本發(fā)明屬于生物學(xué)及醫(yī)藥學(xué)，特別涉及nbi-31772在制備改善糖尿病肌萎縮藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、糖尿病是當(dāng)前家喻戶曉的重大慢性疾病，在眾多并發(fā)癥中，以肌肉萎縮為代表的肌肉病變是臨床常被忽視的重要并發(fā)癥，肌肉功能的加速衰退導(dǎo)致殘疾、死亡的風(fēng)險(xiǎn)急劇增加，使得糖尿病患者的治療和康復(fù)面臨更加嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。遺憾的是，目前對(duì)糖尿病肌萎縮的發(fā)病機(jī)制了解相對(duì)有限，臨床治療策略嚴(yán)重匱乏。

2、早期研究指出，肌肉細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)合成和降解的失衡是導(dǎo)致肌萎縮發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，而蛋白降解相關(guān)的e3泛素連接酶murf1和atrogin-1等被認(rèn)為是關(guān)鍵的效應(yīng)分子，其在糖尿病、肥胖患者中的表達(dá)顯著升高。糖尿病患者的胰島素抵抗、炎癥增高等都被認(rèn)為是肌肉病變的關(guān)鍵促進(jìn)因素，但這一假設(shè)并未得到臨床研究的有效支撐。胰島素增敏劑如二甲雙胍對(duì)糖尿病肌萎縮的影響，各項(xiàng)研究并不一致，有研究顯示接受二甲雙胍治療后老年患者的握力提高，但另一項(xiàng)研究中，患有2型糖尿病和慢性阻塞性肺疾病的超重患者接受二甲雙胍治療24周后，握力顯著下降。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like?peptide-1，glp-1)受體激動(dòng)劑類藥物利拉魯肽等對(duì)2型糖尿病患者骨骼肌質(zhì)量指數(shù)也無(wú)一致性影響。pparγ激動(dòng)劑吡格列酮治療對(duì)于2型糖尿病患者的肌肉損失無(wú)顯著改善，甚至在未患有2型糖尿病的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)，服用吡格列酮會(huì)造成男性大腿肌肉損失。以上研究充分提示，現(xiàn)有技術(shù)對(duì)糖尿病肌萎縮發(fā)病機(jī)制的理解嚴(yán)重不足，糖尿病肌萎縮的治療缺乏明確的靶向策略。

3、sherryline?jogie-brahim等人在《endocrine?reviews,doi:10.1210/er.2008-0028》文章中曾經(jīng)指出，igfbp3(胰島素樣生長(zhǎng)因子-1結(jié)合蛋白3)是一種分泌蛋白，其主要功能被認(rèn)為是在血液循環(huán)中結(jié)合igf-1蛋白(胰島素樣生長(zhǎng)因子-1)，保護(hù)igf-1不被快速降解從而能穩(wěn)定到達(dá)靶細(xì)胞通過(guò)結(jié)合igf-1r(igf-1受體)激活下游akt等信號(hào)通路來(lái)調(diào)控蛋白合成、細(xì)胞增殖存活等。最新的研究提示igfbp3在具有igf-1依賴性的細(xì)胞功能外，更可能存在igf-1非依賴性的功能。而在糖尿病肌萎縮發(fā)生過(guò)程中，肌肉細(xì)胞中存在大量的igfbp3蛋白的積累，提示igfbp3的肌肉積累可能是促進(jìn)糖尿病肌萎縮發(fā)生的關(guān)鍵因素。

4、nbi-31772

5、(1-[(3,4-dioxocyclohexa-1,5-dien-1-yl)-hydroxymethylidene]-6,7-dihydroxy-2h-isoquinoline-3-carboxylic?acid)是一種非選擇性的igfbp家族蛋白的抑制劑，cas號(hào)374620-70-9，但是其能否作為糖尿病引起的肌萎縮臨床用藥，一直未有研究和報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供nbi-31772在制備改善糖尿病肌萎縮藥物中的應(yīng)用，通過(guò)降低細(xì)胞中igfbp3蛋白的積累，能夠有效抑制糖尿病肌萎縮的發(fā)生，提升肌肉力量和功能，該小分子可以作為糖尿病肌萎縮的臨床用藥，也可以同臨床糖尿病藥物聯(lián)合使用實(shí)現(xiàn)糖尿病和相關(guān)并發(fā)癥的全面改善。

