專利名稱：乙酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯乙酰胺衍生物，它們是酶醛糖還原酶抑制劑，并且例如在治療糖尿病和半乳糖血的某些外部效應(yīng)方面是有用成分。也提供了使用乙酰胺衍生物治療一種或多種這樣的外部效應(yīng)的方法和含這類衍生物的藥物組合物。此外，本發(fā)明也涉及制備這些新的衍生物和制備含任意所說(shuō)衍生物的藥物的新的方法。
在熱血?jiǎng)游铮缛梭w內(nèi)，酶醛糖還原酶導(dǎo)致把醛糖，如葡萄糖和半乳糖分別催化轉(zhuǎn)化成醛醇，如山梨糖醇和半乳糖醇。醛醇不易穿透細(xì)胞膜，其一旦形成，往往僅通過(guò)進(jìn)一步的新陳代謝就被除去。因此，醛醇往往積聚在它們被形成的細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致內(nèi)部滲透壓的增加，隨后，這種滲透壓將足以破壞或損害細(xì)胞本身的功能。此外，增加的醛醇量可導(dǎo)致它們的代謝產(chǎn)物的異常量，其將損害或破壞細(xì)胞的功能。酶醛糖還原酶有比較低的酶介物親合力，一般僅僅在較大濃度的醛糖存在下是有效的。在糖尿病(過(guò)量的葡萄糖)和半乳糖血(過(guò)量的半乳糖)的臨床癥狀中存在如此大的濃度。因此，醛糖還原酶抑制劑在減少或防止部分地由于在組織，例如眼、神經(jīng)和腎中山梨糖醇或半乳糖醇的分別聚集而引起的糖尿病和半乳糖血的那些外部效應(yīng)的發(fā)展是有用的。這樣的外部效應(yīng)包括，例如斑點(diǎn)、水腫、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和損害的神經(jīng)傳導(dǎo)。
雖然已發(fā)現(xiàn)了一些醛糖還原酶抑制劑并進(jìn)行了臨床評(píng)價(jià)，但是仍需要另外的抑制劑。在我們的歐洲專利申請(qǐng)(公開號(hào)304，190)中，公開了一系列(苯磺酰基)硝基甲烷衍生物作為酶醛糖還原酶的抑制劑。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)下面列出的特定的一組新的苯乙酰胺衍生物是醛糖還原酶的有效的抑制劑，其是本發(fā)明的基礎(chǔ)。
按照本發(fā)明，提供一種有結(jié)構(gòu)式Ⅰ(在下文與其他用羅馬數(shù)字編號(hào)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式一道列出)的化合物(4-氨基-2，6-二甲基苯磺?；?硝基甲烷的新的苯乙酰衍生物或其藥物可接受的鹽，其中R0和R1分別是氫、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氰基或三氟甲基，或一起構(gòu)成(2-6C)亞烷基，或R1與相鄰苯環(huán)A上的R2一起構(gòu)成亞甲基、亞乙基、氧亞乙基、亞乙基氧、亞甲基氧亞甲基、1，2-亞乙烯基、三亞甲基或四亞甲基;在苯環(huán)A上存在的R2、R3、R4、R5和R6中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)分別選自氫、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，剩余的R2-R6是氫;或所存在的R2、R3、R4、R5和R6的相鄰的一對(duì)形成(與相連接的碳原子)另一個(gè)苯環(huán)，這個(gè)苯環(huán)本身可以任意地帶有鹵素、(1-4C)烷基、或(1-4C)烷氧基取代基，另外的R2-R6是氫、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基，其余的R2-R6是氫。
人們應(yīng)該知道，根據(jù)取代基的性質(zhì)，(例如，R0和R1的性質(zhì))，結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且可以存在及可分離出一種或多種外消旋的和對(duì)映的形式。人們應(yīng)了解，本發(fā)明包括具有作為酶醛式糖還原酶的抑制劑的有用的作用的任何一種這樣的形式，本專業(yè)的人都熟知如何制備單個(gè)的對(duì)映體(例如，由手性中間體合成或外消旋形式的拆分，例如用在手性載體上色譜分離法)及如何評(píng)定它們作為醛式糖還原酶抑制劑的效能(例如，通過(guò)下文介紹的試驗(yàn)方法)。
人們要知道，在本說(shuō)明書中，一般的術(shù)語(yǔ)如“烷基”包括所有異構(gòu)的可能性，即直鏈和支鏈的形式。但是，單個(gè)基團(tuán)的名字如“丙基”是特定的形式，即直鏈形式，任何支鏈的形式需要特別地指明。
當(dāng)R0或R1是(1-4C)烷氧基時(shí)，R0中R1的特殊含義是例如甲氧基、乙氧基或異丙氧基，其中的甲氧基是特別有意義的。
有意義的R0和R1的特殊的結(jié)合包括，例如(a)R0＝R1＝氫;(b)R0＝氫及R1＝甲基;(c)R0＝氫及R1＝乙基;(d)R0＝氫或甲基，R1＝氰基;(e)R0＝氫或三氟甲基，R1＝甲氧基或乙氧基;(f)R0和R1一起＝亞乙基。
當(dāng)R0和R1一起形成(2-6C)亞烷基時(shí)，R0和R1的特殊含義是例如亞乙基、1，1-二亞甲基亞乙基、三亞甲基、四亞甲基或五亞甲基。
如上定義的在苯環(huán)A上的一般取代基的特殊含義包括，例如對(duì)鹵素氟、氯和溴;
對(duì)(1-4C)烷基甲基、乙基、丙基、異丙基和異丁基;
對(duì)于(1-4C)烷氧基甲氧基和乙氧基。
當(dāng)R1-R6的一對(duì)如上定義形成第二個(gè)苯環(huán)時(shí)，可以存在于苯環(huán)上的任意的取代基的特殊含義是，例如氟、氯、甲基或甲氧基。
在本發(fā)明之內(nèi)的一組特殊的化合物包括如下列出的結(jié)構(gòu)式Ⅰa的雙或三環(huán)酰胺及其藥物可接受的鹽，其中Q是亞甲基、亞乙基、氧亞乙基、亞乙氧基、1，2-亞乙烯基、或三亞甲基，在苯環(huán)A上的取代基R3-R6有任何上述定義的含義。
本發(fā)明的一組優(yōu)選的化合物包括下文列出的結(jié)構(gòu)式Ⅱ的化合物及其藥物可接受的鹽，其中Ra和Rb分別是氫、甲基、乙基或氰基，或Ra和Rb中的一個(gè)是氫或三氟甲基，而另一個(gè)是甲氧基、乙氧基或異丙氧基;苯環(huán)B選自苯基、2-鹵苯基(特別是2-氟或2-氯苯基)、2-(1-4C)烷基苯基(特別是2-甲基苯基)、2-(1-4C)烷氧基苯基(特別是2-甲氧基苯基)、4-(1-4C)烷氧基苯基(特別是4-甲氧基或4-乙氧基苯基)和2，4，6-三[(1-4C)烷基]苯基(特別是2，4，6-三甲基苯基)。
