用于治療骨疾病和斷骨的組合物的制作方法
【專利摘要】本文公開(kāi)在受試者中促進(jìn)骨生成的方法，包含給予含治療上有效量的至少一種陽(yáng)離子類固醇抗微生物劑(CSA)的組合物。本文還公開(kāi)了在需要所述促進(jìn)的受試者中促進(jìn)骨生成的方法，包括給予包含治療上有效量的至少一種CSA的組合物。另外，本文公開(kāi)包含至少一種CSA或其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物和組合物，用于骨疾病的治療或斷骨的治療。本文還涉及包含此組合物和此方法的說(shuō)明的試劑盒。
【專利說(shuō)明】用于治療骨疾病和斷骨的組合物
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]此申請(qǐng)要求2011年9月13日提交的的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/534185號(hào)的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，其通過(guò)引用的方式全文并入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]用于治療特定疾病和/或促進(jìn)骨生成的陽(yáng)離子類固醇抗微生物劑(CSA)。

【背景技術(shù)】
[0004]骨生成(或骨化)是由被稱為成骨細(xì)胞的細(xì)胞沉積新骨材料的過(guò)程。其與骨組織形成同義。有兩個(gè)過(guò)程造成正常的、健康骨組織的形成:膜內(nèi)骨化是骨的直接沉積進(jìn)入原始結(jié)締組織(間充質(zhì))；而軟骨內(nèi)骨化涉及作為前體的軟骨。在骨折治愈中，軟骨內(nèi)骨生成是最常見(jiàn)發(fā)生的過(guò)程，例如在由熟石膏治療的長(zhǎng)骨骨折中，然而通過(guò)切開(kāi)復(fù)位和用金屬板和螺釘穩(wěn)定來(lái)治療的骨折可由膜內(nèi)骨生成治愈。
[0005]骨發(fā)育被觸發(fā)的確切機(jī)制仍不清楚，但其以某種方式涉及生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子。因此，存在開(kāi)發(fā)組合物和方法的需要以增強(qiáng)骨生長(zhǎng)用于骨疾病和斷骨的治療。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本文公開(kāi)了在受試者中促進(jìn)骨生成的方法，包括給予含治療上有效量的至少一種陽(yáng)離子類固醇抗微生物劑(CSA)的組合物。我們已發(fā)現(xiàn)CSA具有迄今為止未被認(rèn)可的在影響若干促進(jìn)骨形成和骨治愈的基因、生物通路和機(jī)制中的活性。我們證明了起因于給予CSA的新骨形成。本文還公開(kāi)了在需要此促進(jìn)的受試者中促進(jìn)骨生成的方法，包含給予含治療上有效量的至少一種CSA的組合物。另外，本文公開(kāi)包含至少一種CSA或其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物和組合物，用于骨疾病的治療或斷骨的治療。本文還涉及包含此組合物和此方法的說(shuō)明的試劑盒。
[0007]—些實(shí)施方案規(guī)定一種組合物，其包含至少一種陽(yáng)離子類固醇抗微生物劑(CSA)或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于骨疾病的治療或斷骨的治療。其它實(shí)施方案規(guī)定在需要骨疾病治療或治愈斷骨的受試者中促進(jìn)骨生成的方法，包含鑒定需要骨疾病治療或治愈斷骨的受試者，和給予至少一種陽(yáng)離子類固醇抗微生物劑(CSA)或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，所述組合物和/或方法的使用進(jìn)一步包含給予至少一種生長(zhǎng)因子。在一些實(shí)施方案中，所述組合物和/或方法的使用進(jìn)一步包含給予抗微生物劑以治療或預(yù)防感染。在一些實(shí)施方案中，所述CSA，或其藥學(xué)上可接受的鹽，治療骨疾病或治愈斷骨并治療或預(yù)防感染。
[0008]在一些實(shí)施方案中，所述組合物和/或方法的使用包含從藥學(xué)上可接受的器械諸如繃帶、外科敷料、紗布、粘合帶、外科縫合釘、夾子、止血鉗、子宮內(nèi)節(jié)育器、縫合線、套管針、導(dǎo)管、管和植入物給予所述CSA。在一些實(shí)施方案中，植入物的實(shí)例包括丸劑、小丸劑、棒劑、螺釘、晶片、盤、海綿、和片劑。在一些實(shí)施方案中，所述海綿為可吸收的膠原海綿。
[0009]在一些實(shí)施方案中，所述骨疾病包括骨再吸收、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、骨軟化、囊狀纖維性骨炎、剝脫性骨軟骨炎、骨軟化、骨髓炎、成骨細(xì)胞生成、骨質(zhì)減少、骨壞死和疏松性骨肥厚。在一些實(shí)施方式中，所述骨疾病不是感染。在一些實(shí)施實(shí)例中，所述斷骨起因于創(chuàng)傷性骨折；極限尺寸的骨質(zhì)缺損；牽拉骨生成；脊柱融合手術(shù)；關(guān)節(jié)置換；骨科植入物；或活檢。
[0010]在一些實(shí)施方案中，所述CSA為式(V)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0011]

【權(quán)利要求】
1.一種組合物，其包含 至少一種陽(yáng)離子類固醇抗微生物劑(CSA)，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 用于骨疾病的治療或斷骨的治療。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述CSA為式(V)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
