本發(fā)明涉及一種用于在預(yù)防或治療哺乳動物的乳腺炎中的用途的包括聚咪唑鎓(pim)化合物的組合物，以及其使用方法。

背景技術(shù)：

1、乳腺炎基本上可以影響所有泌乳哺乳動物，但對奶牛、綿羊和山羊來說尤其是個問題。乳腺炎是乳腺(乳房)的一種炎癥。它可由身體損傷或壓力或由侵入乳腺的細(xì)菌引起。已知引起牛、綿羊和山羊的乳腺炎的細(xì)菌是鏈球菌屬(streptococcus?sp.)、葡萄球菌屬(staphylococcus?sp.)、巴斯德菌屬(pasteurella?sp.)和大腸菌群諸如大腸桿菌(e.coli)。

2、奶牛的乳腺炎是由在擠奶過程期間或通過環(huán)境接觸引入的細(xì)菌引起的。此實(shí)例是來自擠奶機(jī)、擠奶人員的污染，以及來自臟牛棚的糞液污染。乳腺炎是影響世界各地奶牛群的最常見疾病之一，且被視為一種代價大的乳制品生產(chǎn)疾病，具有可變水平的經(jīng)濟(jì)損失2。與乳腺炎有關(guān)的經(jīng)濟(jì)損失主要是由于奶產(chǎn)量下降、廢棄的奶、獸醫(yī)服務(wù)、獸醫(yī)治療費(fèi)用、藥品費(fèi)用、牛銷售價值下降、宰殺持續(xù)感染的牛、勞動力和對奶品質(zhì)的處罰。由于乳腺炎，印度乳業(yè)每年遭受大約12億美元的損失，而美國的損失接近18億美元。

3、牛的乳腺炎的預(yù)防和控制需要對牛棚設(shè)施的持續(xù)消毒，適當(dāng)?shù)臄D奶過程，以及隔離受感染的動物。在過去的40年里，多種多樣的抗生素諸如林可霉素(fortes)、阿莫西林新生霉素(tetra-deltatm)和氨芐西林(kloxerate?plus)已被用于治療受影響哺乳動物的乳腺炎。由于抗生素抗性的出現(xiàn)以及其驚人的傳播速度，迫切需要非抗生素措施來遏制乳腺炎，特別是奶牛的乳腺炎。使用中的大多數(shù)預(yù)防產(chǎn)品都是廣譜消毒劑，其常見的活性成分是氯己定、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)碘(又稱為聚維酮碘)和次氯酸鈉(表1)。

4、表1.可商購的乳腺炎預(yù)防產(chǎn)品

5、

6、然而，大多數(shù)預(yù)防產(chǎn)品都遭受潛在的問題，諸如在存在奶時功效低，毒性和對乳頭的刺激，潛在的致癌性和/或在奶中殘留。

7、需要改進(jìn)的預(yù)防乳腺炎的抗微生物產(chǎn)品。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在之前的研究[zhong,w.et?al.,proceedings?of?the?national?academy?ofsciences,117(9):31376-31385(2020)]中，報道了一系列新型的陽離子抗微生物聚合物，它們是主鏈烷基化聚咪唑鎓(pim)，對細(xì)菌表現(xiàn)出廣譜活性，且對哺乳動物細(xì)胞表現(xiàn)出低急性細(xì)胞毒性。在本發(fā)明中，評估了兩種特定的主鏈烷基化pim，特別是pim1和pim1d，在預(yù)防乳腺炎中它們的功效。pim1和pim1d在10分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)了導(dǎo)致乳腺炎的病原體減少了超過5log10。兩種化合物均示出與商業(yè)上使用的防腐劑氯己定相比更好的殺細(xì)菌活性，對乳腺細(xì)胞具有好得多的體外生物相容性。此外，在農(nóng)場試驗(yàn)中，證實(shí)了在用金黃色葡萄球菌(staphylococcus?aureus)atcc?49525連續(xù)感染攻擊5天后，pim1和pim1d作為擠奶后乳頭藥浴液產(chǎn)品來預(yù)防奶牛的乳腺炎的體內(nèi)功效?？傊?，這種新型抗微生物pim系列在可以使許多其他陽離子抗微生物劑失效的復(fù)雜的奶溶液存在下保留了優(yōu)異的功效。

2、在第一方面，本發(fā)明提供了一種預(yù)防或治療哺乳動物的乳腺炎的方法，包括向所述哺乳動物給藥有效量的包括一種或多種聚咪唑鎓(pim)化合物的組合物，

3、其中所述一種或多種聚咪唑鎓(pim)化合物選自由以下組成的組：

4、

5、在一些實(shí)施方式中，對于pim1，n為選自2至10的數(shù)，且數(shù)均分子量為1,000至2,000道爾頓；以及對于pim1d，n為選自2至10的數(shù)，x為約25％，且數(shù)均分子量為1,000至2,000道爾頓。

6、在一些實(shí)施方式中，對于pim1，n＝9且數(shù)均分子量為1562道爾頓；以及對于pim1d，n＝10，x為約25％，且數(shù)均分子量為1856道爾頓。