另外一組特別有意義的化合物包括下文列出的結(jié)構(gòu)式Ⅱa的化合物及其藥物可接受的鹽，其中?；x自苯乙酰基、(2，4，6-三甲基苯基)乙?；?、(2-甲基苯基)乙酰基、(2-氟苯基)乙?；?2-氯苯基)乙?；?、(2-甲氧基苯基)乙?；?，1-(4-氯苯基)-1-環(huán)丙烷羰基、1-(苯基)-1-環(huán)丙烷羰基、(4-乙氧基苯基)乙酰基、(R，S)-2-(苯基)-丙?；?、(4-甲氧基苯基)乙酰基、(R，S)-苯并環(huán)丁烷羰基、(2-溴苯基)乙?；?2-硝基苯基)乙?；?-(4-氯苯基)-2-甲基丙?；?4-甲氧基-3-甲基苯基)乙?；?、(3-氟苯基)乙?；?、(R，S)-2-甲氧基-2-(2-氟苯基)乙酰基、(2-三氟甲基苯基)乙?；?、(3，4-二氟苯基)乙酰基、(2，6-二氯苯基)乙?；?4-三氟甲基苯基)乙?；?、(4-氯苯基)乙酰基、(3-甲基苯基)乙酰基、(3-甲氧基苯基)乙酰基、1-苯基環(huán)戊烷羰基、1-(4-甲氧基苯基)-環(huán)丙烷羰基、(2-萘基)乙?；?R，S)-1-(4-氯苯基)-環(huán)丁烷羰基、(1-萘基)乙?；?2-甲基-6-硝基苯基)乙?；?、(4-氟苯基)乙?；?、(3，4-二氯苯基)乙酰基、(2，4-二氯苯基)乙?；?、(R，S)-2-(4-異丁基苯基)丙?；?、(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙?；?、(S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰基、(R，S)-2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙?；?S)-2-甲氧基-2-苯基乙?；?、(R，S)-1，2，3，4-四氫-1-萘甲?；?、(R)-2-甲氧基-2-苯基乙?；?R，S)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基、(R，S)-2-(2-氯苯基)-2-甲氧基乙?；?R，S)-2-(2-氯苯基)-2-異丙氧基乙酰基、3-茚基羰基、(R，S)-1-2，3-二氫化茚基羰基、(R，S)-2-(3-氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基乙酰基、(R，S)-2-(2，6-二氟苯基)-2-甲氧基乙?；?、(2，6-二氟苯基)乙?；?1-異苯并二氫吡喃基)羰基、(R，S)-2-氰基-2-(苯基)丙?；?R，S)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?、(R，S)-2-(2，3-二氟苯基)-2-甲氧基乙?；?S)-2-苯基丙?；?R)-2-苯基丙?；?、(R，S)-2-(2-甲基苯基)丙酰基、(R，S)-2-苯基丁?；?、(R，S)-2-乙氧基-2-(苯基)乙?；?R，S)-2-乙酰基-2-(2-甲基苯基)乙?；?。
本發(fā)明的另一組化合物包括結(jié)構(gòu)式Ⅱa的化合物及其藥物可接受的鹽，其中?；x自(R)-2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙?；?R，S)-2-乙氧基-2-(2-氟苯基)乙?；?-(2，3-二甲基苯基)乙?；?-(2，6-二甲基苯基)乙酰基、(R，S)-2-(2，6-二氟苯基)丙?；?S)-2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙?；?-(4-甲基苯基)乙?；?、2-(2-氟苯基)丙?；?、2-(2，4-二甲基苯基)乙酰基、(R)-1，2，3，4-四氫-1-萘甲?；?、(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘甲?；?、(R)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?S)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?。
本發(fā)明的特殊的化合物在所附的實(shí)施例中列出，并與它們的藥物可接受的鹽作為本發(fā)明的另一個(gè)特征一起提供。一組特別有意義的舉例性的化合物包括在實(shí)施例1-12、19、37-44、47-48、50-52、60-68和71-74中所介紹的化合物或其藥物可接受的鹽。當(dāng)然，在實(shí)施例2、3、37-40、52、58、60、62、71和73所介紹的化合物或其藥物可接受的鹽是特別好的。
合適的藥物可接受的鹽包括，例如堿金屬(如鉀或鈉)、堿土金屬(如鈣或鎂)、銨和鋁鹽，以及與提供生理上可接受的陽(yáng)離子的有機(jī)堿的鹽，如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶和嗎啉的鹽。
通過(guò)有機(jī)化學(xué)早已公知的生產(chǎn)結(jié)構(gòu)類似化合物的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如在我們上述的歐洲專利申請(qǐng)中所述的方法，可以得到本發(fā)明的新化合物。提供這些方法作為本發(fā)明的另一個(gè)特征，并用下面的方法加以說(shuō)明，其中R1、R0、苯環(huán)A和其上的任意取代基具有上文定義的任何含義。
(a)通過(guò)與結(jié)構(gòu)式Ⅲ的羧酸或與由其得到的活性酰化劑，如酰鹵、疊氮化物、酐或其混合的酐反應(yīng)將(4-氨基-2，6-二甲基苯基磺?；?硝基甲烷酰化。
