專利名稱：一種芳基釕-β-咔啉配合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學領域，更具體地，涉及一種芳基釕-β -咔啉配合物及其 制備方法和應用。
背景技術：
人類惡性腫瘤的特征之一是細胞周期調(diào)節(jié)失控，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多參與腫瘤細胞周期調(diào)控的分子祀點，如細胞周期素依賴性激酶(cyclin-dependent kinases, , CDKs)。細胞周期是指一個細胞經(jīng)生長、分裂而增殖成兩個細胞所經(jīng)歷的全過程。所有真核細胞的周期都被嚴格控制為四個有序的時期，分別為:G1 (DNA合成前期)、S (DNA合成期)、G2 (DNA合成后期)和M (有絲分裂期)。要使細胞正確地通過各周期，關鍵依賴于來自細胞周圍的不同促有絲分裂的信號，包括細胞周期蛋白(Cyclin)、細胞周期素依賴性激酶和CDK抑制蛋白(Cyclin-dependent kinase inhibitors, CKIs)0 CDKs 目前已知的至少有 13 種，它們與相應的Cyclin蛋白結合構成二聚體復合物，通過磷酸化修飾特定的DNA復制或細胞分裂相關的關鍵蛋白，以此推動細胞周期的前進。在不同的細胞周期，特定的Cyclin水平增高，使相應的CDK被激活，磷酸化某些蛋白，從而引起一系列的基因的表達，導致細胞通過周期的控制點，以進入下一個分裂期。CDKs在細胞周期調(diào)控中扮演著很重要的角色，是潛在的抗癌藥物作用的靶點。研究表明， 通過抑制CDKs的活性，將細胞選擇性地阻滯在某個周期，可以有效抑制腫瘤細胞的增值，同時還有可能減少腫瘤的治療過程中產(chǎn)生的耐藥性和降低藥物對正常組織的毒副作用。目前已經(jīng)進入臨床的⑶Ks的小分子抑制劑包括:flaV0pirid0l(黃酮類)、UCN-Ol (17-hydroxystaurosporine)、E7070 (卩引哚類)、CYC202 (嘌呤類)和 BMS-387032 (噻唑類)。其它進入臨床前研究的⑶Ks抑制劑還包括:靛玉紅(Indirubin)衍生物、嘌呤堿衍生物NU6102、吲哚酮化合物SU9516、吡啶并嘧啶類化合物Η)0183812等等。金屬類抗腫瘤藥物的代表一鉬類藥物取得了令人矚目的成就(目前6個鉬類藥物在全球上市)，但是仍然沒能充分解決與順鉬類似的許多缺點，如它們對多種腫瘤不起作用，通常會導致嚴重的副作用，如惡心、骨髓抑制和腎毒性等。由于鉬類藥物的毒副作用嚴重限制了它們的實際療效和適用范圍，尋找具有不同作用機理的新型金屬抗癌藥物，以改良或補充現(xiàn)有鉬類藥物的性能是當前的研究熱點。由于傳統(tǒng)的金屬抗腫瘤藥物大多以雙鏈DNA作為作用靶點，因此很難打破鉬類藥物的種種限制，針對腫瘤特異性的分子為靶點設計的新型金屬配合物抗腫瘤藥物有可能超越臨床上已有的鉬類金屬抗腫瘤藥物。目前臨床和臨床前研究的CDKs小分子抑制劑大部分屬有機化合物，金屬配合物作為CDKs抑制劑相對欠缺。目前，已經(jīng)有越來越多的CDKs的抑制劑被發(fā)現(xiàn)和報道，它們表現(xiàn)出作為腫瘤治療藥物非常突出的潛能。相比于傳統(tǒng)的有機化合物類的CDKs抑制劑，金屬配合物作為CDKs抑制劑具有明顯的特點和優(yōu)勢，如通過配合物的構象變化，對靶點實現(xiàn)立體化識別和適配，具有豐富的光化學物理特性以及有別于有機化合物穿透細胞膜的運輸機制等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的首要技術問題是，為了克服現(xiàn)有技術的上述不足，提供 一種芳基釕-β -咔啉配合物。本發(fā)明所要解決的另一技術問題是，提供一種芳基釕_β -咔啉配合物的制備方法。本發(fā)明所要解決的再一技術問題是，提供一種芳基釕-咔啉配合物的應用。本發(fā)明所要解決的上述技術問題通過以下技術方案予以實現(xiàn):
