本發(fā)明屬于抗代謝性疾病藥物，具體涉及多種化合物作為孤兒受體gpr101激動劑的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

2、g蛋白偶聯(lián)受體(gpcrs)構(gòu)成了人類基因組編碼的最大的膜蛋白家族，并將細(xì)胞外刺激，如光，離子，神經(jīng)遞質(zhì)和激素等與細(xì)胞內(nèi)信號相耦合(wacker?etal.,2017)。除了受到配體刺激激活，越來越多的具有高的內(nèi)在組成活性gpcrs在生理過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，如神經(jīng)發(fā)育、大腦發(fā)育、代謝平衡和生殖功能等。這些具有高內(nèi)在活性的gpcrs中，許多仍然是孤兒受體，缺乏有效的策略來調(diào)節(jié)其活性，這給涉及這些疾病相關(guān)的gpcrs的治療發(fā)展帶來了巨大的障礙。

3、gpr101是class?a家族的孤兒gpcr，具有組成性gs和gq活性，但沒有已知的內(nèi)源配體。gpr101在伏隔核和下丘腦中高度表達，人類的gpr101基因復(fù)制導(dǎo)致了x-聯(lián)動性肥大癥(x-lag)，其特點是嬰兒發(fā)病的過度生長和由于生長激素(gh)分泌過多而導(dǎo)致的肥大癥。垂體特異性gpr101過表達的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示骨骼生長增強，gh和催乳素(prl)分泌升高。值得注意的是，gpr101突變已在不同的內(nèi)分泌疾病患者中被發(fā)現(xiàn)，如庫欣氏病和肢端肥大癥。這些新出現(xiàn)的證據(jù)共同表明，操縱gpr101的組成活性具有重要的治療潛力。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了4種化合物作為受體gpr101的激動劑的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物，在體外能夠激活gpr101的活性，并且能夠與gpr101結(jié)合、靶向gpr101變構(gòu)位點，能夠明顯增強老年小鼠的gh/igf-i軸功能，顯著改善小鼠血糖代謝功能，降低體脂率。顯示了非常好的抗衰老效果。能夠用于制備治療衰老的藥物。

2、本發(fā)明第一方面，提供了4種化合物作為受體gpr101的激動劑的應(yīng)用，化合物式aa-14、式aa-41、式aa-63、式aa-88如下表所示：

3、表1本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)

4、

5、本發(fā)明的第二方面，提供了第一方面所述的化合物在制備預(yù)防和/或治療衰老相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

6、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

7、本發(fā)明的化合物是首次被發(fā)現(xiàn)具有g(shù)pr101的激動活性，是gpr101的第一個小分子激動劑，也是第一個靶向gpr101發(fā)揮抗衰老作用的小分子化合物。而且本發(fā)明的化合物能夠明顯增強老年小鼠的gh/igf-i軸功能，能夠促進生長激素和催乳素等多種激素合成與分泌，顯著改善小鼠血糖代謝功能，改善體能，增加記憶認(rèn)知，起到抗衰老的效果。

8、此項工作在衰老研究領(lǐng)域具有獨特的價值，開啟了通過靶向gpcr干預(yù)衰老的全新篇章，通過基于結(jié)構(gòu)的小分子配體設(shè)計和篩選，提供了一種抗衰老的潛在策略，相關(guān)成果對gpcr藥理學(xué)研究和抗衰老藥物研發(fā)都有重要意義。

技術(shù)特征：

1.一種化合物在制備受體gpr101的激動劑相關(guān)藥物中的應(yīng)用，化合物式aa-41、式aa-63、式aa-88如下表所示：

2.一種化合物在制備預(yù)防和/或治療衰老疾病的藥物中的應(yīng)用，化合物式aa-41、式aa-63、式aa-88如下表所示：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了4種化合物作為受體GPR101的激動劑的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物，在體外能夠激活GPR101的活性，并且能夠與GPR101結(jié)合、靶向GPR101變構(gòu)位點，能夠明顯增強老年小鼠的GH/IGF?I軸功能，顯著改善小鼠血糖代謝功能，降低體脂率。顯示了非常好的抗衰老效果。能夠用于制備治療衰老的藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：孫金鵬,于曉,楊照,楊帆,朱孔凱,王俊艷
受保護的技術(shù)使用者：珠海星際偶聯(lián)生物醫(yī)藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/21