當(dāng)用結(jié)構(gòu)式Ⅲ的游離酸時(shí)，最好在合適的縮合劑存在下，在合適的溶劑或稀釋劑中，在一定的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行該反應(yīng)，合適的縮合劑為例如碳化二亞胺，如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺、1，3-二異丙基碳化二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺，并任意的與N-羥基三唑，如1-羥基苯并三唑一起;合適的溶劑或稀釋劑為例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺;溫度范圍為例如-20-35℃，最好是在或接近室溫。當(dāng)用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺作為縮合劑時(shí)，其通常以氫鹵化物(如氫氯化物)鹽的形式使用，并最好存在合適的有機(jī)堿，如三乙胺。
結(jié)構(gòu)式Ⅲ的酸通常也可以它的堿金屬鹽的形式，如它的鋰、鈉或鉀鹽的形式使用。在這些情況下，合適的縮合劑，如碳化二亞胺任意的與N-羥基三唑按如上所述一起使用。但是，在這種情況下，當(dāng)用1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺氫鹵化物作為縮合劑時(shí)，不需要加有機(jī)堿。
結(jié)構(gòu)式Ⅲ的酸的特別合適的活性衍生物是例如，所說(shuō)的酸的?；u，如酰基氯或?；?例如可通過(guò)相應(yīng)的酸與試劑，如亞硫酰氯或溴反應(yīng)得到)，所說(shuō)的酸的混合酐與(1-4C)鏈烷酸(如甲酸)或半(1-4C)烷基碳酸酯[例如，可以通過(guò)所說(shuō)的酸分別與合適的鏈烷酰鹵或(1-4C)烷基氯甲酸酯(如氯甲酸異丁酯)反應(yīng)得到]，或所說(shuō)酸的疊氮化物(例如，可通過(guò)所說(shuō)的酸與二苯基磷?；B氮化物和三乙胺反應(yīng)得到，或由所說(shuō)酸的相應(yīng)的酰肼在強(qiáng)酸的存在下與烷基亞硝酸酯，如叔丁基亞硝酸酯或戊基亞硝酸酯反應(yīng)得到)。當(dāng)在方法(a)中使用結(jié)構(gòu)式Ⅲ的酸的活性衍生物時(shí)，通常也存在合適的堿，如金屬碳酸鹽，例如，鉀、鈉、鋰、鈣、鋇或鎂的碳酸鹽(其中碳酸鈣是最優(yōu)選的)或有機(jī)堿，如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶或4-(二甲基氨基)吡啶，而且反應(yīng)在合適的溶劑或稀釋劑，如二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在一定的溫度范圍內(nèi)，例如0-40℃，通常在或接近室溫下進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)需要旋光形式的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物時(shí)，結(jié)構(gòu)式Ⅲ的酸或其活性衍生物通?？梢砸詥蝹€(gè)對(duì)映體的形式使用。
起始氨基化合物，(4-氨基-2，6-二甲基苯磺?；?硝基甲烷可以通過(guò)在我們的上述歐洲專利申請(qǐng)中所介紹的任何一般方法或按所附的實(shí)施例中所介紹的方法制得。起始的結(jié)構(gòu)式Ⅲ的羧酸一般是公知的，在很多情況下，是可以從市場(chǎng)上買到的。此外，它們也可以通過(guò)用于結(jié)構(gòu)類似的羧酸早已使用的方法，例如在所附的實(shí)施例中所介紹的方法制得。
(b)結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的硫醚的氧化。
適用于該反應(yīng)的氧化劑包括本專業(yè)公知的把硫基轉(zhuǎn)化為磺酰基的并且與存在的酰氨基及也作為在苯環(huán)部分上的取代基存在的甲基相容的所有的那些物質(zhì)。因此，例如可以使用過(guò)氧化氫、有機(jī)過(guò)酸(如過(guò)苯甲酸)或四乙酸鉛。另外，可以使用堿金屬高碘酸鹽(如偏高碘酸鈉)、過(guò)硫酸鹽(如單過(guò)硫酸鉀)或高錳酸鹽(如高錳酸鉀)或在合適的催化劑如鉑的存在下的氣態(tài)氧。該氧化反應(yīng)最好在適用于這樣的氧化反應(yīng)的常用溶劑或稀釋劑中，例如在乙酸或丙酸中，并在一般的溫度范圍內(nèi)，如，0至80℃的溫度下進(jìn)行。
在某些情況下，可以以可分離的中間體形成結(jié)構(gòu)式Ⅳ的硫醚的相應(yīng)的亞砜衍生物。本發(fā)明的方法也可包括氧化這樣一種亞砜中間體為結(jié)構(gòu)式Ⅰ的砜，例如，在合適的溶劑，如乙酸，在例如20-80℃的溫度下，通過(guò)與堿金屬高錳酸鹽(如高錳酸鉀)反應(yīng)。
通過(guò)傳統(tǒng)的有機(jī)化學(xué)的方法可以得到結(jié)構(gòu)式Ⅳ的起始硫醚，例如，在合適的堿的存在下，通過(guò)與氯代-或溴代-乙酸(或其(1-4C)烷基酯)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式Ⅵ的硫代乙酸(或其(1-4C)烷基酯，如甲基或乙基酯)，由結(jié)構(gòu)式Ⅴ的相應(yīng)的苯硫酚的鉀或鈉鹽得到。酸Ⅵ(或其(1-4C)烷基酯)然后與(1-5C)烷基硝酸酯和堿金屬(1-6C)烷烴，例如丙基硝酸酯和丁基鋰反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式Ⅶ(或其(1-4C)烷基酯)的相應(yīng)的2-硝基乙酸的堿金屬鹽。結(jié)構(gòu)式Ⅶ的酸是不穩(wěn)定的，很容易脫去羧基、以及結(jié)構(gòu)式Ⅶ的酸的堿金屬鹽的酸化使結(jié)構(gòu)式Ⅳ的硫醚分離。結(jié)構(gòu)式Ⅶ的酸的酯可以被水解，例如用堿液，水解成結(jié)構(gòu)式Ⅶ的酸，然后酸化生成結(jié)構(gòu)式Ⅳ的硫醚。
用上述(a)中的類似的方法，通過(guò)4-氨基-2，6-二甲基苯硫醇的N-?；珊苋菀椎玫浇Y(jié)構(gòu)式Ⅴ的苯硫酚。可以單獨(dú)得到4-氨基-2，6-二甲基苯硫醇，例如，通過(guò)3，5-二甲基苯胺與硫化氰(在乙酸甲酯中由硫氰酸鉛(Ⅱ)和溴就地生成)或與硫氰酸銅(Ⅱ)反應(yīng)得到4-氨基-2，6-二甲基苯基異硫氰酸酯，然后，后者被還原，例如，在乙醇中用氫硼化鈉還原得到需要的硫醇。
(c)在堿金屬(1-6C)烷醇鹽，如叔丁醇鉀或甲醇鈉的存在下，結(jié)構(gòu)式Ⅷ的4-N-酰氨基-2，6-二甲基苯亞磺酸的堿金屬鹽與硝基甲烷和碘反應(yīng)。
