適于改變未被直接刺激的組織的生理機(jī)能的刺激序列來刺激所述至少一個(gè)刺激器。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的設(shè)備，其中，所述刺激器被配置成與尿液接觸。
28.根據(jù)權(quán)利要求沈或權(quán)利要求27所述的設(shè)備，其中，所述刺激器被配置成刺激傳入神經(jīng)。
29.根據(jù)權(quán)利要求沈-28中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激器被配置成刺激所述泌尿系統(tǒng)中包含尿液的部分。
30.根據(jù)權(quán)利要求沈-29中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激器被配置以即使在不直接施加到腎單位時(shí)也影響腎臟功能的刺激序列。
31.根據(jù)權(quán)利要求沈-30中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激器被配置以在施加到泌尿系統(tǒng)時(shí)影響心血管功能的刺激序列。
32.根據(jù)權(quán)利要求沈-31中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激器被配置以影響或調(diào)節(jié)腎臟反射的刺激序列。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的設(shè)備，其中，所述反射是腎病腎反射和膀胱-血管反射之一或兩者。
34.根據(jù)權(quán)利要求沈-33中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激器被配置以適于影響激素的釋放的刺激序列。
35.根據(jù)權(quán)利要求沈-34中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激器被配置以適于改變知覺感受器或其神經(jīng)通道的靈敏度的刺激序列。
36.根據(jù)權(quán)利要求沈-35中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激器被配置以適于對生理活動(dòng)正發(fā)生的變化具有在停止刺激序列之后至少持續(xù)30分鐘的治療效果的刺激序列。
37.根據(jù)權(quán)利要求沈-36中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激器包括化學(xué)刺激器。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的設(shè)備，其包括用于由所述刺激器洗提的化學(xué)貯存器。
39.根據(jù)權(quán)利要求沈-38中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激器包括電刺激器。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的設(shè)備，其中，所述刺激器包括適于位于輸尿管外部的觸頭。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的設(shè)備，其中，所述刺激器包括適于對膀胱的膀胱三角有選擇地進(jìn)行電刺激的觸頭。
42.根據(jù)權(quán)利要求39-41中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其包括至少一個(gè)絕緣部分，定位所述絕緣部分以減少所述被刺激部分的電泄露。
43.根據(jù)權(quán)利要求39-42中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其包括至少一個(gè)電路，所述至少一個(gè)電路被配置成確保所述刺激器和組織之間的接觸質(zhì)量。
44.根據(jù)權(quán)利要求39-43中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激器包括適于位于輸尿管之內(nèi)的細(xì)長主體。
45.根據(jù)權(quán)利要求39-44中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激器被配置成不以機(jī)械方式干擾其施加刺激的輸尿管的蠕動(dòng)或運(yùn)動(dòng)。
46.根據(jù)權(quán)利要求沈-45中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其包括用于輸入信號(hào)的至少一個(gè)輸入，且其中，所述控制器響應(yīng)于所述輸入信號(hào)改變所述電刺激。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的設(shè)備，其中，所述控制器中存儲(chǔ)有針對所述輸入信號(hào)的至少一個(gè)目標(biāo)值，且其中，所述改變包括以接近所述目標(biāo)值的方式改變。
48.根據(jù)權(quán)利要求46或權(quán)利要求47所述的設(shè)備，其中，所述輸入信號(hào)是指示生理參數(shù)的輸入。
49.根據(jù)權(quán)利要求46或權(quán)利要求47所述的設(shè)備，其包括提供所述輸入信號(hào)的獨(dú)立傳感器ο
50.根據(jù)權(quán)利要求46或權(quán)利要求47所述的設(shè)備，其包括提供所述輸入信號(hào)的生理傳感器ο
51.根據(jù)權(quán)利要求沈-50中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激序列被設(shè)置在低于疼痛水平的幅度。