7、在一些實(shí)施方式中，所述聚咪唑鎓化合物是鹽，諸如氯化物鹽。

8、在根據(jù)本發(fā)明使用的任何藥物制劑中，本發(fā)明的聚咪唑鎓化合物的量應(yīng)足以在合理的時間范圍內(nèi)在哺乳動物中產(chǎn)生治療反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，精確劑量和組合物以及最適當(dāng)?shù)倪f送方案的選擇將取決于各種因素，諸如待治療病癥的嚴(yán)重程度、待治療的特定受試者或哺乳動物的物種，以及所采用的一種或多種化合物。在任何情況下，制劑中本發(fā)明的聚合物或共聚物的量可由技術(shù)人員常規(guī)確定。

9、在一些實(shí)施方式中，所述組合物包括至少0.05％w/v聚咪唑鎓化合物。

10、在一些實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包括甘油。

11、在一些實(shí)施方式中，所述組合物包括10％w/v或更少的量的甘油。

12、在一些實(shí)施方式中，所述哺乳動物選自包括牛、豬、山羊、綿羊和人的組。

13、在一些實(shí)施方式中，所述哺乳動物是牛。

14、在一些實(shí)施方式中，向所述哺乳動物的一個或多個乳頭施用所述組合物。

15、在一些實(shí)施方式中，每日擠奶后施用所述組合物。

16、在第二方面，本發(fā)明提供了一種用于在用于預(yù)防或治療哺乳動物的乳腺炎的方法中的用途的包括一種或多種聚咪唑鎓(pim)化合物的組合物，其中，所述一種或多種聚咪唑鎓(pim)化合物選自由以下組成的組：

17、

18、在一些實(shí)施方式中，對于pim1，n為選自2至10的數(shù)，且數(shù)均分子量為1,000至2,000道爾頓；以及對于pim1d，n為選自2至10的數(shù)，x為約25％，且數(shù)均分子量為1,000至2,000道爾頓。

19、在一些實(shí)施方式中，對于pim1，n＝9且數(shù)均分子量為1562道爾頓；以及對于pim1d，n＝10，x為約25％，且數(shù)均分子量為1856道爾頓。

20、在一些實(shí)施方式中，所述聚咪唑鎓化合物是鹽，諸如氯化物鹽。

21、在一些實(shí)施方式中，所述聚咪唑鎓鹽是氯化物鹽。

22、在一些實(shí)施方式中，所述組合物包括至少0.05％w/v聚咪唑鎓化合物。

23、在一些實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包括甘油。

24、在一些實(shí)施方式中，所述組合物包括10％w/v或更少的量的甘油。

25、在一些實(shí)施方式中，所述哺乳動物選自包括牛、豬、山羊、綿羊和人的組。

26、在一些實(shí)施方式中，所述哺乳動物是牛。

27、在第三方面，本發(fā)明提供了第二方面的聚咪唑鎓(pim)組合物在制造用于預(yù)防或治療哺乳動物的乳腺炎的藥物中的用途。

28、在一些實(shí)施方式中，所述哺乳動物選自包括牛、豬、山羊、綿羊和人的組。

29、在一些實(shí)施方式中，所述哺乳動物是牛。

技術(shù)特征：

1.一種預(yù)防或治療哺乳動物的乳腺炎的方法，包括向所述哺乳動物給藥有效量的包括一種或多種聚咪唑鎓(pim)化合物的組合物，其中所述一種或多種聚咪唑鎓(pim)化合物選自由以下組成的組：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中：

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述聚咪唑鎓化合物是鹽，諸如氯化物鹽。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述組合物包括至少0.05％w/v聚咪唑鎓化合物。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述組合物進(jìn)一步包括甘油。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述組合物包括10％w/v或更少的量的甘油。

8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述哺乳動物選自包括牛、豬、山羊、綿羊和人的組。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述哺乳動物是牛。

10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，包括：

11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的方法，其中，每日擠奶后施用所述組合物。

12.一種用于在用于預(yù)防或治療哺乳動物的乳腺炎的方法中的用途的包括一種或多種聚咪唑鎓(pim)化合物的組合物，其中，所述一種或多種聚咪唑鎓(pim)化合物選自由以下組成的組：

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中：

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中：

15.根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述聚咪唑鎓化合物是鹽，諸如氯化物鹽。

16.根據(jù)權(quán)利要求12至15中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物包括至少0.05％w/v聚咪唑鎓化合物。

17.根據(jù)權(quán)利要求12至16中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物進(jìn)一步包括甘油。

18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中，所述組合物包括10％w/v或更少的量的甘油。

19.根據(jù)權(quán)利要求12至18中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述哺乳動物選自包括牛、豬、山羊、綿羊和人的組。

20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其中，所述哺乳動物是牛。

21.權(quán)利要求12至18中任一項(xiàng)所述的組合物在制造用于預(yù)防或治療哺乳動物的乳腺炎的藥物中的用途。

22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中，所述哺乳動物選自包括牛、豬、山羊、綿羊和人的組。

23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中，所述哺乳動物是牛。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種用于在治療和/或預(yù)防哺乳動物的乳腺炎中的用途的包括聚咪唑鎓(PIM)化合物的組合物，以及使用方法。

技術(shù)研發(fā)人員：陳美英,寶拉·哈蒙德·坎寧安,張開熙,米歇爾·伊麗莎白·弗格森
受保護(hù)的技術(shù)使用者：麻省理工學(xué)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/21