該反應(yīng)最好在合適的極性溶劑存在下并在例如，-30-20℃，通常在約0℃的溫度下進(jìn)行，合適的極性溶劑為例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)或N，N-二甲基甲酰胺(優(yōu)選)，或N-甲基-2-吡咯烷酮。一般硝基甲烷過(guò)量存在。
起始的堿金屬鹽可以，例如，由結(jié)構(gòu)式Ⅷ的相應(yīng)的亞磺酸，通過(guò)與合適的堿金屬氫氧化物或(1-6C)烷醇鹽如甲醇鈉或鉀鹽或乙醇鈉或鉀鹽反應(yīng)得到。通過(guò)在與上述?；椒?a)中所用的類似條件下，3，5-二甲基苯胺與結(jié)構(gòu)式Ⅲ的合適的苯乙酸(或其活性衍生物如氯化物、溴化物或酐)反應(yīng)得到相應(yīng)的N-?；?3，5-二甲基苯胺而得到單獨(dú)的亞磺酸。該?；^(guò)程一般用過(guò)量的?；瘎?，在堿，如三乙胺的存在下，在合適的溶劑或稀釋劑，如叔丁基甲基醚或四氫呋喃中，在例如10-40℃，一般在室溫或接近室溫的條件下進(jìn)行。然后，通過(guò)與氯磺酸反應(yīng)氯磺酸化N-?；?3，5-二甲基苯胺，得到(4-N-酰氨基-2，6-二甲基苯基)磺酰氯，后者例如在合適的緩沖劑(如碳酸氫鈉)存在下，在例如60-90℃的溫度下，用合適的亞硫酸鹽(如亞硫酸鈉)還原，得到(4-N-酰氨基-2，6-二甲基苯基)亞磺酸。
另外，用類似于Johnson et alia在J.Amer.Chem.Soc.，1939，61，2548中所介紹的條件，與在水中的氯反應(yīng)，由合適的4-N-酰氨基-2，6-二甲基苯基異硫氰酸酯也可以得到磺酰氯。例如，通過(guò)在乙酸甲或乙酯中合適的3，5-二甲基-N-酰基苯胺與硫化氰(在乙酸甲酯中由硫氰酸鉛(Ⅱ)和溴就地產(chǎn)生)或硫氰酸銅(Ⅱ)反應(yīng)，可以單獨(dú)得到異硫氰酸酯。
此后，當(dāng)需要藥物可接受的鹽時(shí)，式Ⅰ的化合物可以與合適的具有生理上可接受的陽(yáng)離子的堿反應(yīng)。
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種藥物組合物，該組合物包括結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物或其藥物可接受的鹽，以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明的組合物可以是各種常用的形式。因此，它們可以是適用于口服的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊、含水或油的懸浮劑、乳液、可分散的粉劑或粒劑、糖漿或酏劑)，局部使用的形式(如乳油、軟膏、凝膠或含水或油狀溶液或懸浮液)，或胃腸外給藥的形式(如用于靜脈內(nèi)的、皮下的、肌肉內(nèi)的或血管內(nèi)劑量給藥的無(wú)菌含水或油狀溶液)，或作為直腸給藥的栓劑。
使用本專業(yè)公知的常規(guī)藥物賦形劑，用常規(guī)方法可以得到本發(fā)明的組合物。因此，要用于口服的組合物可以含有，例如一種多種色素、增甜劑、調(diào)味劑和/或防腐劑，并且可以是硬凝膠膠囊的形式，其中活性組分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合。用于口服的組合物也可以是軟凝膠膠囊的形式，其中活性組分與水或油，如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
用于制備片劑的合適的藥物可接受的賦形劑包括，例如惰性稀釋劑，如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣;造粒和崩解劑，如玉米淀粉或藻酸;粘結(jié)劑，如凝膠或淀粉;潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石;防腐劑，如乙基或丙基對(duì)羥基苯甲酸酯的抗氧化劑，如抗壞血酸。片劑可以不包衣或包衣，以便改善它們?cè)谖改c道內(nèi)的崩解作用及其隨后的活性組分吸附作用，或者改進(jìn)它們的穩(wěn)定性和/或外觀，在每一種情況下，都使用本專業(yè)公知的常規(guī)包衣劑及方法。
含水懸浮劑一般將含細(xì)粉形式的活性組分及一種或多種懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠;分散或潤(rùn)濕劑，如卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯硬脂肪酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物如十七烷乙烯氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐得到的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。含水懸浮劑一般也將含一種或多種防腐劑(如乙基或丙基對(duì)羥基苯甲酸酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、調(diào)味劑和/或增甜劑(如蔗糖、糖精或天冬酰苯丙氨酸甲酯)。
通過(guò)把活性組分懸浮在植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中可配制油狀懸浮劑。油狀懸浮劑也可以含增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。也可以加入如上所述的增甜劑和調(diào)味劑，以提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過(guò)添加抗氧劑，如抗壞血酸加以保存。
通過(guò)加入水而適合于制備含水懸浮劑的可分散的細(xì)粉和細(xì)粒一般含有活性組分連同分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。上文已給出了合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑的實(shí)例。另外的賦形劑，如增甜劑，調(diào)味劑和著色劑也可以存在。
