專利名稱:穩(wěn)定的拉喹莫德的制劑的制作方法
穩(wěn)定的拉喹莫德的制劑
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背景技術(shù)：
拉喹莫德(Laquinimod)是一種已經(jīng)被證明在急性試驗性自身免疫性腦脊髓炎模型中有效的化合物(美國專利號6，077，851)。它的化學名是N-乙基-N-苯基-1，2- 二氫-4-輕基-5-氯-I-甲基 _2_ 氧喹啉-3-甲酸胺(N-ethyl-N-phenyl-l, 2, -dihydro-4-hydroxy-5-chloro-l-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide),其化學登記號為248281-84-7。拉喹莫德的合成工藝和其鈉鹽的制備工藝記載在美國專利號為6，077，851的專利中。拉喹莫德的另一合成工藝記載在美國專利號為6，875，869的專利中。包括拉喹莫德鈉鹽的藥學組合物記載在PCT國際申請?zhí)枮閃O 2005/074899的專利中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種藥學組合物，包括N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或者它的藥學上可接受的鹽，N-甲基葡糖糖胺，和一種藥學上可接受的載體。
本發(fā)明還提供一種包含這里所述的藥學組合物的密封包裝。
本發(fā)明還提供一種包含藥學組合物的密封包裝，所述藥學組合物包括N-乙基-N-苯基-1，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺，或者它的藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體，其中密封包裝滲濕性不大于15mg/d/L(毫克/ 天 / 升)(mg/day peri iter)。
本發(fā)明還提供一種治療患有一種多發(fā)性硬化癥的患者的方法，該方法包括向所述患者施用所述藥學組合物，以治療該患者。
本發(fā)明還提供一種減緩患有一種多發(fā)性硬化癥的患者的多發(fā)性硬化癥狀的方法，該方法包括向患者施用所述藥學組合物，因此減緩患者的多發(fā)性硬化癥狀。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供了一種藥學組合物，包括N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或者它的一種藥學上可接受的鹽，N-甲基葡萄糖胺，和一種藥學上可接受的載體。
在藥學組合物的一個實施方式中，N-乙基-N-苯基-1, 2_ 二氫-4-輕基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺是一種藥學上可接受的鹽。
在藥學組合物另一實施方式中，N-乙基-N-苯基-I，2- 二氫-4-羥基-5-氯_1_甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學上可接受的鹽是一種鋰鹽、鈉鹽或鈣鹽。
在藥學組合物的又一實施方式中，N-乙基-N-苯基-1, 2_ 二氫-4-輕基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學上可接受的鹽是N-乙基-N-苯基-1，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的鈉鹽。
在一個實施方式中，藥學組合物是固態(tài)。[0017]在藥學組合物的另一個實施方式中，N-甲基葡萄糖胺與N-乙基-N-苯基-I，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學鹽的重量比值介于13-1和15-1之間或者介于13_1和18_1之間。
在又一實施方式中，所述藥學組合物進一步包括一潤滑劑，潤滑劑可以選自硬脂酸鎂、硬脂酰醇富馬酸鈉、滑石粉和氫化植物油。
在藥學組合物的又一實施方式中，所述潤滑劑是硬脂酰醇富馬酸鈉。
在藥學組合物的另一實施方式中，所述硬脂酰醇富馬酸鈉與N-乙基-N-苯基-1，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學上可接受的鹽的重量比介于9~1和7_1之間。
在進一步的實施方式中，所述藥學組合物包括一 N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學可接受的鹽、甘露醇、N-甲基葡 萄糖胺、硬脂酰醇富馬酸鈉。
