一種用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)雙重抑制劑的化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)雙重抑制劑的化合物的制備方法，其中所述的RAAS系統(tǒng)雙重抑制劑可用于治療與RAS系統(tǒng)相關(guān)的疾病，包括高血壓、心臟病等。
【專利說明】一種用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)雙重抑制劑的化 合物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS)系統(tǒng)雙重抑制劑的化合 物的制備方法，其中所述的RAAS系統(tǒng)雙重抑制劑可用于治療與RAS系統(tǒng)相關(guān)的疾病，包括 高血壓、心臟病等。

【背景技術(shù)】
[0002] 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS)是一種復(fù)雜、高效調(diào)節(jié)血流量，電解質(zhì)平 衡以及動脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。這個系統(tǒng)的兩個主要部分是腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)移 酶。腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝臟產(chǎn)生血管緊張素原轉(zhuǎn)化血管緊張素I，血管 緊張素I在血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶（Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的作用下生成血 管緊張素II，最后轉(zhuǎn)化為能促進醛固酮分泌的血管緊張素III并滅活。血管緊張素II是一種 作用極強的肽類血管收縮劑并能促進去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放，還可通過激活原癌基 因c-jun、c-fos、c-myc、egr-l等表達促進血管平滑肌生長和心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)，在高血壓病中 產(chǎn)生重要的作用。
[0003] 血管緊張素II是一種作用很強的血管收縮物質(zhì)，其升血壓的效力相當于去甲腎上 腺素的50倍。血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI)和血管緊張素II受體拮抗劑（ARB)都 可以抑制血管緊張素II的生成，從而有效地舒張血管，降低血壓，已廣泛應(yīng)用于治療高血 壓及相關(guān)疾病。
[0004] ACEI和ARB均作用于RAAS，理論上不能聯(lián)合使用。但已有臨床觀察發(fā)現(xiàn)ACEI與 ARB聯(lián)合應(yīng)用對降低尿蛋白效果更好，隨機對照試驗也得出相同的結(jié)果。Val-Heft研宄中 93%患者合用ACEI，結(jié)果顯示：纈沙坦與ACEI聯(lián)合應(yīng)用的患病率和病死率、再住院率均減 低，心衰癥狀與LVEF改善比單用ACEI更好。CHARM-Added試驗對于已經(jīng)服用ACEI (和β 受體阻滯劑）的慢性心衰患者，加用坎地沙坦可以進一步減少心血管死亡和住院治療的危 險15%。ARB和ACEI均能阻斷RAAS的不利影響，治療機制不盡相同，ACEI與ARB聯(lián)合應(yīng) 用可能產(chǎn)生協(xié)同作用，但是否具有普遍意義依然存疑。本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了一種可 以作用于RAAS系統(tǒng)的雙重抑制劑，并未出現(xiàn)ACEI與ARB聯(lián)合應(yīng)用的風險。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供一種具有血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶抑制作用和血管緊張素II受體拮抗作 用的RAAS系統(tǒng)雙重抑制劑的制備方法，其中所述的RAAS系統(tǒng)雙重抑制劑可用于預(yù)防或治 療與RAAS系統(tǒng)相關(guān)的疾病，包括高血壓、充血性心臟衰竭、肺動脈高壓、腎功能不全、腎缺 血、腎功能衰退、腎纖維化、心臟機能不全、心臟肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌病、腎小 球腎炎、腎絞痛、由糖尿病引起的并發(fā)癥例如腎病、血管病變以及神經(jīng)病變、青光眼、眼內(nèi)壓 升高、動脈粥樣硬化、血管形成術(shù)后的再狹窄、血管或者心臟外科手術(shù)后的并發(fā)癥、勃起功 能障礙、醛固酮增多癥、肺臟纖維化、硬皮病、焦慮、認知障礙、由免疫抑制劑的治療所引起 的并發(fā)癥、以及其他已知與所述的腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)的疾病。
[0006] 本發(fā)明的目的之一是提供如下式（I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體，或者其鹽的 制備方法：
[0007] 包括：
[0008] 使式（II)化合物與式（III)化合物接觸以獲得式（I)化合物；
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 制備如式（I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體，或者其鹽的方法，包括： 使式（II)化合物與式（III)化合物接觸以獲得式（I)化合物；
其中， X代表-NH-、-s-或-0-; Y代表化學鍵或-CH2〇-;
n為0或1 ; R1代表氛或Ci_6燒基，所述的Ci_6燒基可以被選自輕基、疏基、氣基、Ci_6燒基氧基、Ci_6 燒基硫基、氣基幾基、狐基、n引噪基和味挫基的基團取代； R2代表氫、Ch烷基、C3_6環(huán)烷基、C2_6烯基或C2_6炔基；
代表1、2或3,R31代表氫或Ch烷基； R4代表酸性基團，優(yōu)選為羧基，磷酸基，磺酸基或者四唑基； R5代表Ch烷基-?；?； R6代表氛或Ci_6燒基，所述的Ci_6燒基可以被選自輕基、疏基、氣基、Ci_6燒基氧基、Ci_6 燒基硫基、氣基幾基、狐基、n引噪基和味挫基的基團取代； R7代表相同或不同的1 -2個選自氫、鹵素、氰基、羧基、C:_6烷基或C:_6烷氧基的基團。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于還包括制備式（III)化合物的步驟，即：使 式（V)所示的酰氯與式（IV)所示的醇縮合
其中，Ri-R^X、!!具有如權(quán)利要求1相同的含義。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于還包括：使式（VII)所示的酰氯與式 (VIII)所示的脯氨酸衍生物縮合，以形成式（VI)化合物，然后用氯化劑處理，以形成式（V) 化合物：
其中，Ri-R^X、!!具有如權(quán)利要求1相同的含義。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其特征在于還包括使式（IX)所示的溴代物與 式（X)化合物縮合，以形成式（II)化合物的步驟：
其中，R3、Y、Z具有如權(quán)利要求1相同的含義。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其特征在于還包括制備式（II)化合物的步 驟，具體為：
縮合，然后用含有R5基團的?；瘎；?br>
其中，r4-r7具有如權(quán)利要求1相同的含義。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于還包括使式（IX)所示的溴代物與式（XV) 化合物縮合以形成式（XIII)化合物的步驟：
其中，r4、r7具有如權(quán)利要求1相同的含義。
【文檔編號】A61P9/00GK104478992SQ201410833846
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月26日
【發(fā)明者】何人寶, 王鶯妹, 邵鴻鳴 申請人:浙江永太藥業(yè)有限公司, 浙江永太科技股份有限公司