本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油型乳狀液的形式。油相可以是植物油，如橄欖油或花生油，或礦物油，如液體石蠟，或它們的任意的混合物。合適的乳化劑可以是例如天然產(chǎn)生的膠，如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠，天然產(chǎn)生的磷脂，如大豆、卵磷脂或由脂肪酸和己糖醇酐得到的酯或偏酯(如脫水山梨糖醇單油酸酯)和所說(shuō)的偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。該乳液也可以含增甜劑、調(diào)味劑和防腐劑。
用增甜劑，如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬酰苯丙氨酸甲酯或蔗糖可配制糖漿和酏劑，它們也可以含有潤(rùn)滑藥、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
藥物組合物也可以是可注射的無(wú)菌含水或油狀懸浮液，其可以按照公知的方法用一種或多種合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑來(lái)制備，這在上文中已經(jīng)提到過(guò)?？勺⑸涞臒o(wú)菌的制劑也可以是在無(wú)毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
把活性組分與合適的無(wú)刺激性的賦形劑混合可以制備栓劑，在通常溫度下賦形劑是固體，但在直腸的溫度下其是液體，因此，其會(huì)在直腸中熔化放出藥物。合適的賦形劑包括，例如，可可脂和聚乙二醇。
用本專業(yè)公知的常用方法把活性組分與常用的局部可接受的賦形劑或稀釋劑進(jìn)行配制一般可以得到局部用的制劑，如乳油、軟膏、凝膠和含水的或油狀的溶液或懸浮液。向眼睛給藥的局部制劑一般是軟膏、凝膠的形式，或是在眼可接受的pH如7.0-7.6下的無(wú)菌緩沖溶液。
根據(jù)要治療的宿主和特定的給藥方式，與一種成多種賦形劑混合制成單一劑量形式的活性組分的量將發(fā)生變化。例如，要給人口服給藥的制劑一般可含例如0.5mg-1g活性劑化合物及合適量的賦形劑，賦形劑量的變化范圍為總的組合物重量的約5-98%。單元?jiǎng)┝恳话憧珊s1mg-約500mg活性組分。
如上文所述，本發(fā)明的化合物抑制酶醛糖還原酶，因此，例如在治療由過(guò)量的產(chǎn)物，例如由酶醛糖還原酶催化劑過(guò)程在體內(nèi)產(chǎn)生的山梨糖醇所引起的那些疾病和癥狀是有用的成分。
在體內(nèi)抑制酶醛糖還原酶的性能可由下面的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)加以說(shuō)明通過(guò)用鏈脲佐菌素給藥使一組老鼠得糖尿病(由所存在的大量葡糖尿所證明)。然后，把這組動(dòng)物每天用試驗(yàn)的化合物給藥一天、二天或五天。最后一次給藥后2-6小時(shí)，把這組動(dòng)物殺死，把眼的晶狀體和/或坐骨神經(jīng)摘除。在標(biāo)準(zhǔn)的處理步驟后，山梨糖醇轉(zhuǎn)化成聚三甲基甲硅烷衍生物后，用氣液色譜法測(cè)定每一組織中的殘余的山梨糖醇的量。把一組給藥的糖尿病的老鼠與未給藥的一組糖尿病的老鼠及未給藥的一組正常的老鼠的組織內(nèi)的殘余的山梨糖醇的量進(jìn)行比較可以鑒別體內(nèi)醛式糖還原酶的抑制情況。
在上述試驗(yàn)的另一種情況中，把糖尿病的老鼠以每日固定口服劑量給藥5天，最后一次給藥后6小時(shí)把老鼠殺死，并相對(duì)于對(duì)照動(dòng)物鑒別坐骨神經(jīng)山梨糖醇的減少情況。
在體外也可以用實(shí)驗(yàn)說(shuō)明抑制酶醛糖還原酶的性能。于是，在標(biāo)準(zhǔn)的方法中，以公知的方法從中的晶狀體中分離出部分提純的醛糖還原酶?？梢杂脴?biāo)準(zhǔn)的分光光度法測(cè)定由試驗(yàn)化合物引起的這種酶在體外催化還原醛糖或多元醇，特別是還原葡萄糖成山梨糖醇的能力的抑制百分?jǐn)?shù)。
通常，本發(fā)明的大部分化合物在上述體內(nèi)試驗(yàn)的一個(gè)試驗(yàn)中在以5mg/Kg或更少的劑量的情況下顯示明顯地減少坐骨神經(jīng)山梨糖醇的量，在上述體外試驗(yàn)中IC50數(shù)量級(jí)為10-8M-10-7M。作為一種說(shuō)明，實(shí)施例1的化合物在每天口服3mg/kg服5天后使坐骨神經(jīng)山梨糖醇的量減少83%，IC50為11.8×10-8M。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物(或其藥物可接受的鹽)對(duì)熱血?jiǎng)游飳⒅饕莾?nèi)吸收給藥(一般是通過(guò)嘴)，例如日劑量1-40mg/kg，通過(guò)抑制酶醛式糖還原酶產(chǎn)生間接的治療和預(yù)防疾病的作用。要正視，在人身上，每個(gè)人給藥的總的日劑量，例如為15-800mg，如果需要的話，分次給藥。但是，這種化合物的精確的給藥量將自然會(huì)少有變化，例如，隨著要治療的病人的年令、性別、癥狀的嚴(yán)重程度而變化。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物(或其藥物可接受的鹽)也可以局部給藥，例如，向需要抑制酶的組織或器官，如眼睛直接局部給藥。這種給藥化合物的精確的用量將需要取決于所用的制劑。因此，例如，當(dāng)以溶液給藥時(shí)，一般所用的含這種化合物的濃度可以達(dá)到0.01%(重)。同樣，當(dāng)以軟膏給藥時(shí)，一般可用的含這種化合物的濃度可達(dá)2%(重)?？梢园呀Y(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物(或其藥物可接受的鹽)的局部制劑給藥到需要治療和/或預(yù)防糖尿病白內(nèi)障或視網(wǎng)膜病的動(dòng)物，如人或狗的眼睛中，例如，以傳統(tǒng)的方式用滴劑或洗眼藥水這樣的局部制劑。
本發(fā)明的化合物可以很方便的在同時(shí)或大約同時(shí)與一種或多種其他公知的有治療糖尿病或半乳糖血有實(shí)用效果的試劑給藥，這樣的試劑為例如，低血糖的試劑，如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲或優(yōu)降糖。任何一種或多種這樣的試劑通常也可以在本發(fā)明的組合物中作為另外一種活性組分存在。