其中， 環(huán)A、B、C和D獨(dú)立地為飽和的，或完全或部分不飽和的，條件是環(huán)A、B、C和D的至少兩個(gè)為飽和的； m、η、P和q獨(dú)立地為O或I ; R1到R4> R6> R7, Rn、R12> R15、R16和R18獨(dú)立地選自由氫、羥基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷基、取代或未取代的烷氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取代的鹵代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、連接至第二個(gè)類固醇的連接基團(tuán)、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷氧基烷基、取代或未取代的氣基烷基竣基、取代或未取代的氣基烷基氣基擬基、取代或未取代的氣基烷基酸胺基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N — HC(Q5)-C(O) — N(H) —、取代或未取代的疊氮基烷氧基、取代或未取代的氰基烷氧基、P.G.-HN — HC (Q5)-C (O) — O—、取代或未取代的胍基烷氧基、取代或未取代的季銨基烷基羧基、和取代或未取代的胍基烷基羧基組成的組，其中Q5為任意氨基酸的側(cè)鏈(包括甘氨酸的側(cè)鏈，即H)，且P.G.為氨基保護(hù)基團(tuán)；并且 當(dāng)環(huán)A、B、C或D之一為不飽和時(shí)，R5、R8、R9、R1(1、R13、R14和R17獨(dú)立地被刪除以滿足在該位點(diǎn)的碳原子的化合價(jià)，或R5、R8、R9> R10> R13和R14獨(dú)立地選自由氫、羥基、取代或未取代烷基、取代或未取代羥烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的鹵代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、連接至第二個(gè)類固醇的連接基團(tuán)、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷基竣基、取代或未取代的氣基烷基氣基擬基、取代或未取代的(烷基)氣基烷基、取代或未取代的C-羧基烷基、H2N-HC (Q5) -C (O) -O—、H2N-HC (Q5) -C (O)一N⑶一、疊氮基烷氧基、氰基烷氧基、P.G.-HN — HC (Q5)-C (O) — O —、胍基烷氧基、和胍基烷基羧基組成的組，其中Q5為任意氨基酸的側(cè)鏈，P.G.為氨基保護(hù)基團(tuán)， 條件是RnRpRpR1PRmR1PR1PR17和R18的至少兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自由取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氣基烷基氣基擬基、取代或未取代的氣基烷基酸胺基、季氣基烷基竣基、取代或未取代的~ (烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基烷基、H2N-HC (Q5)-C (O)-O—、H2N-HC (Q5)-C (O) —N(H) _、疊氮基烷氧基、氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O) — O —、取代或未取代的胍基烷氧基和取代或未取代的狐基烷基竣基組成的組。
3.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的組合物，其中 R1到R4> R6> R7> Rn、R12> R15、R16和R18獨(dú)立地選自由氫、羥基、取代或未取代的(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)羥烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)鹵代烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、氧代、連接至第二個(gè)類固醇的連接基團(tuán)、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的 C-羧基(C1-C18)烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N —HC(Q5)-C(O) —NO!)—、取代或未取代的(C1-C18)疊氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN — HC(Q5)-C(O) —O —、取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、，取代或未取代的(C1-C18)季銨基烷基羧基和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基組成的組，其中Q5為任意氨基酸的側(cè)鏈(包括甘氨酸的側(cè)鏈，即H)，且P. G.為氨基保護(hù)基團(tuán)； 當(dāng)環(huán)A、B、C或D之一為不飽和時(shí)，R5、R8、R9、R1(1、R13、R14和R17獨(dú)立地被刪除以滿足在該位點(diǎn)的碳原子的化合價(jià)，或R5、R8、R9> R10> R13和R14獨(dú)立地選自由氫、羥基、取代或未取代的(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)羥烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的(C1-C18)鹵代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、氧代、連接至第二個(gè)類固醇的連接基團(tuán)、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的 C-羧基(C1-C18)烷基、H2N — HC (Q5)-C (O) — O—、H2N — HC (Q5)-C (O) —N (H) —、取代或未取代的(C1-C18)疊氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN — HC(Q5)-C(O) — O —、取代或未取代的(C「C18)胍基烷氧基和(C「C18)胍基烷基羧基組成的組，其中Q5為任意氨基酸的側(cè)鏈，且P.G.