在又一進一步的實施方式中，藥學組合物包括占藥學組合物總重0.2%的N-乙基-N-苯基-1，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學可接受鹽、占藥學組合物總重95. 6%的甘露醇、占藥學組合物總重3. 2%的N-甲基葡萄糖胺、占藥學組合物總重I. 0%硬脂酰醇富馬酸鈉。
本發(fā)明還提供一種藥學組合物，其特征是暴露在0. 15%的雙氧水中40分鐘，N-乙基-N-苯基-1，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或者它的藥學可接受鹽降解1.0%或者更少。所述藥學組合物的特征還可以是，暴露在0.15%的雙氧水中40分鐘，N-乙基-N-苯基-1，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或它的藥學上可接受鹽降解低于0.9%、0. 8%、0. 7% ...，或者0. 1%0
本發(fā)明還提供一種制備藥學組合物的工藝，該工藝包括獲得N-乙基-N-苯基-1，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或者它的藥學上可接受鹽、N-甲基葡萄糖胺和一藥學上可接受載體，該工藝還包括通過濕制粒法使N-乙基-N-苯基-1，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或它的藥學上可接受鹽、N-甲基葡萄糖胺和一藥學上可接受載體成為顆粒。
本發(fā)明還提供一種包括這里所述的藥學組合物的密封包裝。
在一個實施方式中，所述密封包裝進一步包括有一干燥劑。該干燥劑可以選自過氯酸鎂、氯化鈣、硅膠、硫酸鈣、活性氧化鋁和分子篩。
在所述密封包裝的另一實施方式中，所述干燥劑為硅膠。
在權(quán)利要求
13-15任一條所述密封包裝的又一實施方式中，它在40°C溫度和75%的相對濕度下儲存3個月后，包含有小于3 %的硬脂酰醇富馬酸鈉的降解物。所述密封包裝的特征還可以在于其含有小于2.9%、2.8%、2.7(%...，或者0. 1%的硬脂酰醇富馬酸鈉的降解物。
本發(fā)明還提供一含有藥學組合物的密封包裝，所述藥學組合物包括N-乙基-N-苯基-1，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或者它的藥學上可接受的一種鹽和至少一種藥學上可接受的載體，其中該密封包裝的滲濕性不大于15mg/d/L。
在一實施方式中，所述密封包裝是泡狀包裝，其中最大滲濕性不大于0. 005mg/day o[0031]在另一實施方式中，所述密封包裝是一種瓶，在另一實施方式中，該瓶通過襯墊的熱感應(yīng)而封閉。
在密封包裝的另一實施方式中，藥學上可接受載體是堿性試劑。
在另一實施方式中，所述密封包裝進一步包括一潤滑劑。
在密封包裝的另一實施方式中，所述潤滑劑是硬脂酰醇富馬酸鈉。
在密封包裝的另一實施方式中，所述密封包裝在40°C溫度和75%的相對濕度下暴露3個月后，密封包裝包含有小于3%的硬脂酰醇富馬酸鈉的降解物。所述密封包裝的特征還可以在于其含有小于2.9%、2.8%、2.7(%...，或者0. I %的硬脂酰醇富馬酸鈉的降解物。
在密封包裝的另一實施方式中，所述密封包裝在40°C溫度和75%的相對濕度下暴露3個月后，密封包裝包含有小于1%的硬脂酰醇富馬酸鈉的降解物。所述密封包裝的 特征還可以在于其含有小于0.9%、0.8(%、0.7(%...，或者0. I %的硬脂酰醇富馬酸鈉的降解物。
在另一實施方式中，所述密封包裝包括一高密度聚乙烯(HDPE)瓶。
在另一實施方式中，所述密封包裝進一步包括一干燥劑。
在密封包裝的另一實施例中，所述干燥劑是硅膠。
本發(fā)明還提供一種治療患有一種多發(fā)性硬化癥的患者的方法，該方法包括向所述患者施用所述藥學組合物，以治療該患者。
本發(fā)明還提供一種減緩患有一種多發(fā)性硬化癥的患者的多發(fā)性硬化癥狀的方法，該方法包括向患者施用藥學組合物，因此減緩患者的多發(fā)性硬化癥狀。
本發(fā)明提供一種這里所述的藥學組合物，該藥學組合物用來治療或減緩一種多發(fā)性硬化癥狀。
本發(fā)明還提供用來制備治療或減緩一種多發(fā)性硬化癥狀的藥劑的藥學組合物的用途。
本發(fā)明用到的拉喹莫德的一藥學上可接受的鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、錳鹽、銅鹽、鋅鹽、鋁鹽和鐵鹽。
一“堿性試劑”是指任何一種藥學上可接受的賦形劑，其提高了采用該賦形劑的藥學組合物的PH值。如果藥學組合物是固態(tài)，其pH值可以通過將之溶解在一定量水每一定量組合物中來測量，然后使用常規(guī)方法測量PH值，如在4g去離子水中溶解2g的組合物，然后測量生成的漿液的pH。