雖然本發(fā)明的化合物想要用于治療或預(yù)防人和動(dòng)物的至少部分是由于增加組織的山梨糖醇的量引起的疾病和癥狀，但是，如果需要的話，也可以隨時(shí)把它們用來(lái)抑制體外(例如在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其他的治療劑)或體內(nèi)(例如在植物中，當(dāng)需要通過(guò)影響新陳代謝/利用醛糖改善它們的發(fā)育情況時(shí))已知的像醛式糖還原酶這樣的酶。
現(xiàn)在要用下面的非限定性實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，其中(除非另有說(shuō)明)(ⅰ)用40-50℃的浴溫真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑;
(ⅱ)在室溫，即18-26℃，進(jìn)行所有的操作;
(ⅲ)柱色譜和閃色譜用二氧化硅(Merck Art.7736)進(jìn)行，中壓液相色譜(MPLC)用二氧化硅(Merck Art.9385)進(jìn)行，這兩種物質(zhì)可以從E Merck and Co.，Darmstadt，West Germany買到;
(ⅳ)用微量分析和NMR譜表征所有最終產(chǎn)物;
(ⅴ)僅給出說(shuō)明性的產(chǎn)率，通過(guò)努力改進(jìn)過(guò)程可以得到的最大產(chǎn)率是沒有必要給出的。
實(shí)施例1把苯乙酰氯(1.16g，7.5mM)加到攪拌的碳酸鈣(1.0g，10.0mM)和(4-氨基-2，6-二甲基苯基磺?；?硝基甲烷(1.22g，5.0mM)在無(wú)水四氫呋喃(THF;20ml)中的懸浮液中。攪拌該混合物16小時(shí)，在此期間慢慢釋放出二氧化碳。然后添加乙醇(1.0ml)，再攪拌該混合物1小時(shí)，以便分解過(guò)量的苯乙酰氯。然后加乙酸乙酯(100ml)，過(guò)濾除去不溶物，將濾液先用含2M鹽酸(2.0ml)的水(50ml)洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液(2×40ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。得到的固體用乙醚洗滌，用空氣干燥，得到白色結(jié)晶物(2，6-二甲基-4-[苯乙酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷，熔點(diǎn)158-159℃，從乙醇重結(jié)晶后產(chǎn)率為54%;
微量分析，實(shí)測(cè)C，56.7;H，5.0;N，8.0%;C17H18N2O5S要求C，56.4;H，5.0;N，7.7%。
起始的氨基衍生物可以按如下方法得到(1)用在Organic Syntheses，Coll.Vol.I，P85所述的類似方法，在60℃，N-乙?；?3，5-二甲基苯胺(將3，5-二甲基苯胺乙?；玫降墓腆w，138℃)與過(guò)量氯磺酸反應(yīng)，得到固體4-乙酰氨基-2，6-二甲基苯磺酰氯[薄層色譜分析(TLC)Rf約0.27(SiO2∶乙酸乙酯/己烷1∶1V/V]，產(chǎn)率約90%，其不用干燥或特性鑒定就可以用。
(2)在70-80℃，把上面得到的磺酰氯(10.95g，50mmol)逐份地加到劇烈攪拌的碳酸氫鈉(8.4g，100mmol)和無(wú)水亞硫酸鈉(12g，95mmol)在水(50ml)的溶液中，間斷加熱，保持溫度在70-80℃。當(dāng)加完后，把該混合物在70-80℃再加熱及攪拌1小時(shí)，然后在四個(gè)小時(shí)內(nèi)把混合物冷卻到室溫，并用2M鹽酸酸化。過(guò)濾收集沉淀的固體，水洗，空氣干燥，得到4-乙酰氨基-2，6-二甲基苯亞磺酸，固體，收率約80%;TLC∶Rf約0.02(SiO2∶乙酸乙酯)。把這種酸加到甲醇鈉(1當(dāng)量)在甲醇中的溶液中，蒸發(fā)得到的溶液，把其轉(zhuǎn)化成它的鈉鹽。該鈉鹽不用提純或特性鑒定就可以用。
(3)把硝基甲烷(6.72ml，124mM)加到攪拌的甲醇鈉(3.01g，55.8mM)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF;250ml)的溶液中，在冰浴上冷卻到0℃，當(dāng)加完后，在0℃再繼續(xù)攪拌30分鐘。然后加4-乙酰氨基-2，6-二甲基苯亞磺酸鈉鹽(11.59g，56mmol)，接著立即加碘(7.2g，28.3mmol)。攪拌該混合物16小時(shí)，使其達(dá)到室溫。然后加含水亞硫酸鈉的濃溶液，以把反應(yīng)混合物部分脫色，然后把后者倒入水(約1升)中，并用2M鹽酸酯化。用乙酸乙酯萃取該含水混合物，將混合的萃取物用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用中壓液相色譜(MPLC)在SiO2上提純，用乙酸乙酯-乙烷(1∶10V/V，逐漸增加到1∶5V/V)洗脫，得到固體(4-乙酰氨基-2，6-二甲基苯磺?；?硝基甲烷，熔點(diǎn)179-180℃[用甲醇研制提純]，收率21%NMR(d6-DMSO，200MHz)2.08(3H，s)，2.54(6H，s)，6.42(2H，s)，7.51(2H，s)，10.26(1H，s);微量分析，實(shí)測(cè)值C，46.2;H，5.0;N，9.7%;C11H14N2O5S計(jì)算值C，46.15;H，4.9;N，9.8%。
(4)把(4-乙酰氨基-2，6-二甲基苯磺?；?硝基甲烷(11.5g，40mM)一次加到沸騰的濃鹽酸(22ml)、水(110ml)和乙醇(45ml)的混合物中。在回流下攪拌該混合物，直至形成透明的溶液(約20分鐘)，然后再攪拌10分鐘。然后把該熱的反應(yīng)混合物倒入過(guò)量的冰冷卻的飽和碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取該含水混合物，混合的萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)除去溶劑，得到固體(4-氨基-2，6-二甲基苯磺?；?硝基甲烷，熔點(diǎn)132-133℃，[由乙醇重結(jié)晶后]收率73%;NMR(d6-DMSO，200MHz)2.39(6H，s)，6.19(4H，s)，6.35(2H，s);微量分析，實(shí)測(cè)值C，44.5;H，4.9;N，11.6%;C9H12N2O4S計(jì)算值C，44.3;H，4.9;N，11.5%。