為氨基保護(hù)基團(tuán)； 條件是RnRpRpR1PRmR1PR1PR17和R18中的至少兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自由取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基羧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的芳氨基(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、取代或未取代的(C1-C18)季銨基烷基羧基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的 C-羧基(C「C18)烷基、H2N-HC (Q5) -C (O) -O—、H2N-HC (Q5) -C (O) 一N (H) —、取代或未取代的(C1-C18)疊氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O) — O —、取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基組成的組。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的組合物，其中 R1到R4> R6> R7> Rn、R12> R15、R16和R18獨(dú)立地選自由氫、羥基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羥烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季銨基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基組成的組； 當(dāng)環(huán)A、B、C或D之一為不飽和時(shí)，R5、R8、R9、R1(1、R13、R14和R17獨(dú)立地被刪除以滿足在該位點(diǎn)的碳原子的化合價(jià)，或R5、R8、R9、R1Q、R13和R14獨(dú)立地選自由氫、羥基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羥烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷 氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季銨基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基組成的組； 條件是R 卜4、R6、R7、R11、R12、R15、R16' R17和R18中的至少兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自由氫、羥基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羥烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季銨基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述CSA，或其藥學(xué)上可接受的鹽，為選自式⑴的化合物:
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的組合物，其中環(huán)A、B、C和D獨(dú)立地為飽和的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的組合物，其中 R3、R7、R12和R18獨(dú)立地選自由氫、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羥烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)烷基烷基烷基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(c「c18烷基)氨基烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季銨基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基組成的組；并且
R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、Rltl、R1 1、R13、R14、R15、R16 和 R17 獨(dú)立地選自由氫和未取代的(C「C6)烷基組成的組。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的組合物,其中R3、R7、R12和R18獨(dú)立地選自由氫、未取代的(C1-C6)烷基、未取代的(C1-C6)羥烷基、未取代的(C1-C16)烷氧基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C16)烷氨基-(C1-C5)烷基、(C1-C16)烷氨基-(C1-C5)烷氨基、未取代的(C1-C16)烷氨基-(C1-C16)烷氨基-(C1-C5)烷氨基、未取代的(C1-C16)氨基烷基、未取代的芳氨基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C5)氨基烷氧基、未取代的(C1-C16)氨基烷氧基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C5)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C5)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C5)胍基烷氧基、未取代的(C1-C16)季銨基烷基羧基和未取代的(C1-C16)胍基烷基羧基組成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的組合物，其中RpRyRpRpRpIVRmRmRmRW和R17各自為氫；且R9和R13各自為甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的組合物，其中R3、R7、R12和R18獨(dú)立地選自由氨基烷氧基；氨基烷基羧基；烷氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基烷基；二(烷基)氨基烷基；C-羧烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧烷基組成的組。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的組合物，其中 R3> R7和R12獨(dú)立地選自由氨基烷氧基和氨基烷基羧基組成的組；并且 R18獨(dú)立地選自由燒氣基烷基；烷氧基擬基烷基；烷基擬基氧烷基；二(烷基)氣基燒基；C-羧烷基；烷氨基烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧烷基組成的組。