發(fā)明提供了一種芳基釕-β -咔啉配合物，選自式I中f 6任意一個化合物；
權利要求
1.一種芳基釕-β -咔啉配合物，其特征在于，選自式I中f 6任意一個化合物；
2.權利要求1所述的芳基釕_β-咔啉配合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 51.將醛和色胺混合，溶于第一有機溶劑，惰性氣體氛圍中攪拌，加熱升溫至13(Γ160° C，反應2 4h，再加入Pd/C，繼續(xù)反應16 30h，反應結束后，分離得配體L ； 52.將芳基釕雙核前體配合物[(n6-arene)RuCl2]2和配體L混合，加入第二有機溶齊U，在惰性氣體保護下，加熱至4(Γ50° C，攪拌l(T20min，待固體溶解后，將溫度升高至50^60° C，反應2 3h，趁熱過濾，濃縮除去大部分第二有機溶劑，加入NH4PF6，靜置6 16h，分離，干燥，即得芳基釕-β -咔啉配合物。
3.根據(jù)權利要求2所述的芳基釕-β-咔啉配合物的制備方法，其特征在于，SI的步驟為將醛和色胺以摩爾比為1: 0.5^2混合，溶于第一有機溶劑，通氮氣攪拌，加熱升溫至155° C，反應3h，再加入過量的10%Pd/C，繼續(xù)反應2(T24h，反應結束后，分離得配體L。
4.根據(jù)權利要求3所述的芳基釕-β-咔啉配合物的制備方法，其特征在于，醛和色胺以摩爾比為1:1混合。
5.根據(jù)權利要求2所述的芳基釕-β-咔啉配合物的制備方法，其特征在于，S2的步驟為將芳基釕雙核前體配合物[(n6_arene)RuCl2]2和配體L以摩爾比為1:1 3混合,加入第二有機溶劑，在氬氣保護下，加熱至45° C，攪拌l(T20min，待固體溶解后，將溫度升高至60° C，反應2 3h，趁熱過濾，濃縮除去第二有機溶劑，再加入過量的NH4PF6,靜置8 12h，分離，干燥，即得芳基釕-β -咔啉配合物。
6.根據(jù)權利要求5所述的芳基釕-β-咔啉配合物的制備方法，其特征在于，芳基釕雙核前體配合物[(n6_arene)RuCl2]2和配體L以摩爾比為1:2混合。
7.根據(jù)權利要求2至6任一項所述的芳基釕-β-咔啉配合物的制備方法，其特征在于，所述的第一有機溶劑為苯甲醚；第二有機溶劑為甲醇。
8.權利要求1所述的芳基釕-β-咔啉配合物在制備CDKl抑制劑或抗癌藥物的應用。
9.根據(jù)權利要求8所述的應用，其特征在于，所述的癌為肝癌、宮頸癌、肺癌或鼻咽癌。
10.根據(jù)權利要求8或9所述的應用，其特征在于，所述的肺癌為對順鉬具有耐藥性的肺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體公開了一種芳基釕-β-咔啉配合物及其制備方法和應用。所述的芳基釕-β-咔啉配合物為[Ru(η6-arene)(N–N)Cl](PF6)，其中η6-arene為芳基配體對-傘花烴(p-cymene，CYM)或苯(benzene，Ben)，N–N為β-咔啉生物堿衍生物1-(2-吡啶)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(L1)、1-(2-喹啉)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(L2)或1-(2-咪唑)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(L3)。本發(fā)明所述配合物在體外抗腫瘤篩選中表現(xiàn)出非常突出的活性，且與癌細胞株相比，它們對正常細胞的毒性大幅度降低，具備良好的抗腫瘤藥物開發(fā)潛能。
文檔編號A61P35/00GK103254239SQ20131008986
公開日2013年8月21日 申請日期2013年3月20日 優(yōu)先權日2013年3月20日
發(fā)明者譚彩萍, 何良, 毛宗萬, 黃華珍, 計亮年 申請人:中山大學