實(shí)施例2-59用實(shí)施例1所述的類似方法，但用合適的酰氯，可以得到下面的本發(fā)明的(4-N-?；被?2，6-二甲基苯磺?；?硝基甲烷
注1.下面的溶劑所用的縮寫Et2O＝乙醚;EtOH＝乙醇;EtOAc＝乙酸乙酯;MeOH＝甲醇;H2O＝水。
2.指定乙醚或乙醚/己烷作溶劑的地方，其用于固化初始分離的反應(yīng)產(chǎn)物而不是重結(jié)晶。
3＊反應(yīng)產(chǎn)物首先用閃色譜法在SiO2上用二氯甲烷作洗脫液提純。
用常規(guī)方法，可以從相應(yīng)的酸得到起始酰氯，其是公知的，大部分情況下是可以從市場(chǎng)上買到的。但是，用于實(shí)施例38、43、44、47、48、52、53、58和59的酸是用Reeve等人在Synthesis，1971，P133所述的一般方法制得的，其包括在約0-5℃，將合適的苯甲醛與溴仿、氫氧化鉀和過(guò)量甲醇(除了實(shí)施例44，用2-丙醇和實(shí)施例58和59用乙醇外)反應(yīng)。用于實(shí)施例40的酸用Dauben等人在J.Amer.Chem.Soc.，1951，1399所述的方法制得。用于實(shí)施例46的酸用Synthesis，1987，845，所述的方法制得。實(shí)施例50所用的酸用Arch.Pharm.，1966，299，931所述的方法制得，用于實(shí)施例51的酸用Arch.Pharm.，1972，305，54所述方法制得。
用下面的制備(R，S)-2-甲氧基-2-(苯基)乙酰氯的方法說(shuō)明?；鹊闹苽浒巡蒗Ｂ?2.2ml，25mM)加到攪拌的(R，S)-2-甲氧基-2-(苯基)乙酸(3.32g，20mM)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，加無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(1滴)以催化該反應(yīng)，將混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，剩下淺黃色油狀(R，S)-2-甲氧基-2-(苯基)乙酰氯，其不用進(jìn)一步提純就可以用。
實(shí)施例60在室溫，將3-氯過(guò)苯甲酸(55-60%，1.0g，29mM)逐份加到(2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)-乙酰氨基]苯硫基)硝基甲烷(A)(0.5g，1.45mmol)在氯仿(25ml)中的溶液中。在回流下加熱該混合物2小時(shí)，然后冷卻。過(guò)濾除去3-氯苯甲酸沉淀物。用偏亞硫酸氫鈉水溶液(2×50ml)洗滌濾液。干燥(MgSO4)有機(jī)相，蒸發(fā)除去溶劑。將得到的膏狀固體用色譜法在SiO2上提純，用乙酸乙酯/己烷(0-20%V/V)洗脫，得到奶油色固體(2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷，熔點(diǎn)188-190℃(由乙醚重結(jié)晶后熔點(diǎn)196-199℃)，收率55%;NMR(200MHz，d6-DMSO)2.29(s，3H)，2.55(s，6H)，3.31(s，3H)，6.44(s，2H)，7.1-7.5(m，4H)，7.52(s，2H)，10.5(s，1H)。
初始的苯硫基衍生物(A)可按如下方法制備(ⅰ)將氫硼化鈉(2.5g，66mM)逐份加到冰-水冷卻的2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯基硫氰酸酯(B)(5.0g，16mM)在乙醇(100ml)和二甲氧基乙烷(100ml)中的懸浮液中。2小時(shí)后，加水(200ml)到透明黃色溶液中。用2M HCl酸化該混合物到pH4，用乙酸乙酯萃取，混合的萃取物用水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)除去溶劑，得到奶油色固體2，6-二甲基-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯硫醇(4.89g)，其不用特性鑒定就可以使用。
(ⅱ)在氧氣氛下，將上述硫醇(4.89g，17.16mM)加到攪拌的氫氧化鈉(1.4g，35mM)在水(50ml)的溶液中。10分鐘后，滴加硝基甲烷(0.93ml，17.2mmol)。用冰浴冷卻該混合物，10分鐘后，逐份加入鐵氰化鉀(5.7g，17.3mM)在H2O(30ml)中的溶液。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，再加份硝基甲烷(0.31ml，5.7mM)，10分鐘后，再加鐵氰化鉀(1.9g，5.7mM)在H2O(20ml)中的溶液。30分鐘后用乙酸乙酯萃取該含水混合物。用水(2×50ml)洗滌混合的萃取物，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)溶劑。得到的固體用乙酸乙酯研制，并排出固體。蒸發(fā)濾液，得到淺棕色固體(2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯硫基)硝基甲烷(A)，收率62%，NMR(CDCl3，200MHz)2.28(s，3H)，2.4(s，6H)，3.65(s，2H)，5.6(s，2H)，7.1-7.22(m，4H)，7.42(s，2H)，10.14(s，1H)。
起始硫氰酸酯(B)可以按如下方法制得(ⅲ)將硫氰酸酮(28g，155.6mM)加到攪拌的3，5-二甲基苯胺(7.6ml，62.2mM)在乙酸乙酯(150ml)中的溶液中，然后在60℃加熱該混合物2.5小時(shí)，冷卻到室溫，通過(guò)硅藻土床過(guò)濾除去固體物質(zhì)。殘余物用乙酸乙酯很好地洗滌。用5%W/V(？)碳酸氫鈉水溶液洗滌該紅紫色濾液。分離淺黃色有機(jī)層，相繼用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)除去溶劑，得到的固體用乙醚研制，得到4-氨基-2，6-二甲基苯基硫氰酸酯，奶油色固體，收率65%;NMR2.37(s，6H)，6.43(s，2H)。