52.根據(jù)權(quán)利要求沈-51中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激序列包括至少1小時(shí)且少于10小時(shí)的暫停。
53.根據(jù)權(quán)利要求沈-52中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述機(jī)能是從包括如下內(nèi)容的組中選擇的腎血流量、GFR、多尿、尿鈉排泄、腎臟激素分泌、血壓、血管阻力、心輸出量、氣喘水平、體液平衡以及尿液和血漿的組成。
54.根據(jù)權(quán)利要求沈-53中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述設(shè)備功能性耦合到刺激身體中除泌尿系統(tǒng)之外的部分的刺激器。
55.根據(jù)權(quán)利要求沈-54中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激器適于旋入膀胱組織中。
56.根據(jù)權(quán)利要求沈-54中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激器適于安裝在輸尿管的外部。
57.一種用于刺激泌尿系統(tǒng)的設(shè)備，包括(a)適于刺激所述泌尿系統(tǒng)的一部分的至少一個(gè)刺激器；(b)至少一個(gè)輸入電路，其被配置成接收指示腎臟功能和心血管功能中的一種或多種的輸入指示；以及(c)控制器，其被配置成利用適于改變腎臟和心血管系統(tǒng)之一或兩者的功能的刺激序列來刺激所述至少一個(gè)刺激器，并且還被配置成從所述至少一個(gè)輸入電路接收所述輸入指示的指示并響應(yīng)于所述指示改變所述刺激。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的設(shè)備，其中，所述輸入包括患者生理參數(shù)的外部輸入。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的設(shè)備，其中，由所述控制器使用的所述輸入包括開/關(guān)命令、重量、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和感覺中的一種或多種。
60.根據(jù)權(quán)利要求57所述的設(shè)備，其中，所述輸入包括生理傳感器。
61.根據(jù)權(quán)利要求57-60中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激器包括電刺激器。
62.根據(jù)權(quán)利要求57-61中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述指示是尿路功能、血管功能、心血管功能和身體化學(xué)性質(zhì)中的一種或多種的指示。
63.根據(jù)權(quán)利要求57-62中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述輸入電路包括傳感器，所述傳感器包括電傳感器、阻抗傳感器、流量傳感器、PH傳感器、離子傳感器、壓力傳感器、心率傳感器、血壓傳感器、蠕動(dòng)傳感器、神經(jīng)活動(dòng)傳感器、泌尿系統(tǒng)壓力傳感器和/或熱傳感器中的一種或多種。
64.根據(jù)權(quán)利要求57-63中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述控制器在輸入指示之間至少1小時(shí)的處置期內(nèi)激活所述序列。
65.根據(jù)權(quán)利要求57-63中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述控制器在兩個(gè)輸入指示之間包括少于5分鐘的處置期內(nèi)激活所述序列。
66.根據(jù)權(quán)利要求57-64中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述控制器間歇地激活所述序列。
67.根據(jù)權(quán)利要求57-64中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述控制器連續(xù)地激活所述序列。
68.根據(jù)權(quán)利要求57-64中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，施加所述序列，在施加刺激序列之間帶有至少20分鐘的休息期。
69.根據(jù)權(quán)利要求57-64中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，施加所述序列，在施加之間帶有至少60分鐘且少于12小時(shí)的休息期。
70.根據(jù)權(quán)利要求57-64中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述控制器花費(fèi)至少80%的時(shí)間等待所述輸入指示，以便確定下一次刺激。
71.根據(jù)權(quán)利要求57-69中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述序列短于20分鐘長。
72.根據(jù)權(quán)利要求57-71中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，將所述序列配置在避免疼痛的刺激幅度、形狀和頻率。
73.根據(jù)權(quán)利要求57-72中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述控制器包括存儲(chǔ)器，所述存儲(chǔ)器中存儲(chǔ)有鏈接期望效果和實(shí)現(xiàn)這種效果的刺激序列的表格或軟件。