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的組合物,其中R3、R7、和R12相同。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的組合物，其中R3、R7、和R12為氨基烷氧基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的組合物，其中R18為烷氨基烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的組合物，其中R18為烷氧基羰基烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的組合物，其中R18為二(烷基)氨基烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的組合物，其中R18為烷基羧烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的組合物，其中R3、R7和R12為氨基烷基羧基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)所述的組合物，其中R18為烷氨基烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)所述的組合物，其中R18為烷氧基酰基烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)所述的組合物，其中R18為二(烷基)氨基烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)所述的組合物，其中R18為烷基羧烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的組合物，其中R3、R7、R12和R18獨(dú)立地選自由氨基-C3-烷氧基；氨基-C3-烷基-羧基；C8-燒氨基-C5-烷基；c8-烷氧基-擬基-C4-烷基；C8-烷基-羰基-C4-烷基；二 -(C5-烷基)氨基-C5-烷基；c-羧基-C4-烷基；c13-燒氨基-C5-烷基；c6-烷氧基-擬基-C4-烷基；和C6-烷基-羧基-C4-烷基組成的組。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述CSA，或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自式(Ia)的化合物:
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述CSA，或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自由以下組成的組:

26.根據(jù)權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)所述的組合物，其中式(Ia)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，為
27.根據(jù)權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-27任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽為三鹽酸鹽。
29.一種在需要骨疾病治療或治愈斷骨的受試者中促進(jìn)骨生成的方法，其包含: 鑒定需要骨疾病治療或治愈斷骨的受試者；和 給予權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)所述的組合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其還包含給予至少一種生長(zhǎng)因子。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述生長(zhǎng)因子為BMP-2或rhBMP-2。
32.根據(jù)權(quán)利要求29-31任一項(xiàng)所述的方法，其中所述CSA從選自由繃帶、外科敷料、紗布、粘合帶、外科縫合釘、夾子、止血鉗、子宮內(nèi)節(jié)育器、縫合線、套管針、導(dǎo)管、管和植入物組成的組的藥學(xué)上可接受的器械給藥。
33.根據(jù)權(quán)利要求29-32任一項(xiàng)所述的方法，其中所述植入物選自由丸劑、小丸劑、棒劑、螺釘、晶片、盤、海綿、和片劑組成的組。
34.根據(jù)權(quán)利要求29-33任一項(xiàng)所述的方法，其中所述骨疾病選自由骨再吸收、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、骨軟化、囊狀纖維性骨炎、成骨細(xì)胞生成、剝脫性骨軟骨炎、骨軟化、骨髓炎、骨質(zhì)減少、骨壞死和疏松 性骨肥厚組成的組。
35.根據(jù)權(quán)利要求29-34任一項(xiàng)所述的方法，其中所述斷骨起因于創(chuàng)傷性骨折；極限尺寸的骨質(zhì)缺損；牽拉骨生成；脊柱融合手術(shù)；關(guān)節(jié)置換；骨科植入物；或活檢。
36.根據(jù)權(quán)利要求29-35任一項(xiàng)所述的方法，其還包含給予一種抗微生物劑以治療或預(yù)防感染。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法、其中權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)所述的組合物治療骨疾病或治愈斷骨并治療或預(yù)防感染。
38.根據(jù)權(quán)利要求29-37任一項(xiàng)所述的方法，其中給予權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)所述的組合物促進(jìn)創(chuàng)傷傷害的治愈。
【文檔編號(hào)】A61K45/06GK104080459SQ201280055680
【公開(kāi)日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2012年9月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月13日
【發(fā)明者】卡爾·吉尼伯格, 保羅·B·薩維奇 申請(qǐng)人:布萊阿姆青年大學(xué)