2、為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：

3、nbi-31772在制備改善糖尿病肌萎縮藥物中的應(yīng)用，所述的nbi-31772是小分子抑制劑靶向性抑制igfbp3蛋白的活性和功能定位，降低細(xì)胞中igfbp3蛋白的積累，抑制糖尿病肌萎縮的發(fā)生。

4、所述的nbi-31772能夠改善糖尿病狀態(tài)下肌肉力量的減退。

5、所述的nbi-31772能夠提升糖尿病狀態(tài)下的肌肉力量和功能。

6、以nbi-31772為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)改造及修飾的化合物，只要能夠抑制igfbp3蛋白活性和細(xì)胞內(nèi)定位，都能夠用于制備改善糖尿病肌萎縮的藥物中。

7、所述的nbi-31772能夠提高胰島素敏感性、降低血糖。

8、所述的nbi-31772能夠改善糖尿病狀態(tài)下的高血脂癥狀。

9、所述的nbi-31772能夠減少糖尿病狀態(tài)下的非酒精性脂肪肝癥狀。

10、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果：

11、1、本發(fā)明的nbi-31772通過(guò)降低細(xì)胞中igfbp3蛋白的積累，能夠有效抑制糖尿病肌萎縮的發(fā)生，提升肌肉力量和功能，該小分子可以作為糖尿病肌萎縮的臨床用藥，也可以同臨床糖尿病藥物聯(lián)合使用實(shí)現(xiàn)糖尿病和相關(guān)并發(fā)癥的全面改善，nbi-31772及以其為基礎(chǔ)的改造化合物具有很好的應(yīng)用前景。

12、2、本發(fā)明首次證實(shí)nbi-31772靶向性抑制igfbp3蛋白活性、降低細(xì)胞內(nèi)的igfbp3積累；nbi-31772抑制作用靶點(diǎn)更加明確、單一性高，同時(shí)該小分子代謝周期短，易通過(guò)尿液排出，體內(nèi)積累較少，無(wú)副作用。

13、綜上所述，nbi-31772能夠減少igfbp3蛋白的細(xì)胞積累、提升胰島素敏感性、降低血脂、改善脂肪肝癥狀、抑制肌萎縮發(fā)生、提升肌肉力量和功能。

技術(shù)特征：

1.nbi-31772在制備改善糖尿病肌萎縮藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的nbi-31772是小分子抑制劑靶向性抑制igfbp3蛋白的活性和功能定位，降低細(xì)胞中igfbp3蛋白的積累，抑制糖尿病肌萎縮的發(fā)生。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的nbi-31772在制備改善糖尿病肌萎縮藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的nbi-31772能夠改善糖尿病狀態(tài)下肌肉力量的減退。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的nbi-31772在制備改善糖尿病肌萎縮藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的nbi-31772能夠提升糖尿病狀態(tài)下的肌肉力量和功能。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的nbi-31772在制備改善糖尿病肌萎縮藥物中的應(yīng)用，其特征在于，以nbi-31772為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)改造及修飾的化合物，只要能夠抑制igfbp3蛋白活性和細(xì)胞內(nèi)定位，都能夠用于制備改善糖尿病肌萎縮的藥物中。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的nbi-31772在制備改善糖尿病肌萎縮藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的nbi-31772能夠提高胰島素敏感性、降低血糖。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的nbi-31772在制備改善糖尿病肌萎縮藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的nbi-31772能夠改善糖尿病狀態(tài)下的高血脂癥狀。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的nbi-31772在制備改善糖尿病肌萎縮藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的nbi-31772能夠減少糖尿病狀態(tài)下的非酒精性脂肪肝癥狀。

技術(shù)總結(jié)
NBI?31772在制備改善糖尿病肌萎縮藥物中的應(yīng)用，通過(guò)降低細(xì)胞中IGFBP3蛋白的積累，能夠有效抑制糖尿病肌萎縮的發(fā)生，提升肌肉力量和功能，另外還能提升胰島素敏感性、緩解高血脂、抑制脂肪肝；該小分子可以作為糖尿病肌萎縮的臨床用藥，也可以同臨床糖尿病藥物聯(lián)合使用實(shí)現(xiàn)糖尿病和相關(guān)并發(fā)癥的全面改善。

技術(shù)研發(fā)人員：馮智輝,曾孟琦,王雪強(qiáng),鄒璇
受保護(hù)的技術(shù)使用者：西安交通大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/21