74.根據(jù)權(quán)利要求57-73中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激是適于調(diào)節(jié)改變腎臟功能的反射的神經(jīng)刺激。
75.根據(jù)權(quán)利要求57-74中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激適于調(diào)節(jié)改變心血管功能的反射。
76.根據(jù)權(quán)利要求74或權(quán)利要求75所述的設(shè)備，其中，所述反射是腎病腎反射或膀胱-血管反射。
77.根據(jù)權(quán)利要求57-76中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，程控所述控制器以針對充血性心力衰竭(CHF)、慢性腎病(CKD)、急性腎衰竭(ARF)、高血壓、造影劑腎病、肝腎綜合征、急性心力衰竭、腎病綜合征以及心肌梗塞和心腎綜合癥中的一種或多種來施加治療。
78.根據(jù)權(quán)利要求57-77中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其至少包括一額外刺激器，所述額外刺激器被配置成受所述控制器控制，用于對身體進(jìn)行額外的不同刺激，且其中利用至少一個(gè)刺激規(guī)程來程控所述控制器，所述刺激規(guī)程旨在利用所述刺激和所述額外刺激提供效^ ο
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的設(shè)備，其中，所述額外刺激與所述刺激的效果相互作用。
80.根據(jù)權(quán)利要求78所述的設(shè)備，其中，所述設(shè)備控制腎臟功能和所述泌尿系統(tǒng)中的蠕動(dòng)模式。
81.根據(jù)權(quán)利要求57-80中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述設(shè)備控制腎臟功能和心血管系統(tǒng)參數(shù)。
82.根據(jù)權(quán)利要求57-81中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述至少一個(gè)刺激器適于安裝在所述泌尿系統(tǒng)、輸尿管、所述泌尿系統(tǒng)的神經(jīng)和膀胱的外部上的一處或多處，并且是從包括如下刺激器的組中選擇的適于安裝在所述泌尿系統(tǒng)內(nèi)部的刺激器；形成輸尿管導(dǎo)管一部分的刺激器；形成尿道導(dǎo)管一部分的刺激器；形成腎臟穿刺元件一部分的刺激器；為了留置在膀胱內(nèi)部而確定尺寸、形狀并加以調(diào)整的刺激器；包括包覆在可植入外殼中的控制器的刺激器；包括配置成保持在身體外部的控制器的刺激器。
83.根據(jù)權(quán)利要求57-82中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其包括組織燒蝕設(shè)置。
84.一種用于刺激泌尿系統(tǒng)的設(shè)備，其包括(a)至少一個(gè)細(xì)長元件，其被配置成位于輸尿管之內(nèi)，允許尿液在輸尿管之內(nèi)自由流動(dòng)，并且所述細(xì)長元件被配置成不干擾輸尿管瓣膜的工作；以及(b)至少一個(gè)刺激器元件，其機(jī)械耦合到所述細(xì)長元件；以及(c)控制器，其被配置成利用適于改變腎臟或心血管系統(tǒng)中的至少一個(gè)的功能的刺激序列來刺激所述至少一個(gè)刺激器元件。
85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的設(shè)備，其中，所述刺激器元件包括電觸頭。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的設(shè)備，其中，所述刺激器元件包括可擴(kuò)張?jiān)?br> 87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的設(shè)備，其中，所述刺激器元件被配置成擴(kuò)張超過輸尿管的靜息直徑。
88.根據(jù)權(quán)利要求84-87中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激器元件包括機(jī)械刺激器、化學(xué)刺激器和熱刺激器中的一種或多種。
89.根據(jù)權(quán)利要求84-88中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述元件足夠細(xì)并足夠軟，以不干擾輸尿管瓣膜的工作。
90.根據(jù)權(quán)利要求84-89中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激器觸頭的形式是安裝在長度至少20cm的細(xì)長元件上的長度至少3mm的管狀元件，所述設(shè)備留置在輸尿管或腎盂中。
91.根據(jù)權(quán)利要求84-90中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述刺激器觸頭的形式是留置在腎盂中的圓錐形元件。
92.根據(jù)權(quán)利要求84-91中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述細(xì)長元件適于經(jīng)由腎造口路線插入。
93.一種用于刺激泌尿系統(tǒng)的設(shè)備，其包括(a)適于刺激所述泌尿系統(tǒng)的一部分的至少一個(gè)非電刺激器；以及(b)被配置成以適于影響所述泌尿系統(tǒng)的活動(dòng)的方式激活所述至少一個(gè)非電極刺激器的控制器。
94.根據(jù)權(quán)利要求93所述的設(shè)備，其中，所述控制器響應(yīng)于反饋改變所述激活。
