本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，尤其涉及di-pal-mto作為中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)抑制劑在制備治療膿毒癥的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、全球每年新發(fā)膿毒癥病例3150萬(wàn)，重癥敗血癥1940萬(wàn)例，其中死亡例數(shù)530萬(wàn)，住院死亡率高達(dá)30-50％。膿毒癥發(fā)病過(guò)程中伴隨固有免疫對(duì)危險(xiǎn)信號(hào)的識(shí)別、激活并引發(fā)失調(diào)的系統(tǒng)性炎癥，是導(dǎo)致多器官損傷及死亡的主要原因。因此，抑制炎癥風(fēng)暴的產(chǎn)生是治療膿毒癥、提高患者生存率的關(guān)鍵。

2、中性粒細(xì)胞在膿毒癥的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其產(chǎn)生一種特殊的胞外結(jié)構(gòu)，即中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)(neutrophil?extracellular?traps，nets)，在膿毒癥進(jìn)展中具有突出的特征與功能。nets是中性粒細(xì)胞在病原體、內(nèi)毒素、血小板等因素刺激下發(fā)生染色質(zhì)解聚并釋放至胞外的dna網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其中錨定了多種蛋白及酶類(lèi)，一方面nets捕獲、抑制并清除病原體，在先天免疫中起到重要的防御作用，然而另一方面，nets作用于巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞，促進(jìn)白介素6(interleukin-6，il-6)、白介素1β(interleukin-1β，il-1β)、腫瘤壞死因子α(tumor?necrosis?factor-α，tnf-α)、干擾素γ(interferon-γ，ifn-γ)等細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)。另外，nets還導(dǎo)致了膿毒癥凝血功能障礙、內(nèi)皮及組織損傷?？梢?jiàn)，以nets為靶點(diǎn)治療膿毒癥將達(dá)到減輕炎癥損傷的效果。

3、治療膿毒癥主要依靠控制感染、糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂和對(duì)癥支持療法等綜合治療手段，僅能一定程度穩(wěn)定患者的生命體征、緩解此急性病程的進(jìn)展。如何進(jìn)一步控制病情惡化并有效改善預(yù)后、提高生存率，是現(xiàn)階段難以解決的問(wèn)題，其原因在于常規(guī)治療方案大部分是針對(duì)已出現(xiàn)的、難以糾正的異常體征，仍屬于對(duì)癥支持治療，缺乏對(duì)于發(fā)病機(jī)理進(jìn)行靶向的方法，不能早期遏制疾病進(jìn)展。因此迫切需要特異性靶向nets的藥物，以有效地抑制膿毒癥等疾病發(fā)生發(fā)展。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供特異性靶向nets的藥物di-pal-mto，提供di-pal-mto作為中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)抑制劑在制備治療膿毒癥的藥物中的應(yīng)用。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：

3、第一方面，本發(fā)明提供了di-pal-mto在制備中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)抑制劑中的應(yīng)用。di-pal-mto的cas號(hào)為1349197-90-5，為米托蒽醌(mitoxantrone，mto)與棕櫚油酸結(jié)合生成的棕櫚油基脂質(zhì)。

4、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了di-pal-mto抑制中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)nets的功能，阻斷nets和下游細(xì)胞作用，從而治療以nets為治療靶點(diǎn)的相關(guān)疾病。

5、第二方面，本發(fā)明提供了di-pal-mto在制備預(yù)防和/或治療中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。

6、進(jìn)一步地，所述藥物為預(yù)防和/或治療膿毒癥的藥物。

7、進(jìn)一步地，所述藥物為預(yù)防和/或治療炎癥因子風(fēng)暴的藥物。

8、進(jìn)一步地，所述藥物為抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子的藥物。

9、在本發(fā)明具體實(shí)施方式中，所述免疫細(xì)胞為巨噬細(xì)胞。

10、在本發(fā)明具體實(shí)施方式中，所述炎癥因子為il-6、il-1β和tnf-α中的至少一種。

11、進(jìn)一步地，所述藥物為預(yù)防和/或治療器官損傷的藥物。

12、在本發(fā)明具體實(shí)施方式中，所述器官為肺、肝和腎中的至少一種。

13、進(jìn)一步地，所述藥物為中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)抑制劑。

14、進(jìn)一步地，所述藥物還含有制藥學(xué)上可接受的添加劑或/和賦形劑或/和載體。

15、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

16、本發(fā)明提供了中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)nets抑制劑di-pal-mto，di-pal-mto抑制中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)nets的功能，阻斷nets和下游細(xì)胞作用，有效抑制膿毒癥中nets引發(fā)的巨噬細(xì)胞炎癥因子風(fēng)暴，從而顯著降低炎癥水平、減輕器官損傷和改善生存時(shí)間，從而達(dá)到預(yù)防和治療膿毒癥的效果。本發(fā)明為預(yù)防和治療膿毒癥提供新的解決辦法，也為di-pal-mto的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

技術(shù)特征：

1.di-pal-mto在制備中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)抑制劑中的應(yīng)用，所述di-pal-mto的cas號(hào)為1349197-90-5。

2.di-pal-mto在制備預(yù)防和/或治療中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)引起的疾病的藥物中的應(yīng)用，所述di-pal-mto的cas號(hào)為1349197-90-5。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為預(yù)防和/或治療膿毒癥的藥物。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為預(yù)防和/或治療炎癥因子風(fēng)暴的藥物。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子的藥物。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述免疫細(xì)胞為巨噬細(xì)胞。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述炎癥因子為il-6、il-1β和tnf-α中的至少一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為預(yù)防和/或治療器官損傷的藥物。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述器官為肺、肝和腎中的至少一種。

10.根據(jù)權(quán)利要求2～9任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)抑制劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及di?Pal?MTO作為中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)抑制劑在制備治療膿毒癥的藥物中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了di?Pal?MTO在制備N(xiāo)ETs抑制劑中的應(yīng)用。NETs抑制劑di?Pal?MTO，抑制中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)NETs的功能，阻斷NETs和下游細(xì)胞作用，有效抑制膿毒癥中NETs引發(fā)的巨噬細(xì)胞炎癥因子風(fēng)暴，從而顯著降低炎癥水平、減輕器官損傷和改善生存時(shí)間，從而達(dá)到預(yù)防和治療膿毒癥的效果。

技術(shù)研發(fā)人員：楊林檳,梁欣妍,李和亮,鄭越
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/21