專利名稱：制備嘧啶-5-基乙酸衍生物膽堿鹽的多晶型的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備[4，6-雙(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸膽堿鹽的方法。本發(fā)明的方法可用于制備更純形式的所述鹽。
背景技術(shù)：
CRTH2是表達(dá)于Th2細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)化學(xué)趨化因子受體(Nagata 等人，J. Immunol. 1999，162，127 8- 1286 ；Hirai 等人，J. Exp. Med. 2001，193,255-261)。肥大細(xì)胞所產(chǎn)生的主要炎性介質(zhì)前列腺素D2 (P⑶2)是CRTH2的天然配體。最近已經(jīng)證實(shí)P⑶2引起的CRTH2活化可誘導(dǎo)Th2細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的遷移和活化，表明CRTH2可在變應(yīng)性疾病中起到促炎癥作用(Hirai等人，J. Exp. Med. 2001，193，255-261 ；Gervais 等人,J. Allergy Clin. Immunol. 2001,108,982-988)。另外還證實(shí)了在異位性皮炎患者中表達(dá)CRTH2的循環(huán)T細(xì)胞增多，這與疾病的嚴(yán)重性是相關(guān)的(Cosmi等人，Eur.J. Immunol. 2000, 30, 2972-2979 ;Iwazaki 等人，J. Investigative Dermatology 2002,119，609-616)。PGD2在變應(yīng)性炎癥的引起與保持中的作用進(jìn)一步由小鼠哮喘模型所證實(shí)，該模型顯示在體內(nèi)由P⑶2合成酶造成的P⑶2的過度產(chǎn)生可使氣道炎癥加重(Fujitani等人，J. Immunol. 2002，168，443-449)。因此，CRTH2拮抗劑潛在地可用于CRTH2-介導(dǎo)的病癥或疾病的治療，例如變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性哮喘、支氣管收縮、異位性皮炎或全身性炎癥。國際申請W02008/15678公開了 [4，6_雙(二甲基氨基)_2_(4_{[4_(三氟甲基)
苯甲?；鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸的游離酸形式，其具有式(I)
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物膽堿鹽的結(jié)晶形式的方法，
2.權(quán)利要求I的方法，其中步驟(a)的第一混合物通過將所述式(I)化合物的游離酸 形式與氫氧化膽堿混合而制備。
3.權(quán)利要求I或2的方法，其中步驟(a)在基本上由異丙醇和水組成的溶劑中進(jìn)行。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在進(jìn)行步驟(b)之前將步驟(a)中形成的第一 混合物精過濾。
5.權(quán)利要求5的方法，其中在精過濾之前將步驟(a)中形成的第一混合物用活性炭處理。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在進(jìn)行步驟(b)之前將步驟(a)中形成的第一 混合物用晶種顆粒種晶。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述晶種顆粒具有約0.I ü m至約150 u m的直徑。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述晶種顆粒具有約25ü m至約100 u m的直徑。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述晶種顆粒具有約0.5 ü m至約5 ü m的直徑。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(c)中所用的反溶劑選自丙酮、異丙醇和 庚烷。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(C)中所用的反溶劑為丙酮。
12.結(jié)晶形式的[4，6-雙(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}芐 基)嘧啶-5-基]乙酸膽堿鹽，其中基于2-(4-( 二甲基氨基)-6-羥基-2-4-(三氟甲基) 苯甲酰氨基)嘧啶-5-基)乙酸(化合物A)、N-(4-((5-(氰基甲基)-4，6-雙(二甲基氨 基)嘧啶-2-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物B)和[4，6-雙(二甲 基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸的總重量，所 述結(jié)晶膽堿鹽包含小于約0. 30重量％的化合物A和化合物B。
13.權(quán)利要求12的結(jié)晶膽堿鹽，其中基于化合物A、化合物B和[4，6-雙(二甲基氨 基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸的總重量，所述結(jié) 晶膽堿鹽包含小于約0. 10重量％的化合物A和化合物B。
14.藥物組合物，其包含權(quán)利要求12或13的結(jié)晶形式的[4，6-雙(二甲基氨 基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸膽堿鹽和至少一 種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
15.治療與CRTH2活性相關(guān)的疾病的方法，該方法包括對有此需要的患者給藥治療有效量的包含權(quán)利要求12或13的化合物的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備[4,6-雙(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸膽堿鹽的方法。本發(fā)明的方法可用于制備所述鹽的更純形式。本發(fā)明還公開了[4,6-雙(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸膽堿鹽的更純形式。
文檔編號(hào)A61K31/505GK102666499SQ201080052882
公開日2012年9月12日 申請日期2010年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月24日
發(fā)明者D.克里什納莫西, J.M.羅德里古茲德里, M.舒爾, 楊秉修, 王曉軍 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司