95.一種適于尿路刺激的刺激器，其包括(a)適于沿著輸尿管的內(nèi)部配合從膀胱到腎臟的細(xì)長主體；(b)所述主體遠(yuǎn)端處的加寬區(qū)段，所述加寬區(qū)段包括至少一個(gè)電觸頭。
96.一種適于尿路刺激的刺激器，包括(a)適于安裝在圓柱主體的外部上的耦合；(b)安裝在所述耦合上并適于刺激泌尿系統(tǒng)的一部分的刺激器觸頭。
97.根據(jù)權(quán)利要求96所述的刺激器，其中，所述耦合被配置成在所述主體徑向擴(kuò)張時(shí)維持所述刺激器觸頭與所述圓柱主體的接觸。
98.根據(jù)權(quán)利要求96所述的刺激器，其中，所述耦合被配置成允許所述圓柱主體軸向變形。
99.一種適于尿路刺激的刺激器，包括(a)適于沿著輸尿管內(nèi)部配合從膀胱到至少IOcm的細(xì)長主體；(b)形成于所述主體上的加寬區(qū)段，所述加寬區(qū)段包括至少一個(gè)電觸頭，且所述加寬區(qū)段被配置成至少加寬到輸尿管的直徑，同時(shí)允許尿液通過其流動(dòng)。
100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的刺激器，其中，所述加寬區(qū)段包括可充氣區(qū)段。
101.一種適于尿路刺激的刺激器，包括(a)適于通過身體組織從皮膚到達(dá)腎臟的細(xì)長主體；(b)形成于所述主體遠(yuǎn)端部分的至少一個(gè)電觸頭，其中，所述遠(yuǎn)端部分被配置成錨定在腎盂中。
102.一種用于刺激泌尿系統(tǒng)的設(shè)備，包括(a)適于刺激所述泌尿系統(tǒng)的一部分的至少一個(gè)刺激器；(b)至少一個(gè)加速度計(jì)；以及(c)控制器，其被配置成響應(yīng)于來自所述加速度計(jì)的輸入信號(hào)刺激所述至少一個(gè)刺激ο
103.一種控制生理狀態(tài)的方法，包括(a)確定期望以特定方式影響腎臟或其他身體系統(tǒng)的機(jī)能；以及(b)刺激泌尿系統(tǒng)或其傳入神經(jīng)的尿液輸送部分，以造成對所述腎臟或其他身體系統(tǒng)的所述機(jī)能的所述影響。
104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法，其中，確定包括經(jīng)由對腎臟功能的影響確定對心血管系統(tǒng)的期望效果。
105.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法，其中，確定包括不經(jīng)由對腎臟功能的影響確定對心血管系統(tǒng)的期望直接效果。
106.根據(jù)權(quán)利要求103-105中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激調(diào)節(jié)交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)對腎臟的增益。
107.根據(jù)權(quán)利要求103-106中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括激勵(lì)支配所述泌尿系統(tǒng)的傳入神經(jīng)。
108.根據(jù)權(quán)利要求103-106中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括抑制支配所述泌尿系統(tǒng)的傳入神經(jīng)。
109.根據(jù)權(quán)利要求103-108中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括經(jīng)由調(diào)節(jié)或觸發(fā)至少一種神經(jīng)反射來影響所述腎臟或其他身體系統(tǒng)。
110.根據(jù)權(quán)利要求109所述的方法，其中，所述反射包括腎病腎反射和膀胱-血管反射之一或兩者。
111.根據(jù)權(quán)利要求103-110中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括通過對所述腎臟或身體系統(tǒng)提供至少兩種相反的效果來影響所述腎臟或其他身體系統(tǒng)。
112.根據(jù)權(quán)利要求103-111中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括經(jīng)由激素效果來影響所述腎臟或所述其他身體系統(tǒng)。
113.根據(jù)權(quán)利要求103-112中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括在完成刺激之后至少在刺激持續(xù)時(shí)間兩倍的時(shí)間內(nèi)對所述機(jī)能有效果的刺激。
114.根據(jù)權(quán)利要求103-113中的任一項(xiàng)所述的方法，其包括還提供與所述刺激相互作用的全身性藥物處理。
115.根據(jù)權(quán)利要求103-114中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括在停止刺激之后至少30分鐘內(nèi)仍影響所述腎臟或所述其他身體系統(tǒng)的刺激。
116.根據(jù)權(quán)利要求103-115中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括在停止刺激之后至少30分鐘內(nèi)仍影響心血管系統(tǒng)的刺激。
117.根據(jù)權(quán)利要求103-116中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激導(dǎo)致腎小球過濾率、腎血流量、多尿和尿鈉排泄中的一種或多種至少增加到1. 1倍。
118.根據(jù)權(quán)利要求117所述的方法，其中，所述倍數(shù)為至少為2倍。