I-脫氧-1-(甲氨基)_D_ 山梨醇(1-Deoxy-l-(methylamino)-D-glucitol),又名為N-甲基葡萄糖胺或葡甲胺，是從右旋糖和甲胺制備而來(Merck Index, 12th ed. (1996)，pagel038)。葡甲胺和酸生成鹽，以及和金屬生成混合物。Id。
多發(fā)性硬化癥是一種慢性的、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，其病理學特征是在腦和脊髓里發(fā)生脫髓鞘。多發(fā)性硬化癥主要有5種形式1)良性多發(fā)性硬化癥；2)復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥(RR-MS) ；3)繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥(SP-MS) ；4)原發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥(PP-MS) ；5)進展-復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥(PR-MS)。多發(fā)性硬化癥狀包括復(fù)發(fā)的頻率、臨床惡化的頻率或者軀體殘疾的積累。
實驗細節(jié)[0049]例I :包含碳酸鈉的拉喹莫德鈉鹽.膠囊
對應(yīng)于每一膠囊含0. 3mg的拉喹莫德酸(LA)和每一膠囊含0. 6mg的拉喹莫德酸的兩種類型膠囊，應(yīng)用如表I所示的下列賦形劑來制備。
表I
權(quán)利要求
1.一種藥學組合物，包括N-乙基-N-苯基-I，2-二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學上可接受的鹽，N-甲基葡萄糖胺，和一種藥學上可接受的載體，其中N-甲基葡萄糖胺與N-乙基-N-苯基-I，2-二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學可接受鹽的重量比值介于13 : I和18 : I之間。
2.如權(quán)利要求
I所述的一種藥學組合物，其特征在于，所述N-乙基-N-苯基-I，2-二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學上可接受的鹽是一種鋰鹽、鈉鹽或鈣鹽。
3.如權(quán)利要求
I所述的一種藥學組合物，其特征在于，所述N-乙基-N-苯基-I，2-二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學上可接受的鹽是N-乙基-N-苯基-I，2-二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的鈉鹽。
4.如權(quán)利要求
1-3任一項所述的一種藥學組合物，其特征在于，所述藥學組合物是固態(tài)。
5.如權(quán)利要求
1-3任一項所述的一種藥學組合物，其特征在于，所述藥學組合物包含N-乙基-N-苯基-1，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的一種藥學上可接受的鹽、甘露醇和N-甲基葡萄糖胺。
6.如權(quán)利要求
5所述的一種藥學組合物，其特征在于，所述藥學組合物包含占藥學組合物總重0. 2%的N-乙基-N-苯基-I，2-二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學上可接受的鹽、占藥學組合物總重95. 6%的甘露醇和占藥學組合物總重3. 2%的N-甲基葡萄糖胺。
7.如權(quán)利要求
1-3任一項所述的一種藥學組合物，其特征在于，所述藥學組合物進一步包括一潤滑劑。
8.如權(quán)利要求
7所述的一種藥學組合物，其特征在于，所述潤滑劑是硬脂酰醇富馬酸鈉。
9.如權(quán)利要求
8所述的一種藥學組合物，其特征在于，所述硬脂酰醇富馬酸鈉與N-乙基-N-苯基-1，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學上可接受的鹽的重量比介于9 I和7 I之間。
10.如權(quán)利要求
I所述的一種藥學組合物，其特征在于，所述藥學組合物包括一N-乙基-N-苯基-I，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學可接受的鹽、甘露醇、N-甲基葡萄糖胺和硬脂酰醇富馬酸鈉。
11.如權(quán)利要求
10所述的一種藥學組合物，其特征在于，所述藥學組合物包括占藥學組合物總重0. 2 %的N-乙基-N-苯基-I，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學可接受鹽、占藥學組合物總重95. 6%的甘露醇、占藥學組合物總重3. 2%的N-甲基葡萄糖胺、占藥學組合物總重I. 0%的硬脂酰醇富馬酸鈉。
12.如權(quán)利要求
1-3任一項所述的一種藥學組合物，其特征在于，暴露在0.15%的雙氧水中40分鐘，I. 0 %或者更少的N-乙基-N-苯基-I，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學可接受鹽發(fā)生降解。
13.制備如權(quán)利要求
1-12任一項所述的一種藥學組合物的工藝，包括獲得N-乙基-N-苯基-1，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學上可接受鹽、N-甲基葡萄糖胺和一藥學上可接受載體，該工藝還包括通過濕制粒法使N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學上可接受鹽、N-甲基葡萄糖胺和一藥學上可接受載體成為顆粒。
14.一種包括權(quán)利要求
1-12任一項所述的一種藥學組合物的密封包裝。
15.如權(quán)利要求
14所述的一種密封包裝，其特在在于，所述包裝進一步包括一干燥劑。
16.如權(quán)利要求
15所述的一種密封包裝，其特在在于，所述干燥劑是硅膠。
17.如權(quán)利要求
14-16任一項所述密封包裝，其特征在于，在40°C溫度和75%的相對濕度下儲存3個月后，包含有小于3%的硬脂酰醇富馬酸鈉的降解物。
18.一包含有藥學組合物的密封包裝，所述藥學組合物包括N-乙基-N-苯基-1，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的鈉鹽、N-甲基葡萄糖胺和至少一種藥學上可接受的載體，其中該密封包裝的滲濕性不大于15mg/d/L，以及其中N-甲基葡萄糖胺與N-乙基-N-苯基-I，2-二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學可接受鹽的重量比值介于13 : I和18 : I之間。
19.如權(quán)利要求
18所述的一種密封包裝，其特征在于，所述密封包裝是泡狀包裝，其中最大滲濕性不大于0. 005mg/dayo
20.如權(quán)利要求
18所述的一種密封包裝，其特征在于，所述密封包裝是一種瓶。
21.如權(quán)利要求
20所述的一種密封包裝，其特征在于，所述瓶通過襯墊的熱感應(yīng)而封閉。
22.如權(quán)利要求
18-21任一項所述的密封包裝，其特征在于，藥學上可接受的載體是堿性試劑。
23.如權(quán)利要求
22所述的一種密封包裝，其特征在于，所述密封包裝進一步包括一潤滑劑。
24.如權(quán)利要求
23所述的一種密封包裝，其特征在于，所述潤滑劑是硬脂酰醇富馬酸鈉。
25.如權(quán)利要求
24所述的一種密封包裝，其特征在于，所述密封包裝在40°C溫度和75%的相對濕度下暴露3個月后，包含有小于3%的硬脂酰醇富馬酸鈉的降解物。
26.如權(quán)利要求
24所述的一種密封包裝，其特征在于，所述密封包裝在40°C溫度和75%的相對濕度下暴露3個月后，包含有小于I %的硬脂酰醇富馬酸鈉的降解物。
27.如權(quán)利要求
18或20或21任一項所述的密封包裝，其特征在于，所述密封包裝包括一高密度聚乙烯(HDPE)瓶。
28.如權(quán)利要求
27所述的密封包裝，其特征在于，所述密封包裝進一步包括一干燥劑。
29.如權(quán)利要求
28所述的密封包裝，其特征在于，所述干燥劑是硅膠。
30.將權(quán)利要求
1-12任一項所述的藥學組合物用于制備一種治療或減緩多發(fā)性硬化癥狀的藥劑的用途。
專利摘要
本發(fā)明涉及一種藥學組合物，包括N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4-羥基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的藥學上可接受的鹽、N-甲基葡萄糖胺，以及一種藥學上可接受的載體。
文檔編號A61K31/47GKCN101466379 B發(fā)布類型授權(quán) 專利申請?zhí)朇N 200780021677
公開日2012年10月31日 申請日期2007年6月12日
發(fā)明者丹尼爾·里奇, 艾德里安·吉爾伯特, 蘇拉美·帕塔尼克 申請人:泰華制藥工業(yè)有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan專利引用 (6),