119.根據(jù)權(quán)利要求103-118中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括刺激輸尿管、 腎盂、膀胱三角和膀胱中的一個(gè)或多個(gè)。
120.根據(jù)權(quán)利要求103-119中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激調(diào)節(jié)輸尿管或腎盂輸尿管蠕動(dòng)。
121.根據(jù)權(quán)利要求103-120中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激調(diào)節(jié)所述泌尿系統(tǒng)之內(nèi)的壓力。
122.根據(jù)權(quán)利要求103-121中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括通過皮膚將刺激器插入到刺激目標(biāo)。
123.根據(jù)權(quán)利要求103-121中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括植入刺激器。
124.根據(jù)權(quán)利要求103-121中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括經(jīng)由尿道插入刺激器。
125.根據(jù)權(quán)利要求103-124中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括經(jīng)由保留在所述身體中至少兩周的刺激器進(jìn)行刺激。
126.根據(jù)權(quán)利要求103-125中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括經(jīng)由保留在所述身體中少于2個(gè)月的刺激器進(jìn)行刺激。
127.根據(jù)權(quán)利要求103-126中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括作為針對以下疾病中一種或多種的處置的一部分的刺激急性心力衰竭、充血性心力衰竭、高血壓、急性腎衰竭、造影劑腎病、慢性腎衰竭、肝腎綜合癥、腎病綜合征、心腎綜合癥以及心肌梗塞。
128.根據(jù)權(quán)利要求103-127中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括一天刺激至少2個(gè)小時(shí)。
129.根據(jù)權(quán)利要求103-127中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括一天刺激少于8個(gè)小時(shí)。
130.根據(jù)權(quán)利要求103-129中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括使用與測量尿液流量所用相同的導(dǎo)管進(jìn)行刺激。
131.根據(jù)權(quán)利要求103-129中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括響應(yīng)于所述刺激的實(shí)測效果燒蝕所述泌尿系統(tǒng)的一部分。
132.根據(jù)權(quán)利要求103-131中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述刺激包括以微創(chuàng)方式植入刺激器，使其與所述泌尿系統(tǒng)接觸。
133.—種控制泌尿系統(tǒng)的方法，包括(a)施加對腎臟功能或心血管系統(tǒng)有影響的第一刺激；以及(b)向所述泌尿系統(tǒng)施加與所述第一刺激交互作用的第二刺激。
134.根據(jù)權(quán)利要求133所述的方法，其中，所述第一刺激是全身性刺激。
135.根據(jù)權(quán)利要求133所述的方法，其中，所述第一刺激是提供藥物。
136.—種控制泌尿系統(tǒng)的方法，包括刺激輸尿管或腎盂以調(diào)節(jié)其中的蠕動(dòng)持續(xù)至少1 小時(shí)，以達(dá)到正常蠕動(dòng)以上。
137.根據(jù)權(quán)利要求136所述的方法，其中，所述刺激包括電刺激，以加快所述輸尿管中的蠕動(dòng)波。
138.根據(jù)權(quán)利要求136或權(quán)利要求137所述的方法，其包括在所述刺激期間收集和測量尿液流量并考慮所述測量的結(jié)果改變所述刺激。
139.—種診斷患者的方法，包括(a)刺激所述患者的尿路；(b)測量腎臟功能或心血管功能對所述刺激的響應(yīng)；以及(c)基于所述測量的結(jié)果診斷所述患者體內(nèi)的病理或生理參數(shù)。
140.根據(jù)權(quán)利要求139所述的方法，其中，所述病理或生理參數(shù)是從感受器靈敏度、反射損傷、腎臟功能、心血管功能、泌尿系統(tǒng)功能、血液分析和腎臟功能有效性中的一種或多種中選擇的。
141.根據(jù)權(quán)利要求139所述的方法，其中，所述病理或生理參數(shù)包括確定對刺激的需求，并且還包括響應(yīng)于所述診斷在至少兩周的時(shí)期內(nèi)提供治療。
全文摘要
描述了用于經(jīng)由尿路的刺激改變身體功能的方法和設(shè)備，身體功能例如包括血壓或腎臟功能。在一些實(shí)施例中，使用腎病腎反射影響尿液產(chǎn)生速率、GFR和/或其他腎臟功能，并由此影響血壓或其他身體生理機(jī)能。
文檔編號(hào)A61N1/36GK102307618SQ200980156494
公開日2012年1月4日 申請日期2009年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月9日
發(fā)明者A·波爾斯基, G·巴爾-約瑟夫 申請人:內(nèi)費(fèi)拉有限公司