(ⅳ)將2-(2-甲基苯基)乙酰氯(9.9g，58.8mM)加到攪拌的碳酸鈣(7.87g，78.7mM)和4-氨基-2，6-二甲基苯基硫氰酸酯(7g，39.3mM)在無(wú)水THF(150ml)中的懸浮液中。將混合物攪拌1小時(shí)，加水(1000ml)。用2M HCl酸化該混合物到pH4，并用乙酸乙酯萃取。混合的萃取物用水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)除去溶劑，得到的淺綠色固體用乙醚研制，得到2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯基硫氰酸酯(B)，奶油色固體，收率83%;NMR(CDCl3，200MHz)2.47(s，3H)，2.49(s，6H)，3.69(s，2H)，7.14-7.17(m，4H)，7.55(s，2H)，10.27(s，1H)。
另外，對(duì)于生產(chǎn)苯硫基衍生物(A)可以加進(jìn)步驟(ⅰ)和(ⅱ)，方法如下將硼氫化鈉(0.24g，6.3mM)逐份加到攪拌的2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯基硫氰酸酯(0.5g，1.6mM)在乙醇(20ml)中的懸浮液中，30分鐘后，加丙酮(0.47ml，6.4mM)以除去過(guò)量硼氫化鈉，攪拌該混合物10分鐘，得到透明淺黃色含2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯硫醇的溶液。然后加入硝基甲烷(0.09ml，1.6mM)，10分鐘后，接著加鐵氰化鉀(0.53g，1.6mM)在水(10ml)中的溶液。接著用標(biāo)準(zhǔn)薄層色譜法(tlc)分析反應(yīng)的進(jìn)行情況。1小時(shí)后，剩下未反應(yīng)的硫醇，所以再加硝基甲烷(0.45ml，0.8mM)和鐵氰化鉀(0.27g，0.8mM)在水(5ml)中的溶液，再過(guò)大約1小時(shí)，用tlc分析不再檢測(cè)到硫醇。然后加水(500ml)，用2M HCl酸化反應(yīng)混合物到pH4，并用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)萃取物并蒸發(fā)溶劑。用乙醚研制膠粘的有機(jī)固體。分離橙色濾液，排掉固體殘余物。蒸發(fā)濾液，得到(2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯硫基)硝基甲烷，橙/棕色固體，熔點(diǎn)152℃(分解)，收率20%，其不用提純就可以用。
實(shí)施例61將硝基甲烷(5.4ml，98mM)加到攪拌的甲醇鈉(2.7g，49mM)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF250ml)中的溶液中，冷卻到約0℃。當(dāng)加完時(shí)，在約0℃再繼續(xù)攪拌30分鐘。然后加4-(4-[2-三氟甲基苯基]乙酰氨基)-2，6-二甲基苯亞磺酸鈉鹽(16.9g，43mM)(NMR分析估計(jì)不超過(guò)50%濃度)，接著立即加碘(6.35g，49mM)。攪拌該混合物16小時(shí)，讓其達(dá)到室溫。然后加入濃的含水亞硫酸鈉溶液，以使反應(yīng)混合物部分脫色，然后把后者倒入水(約1L)中。用2M HCl酸化該含水混合物，并用乙酸乙酯萃取?；旌系妮腿∥镉盟礈?，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)除去溶劑，用減壓閃色譜法，用60H SiO2，用乙酸乙酯-己烷(1∶10V/V，逐漸增加到1∶5V/V)洗脫，提純殘余物，得到固體(4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙酰氨基]-2，6-二甲基苯基磺?；?硝基甲烷，熔點(diǎn)203-204℃(從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶后)，收率10%;NMR(d6-DMSO，200MHz)2.55(6H，s)，3.8(2H，s)，6.45(2H，s)，7.55(4H，m)，7.7(2H，d)，10.56(1H，s);微量分析，實(shí)測(cè)值C，50.3;H，4.0;N，6.4%;C18H17N2O5S·F3計(jì)算值C，50.2;H，3.98;N，6.51%。
起始的亞磺酸可以按如下方法得到(ⅰ)用在Organic Synthesis，Coll.Vol.I，P85所述的類似方法，在60℃，將4-(2-[2-三氟甲基苯基]乙酰基)-3，5-二甲基苯胺(在碳酸鈣存在下，2-(2-三氟甲基苯基)乙酰氯與3，5-二甲基苯胺在THF溶液中反應(yīng)得到的固體，熔點(diǎn)168℃)與過(guò)量氯磺酸反應(yīng)，得到4-(2-[2-三氟甲基苯基]乙酰氨基)-2，6-二甲基苯磺酰氯，固體收率約47%，其不用提純就可以用。
(ⅱ)在70-80℃，把上述磺酰氯(17.4g，43mM)逐份加到劇烈攪拌的碳酸氫鈉(7.9g，46mM)和無(wú)水亞硫酸鈉(11.5g，92mM)在水(92ml)中的溶液中。間斷加熱，保持溫度在70-80℃，當(dāng)加完時(shí)，在70-80℃再加熱并攪拌混合物1小時(shí)，然后在4小時(shí)內(nèi)讓混合物冷卻到室溫，并用2M HCl酸化，過(guò)濾收集沉淀的固體，用水洗滌，空氣干燥，得到粗制4-(2-[2-三氟甲基苯基]乙酰氨基)-2，6-二甲基苯亞磺酸，其是含硫酸鈉和相應(yīng)磺酸雜質(zhì)的低熔點(diǎn)固體。通過(guò)加入甲醇鈉在甲醇中的溶液到pH9并蒸發(fā)生成的溶液把這種酸轉(zhuǎn)化成它的鈉鹽。該鈉鹽不用提純或特性鑒定就可以使用。
實(shí)施62-74用實(shí)施例1所述的類似方法，但由合適的酰氯代替苯乙酰氯作起始物料，可以得到本發(fā)明的下述(4-N-酰基氨基-2，6-二甲基苯磺?；?硝基甲烷
注(1)在約20℃，在鈉D線對(duì)于上面得到的單個(gè)對(duì)映體得到下面的旋光度(C＝1，在乙醇或乙酸乙酯作溶劑中)注 [α]D溶劑(a) +71° EtOAc(b) -69° EtOAc(c) -42° EtOAc(d) +40° EtOAc(e) -80° EtOH(f) +77° EtOH(2)用常規(guī)方法，如上述用于(R，S)-2-甲氧基-2-(苯基)乙酰氯的方法，可以由相應(yīng)的羧酸得到起始的酰氯。起始的羧酸一般是已公知的，或可以用本專業(yè)公知的常規(guī)方法制得。
例如，2-乙氧基-2-(2-氟苯基)乙酸可以按下述方法得到在0℃，在3小時(shí)內(nèi)，把氫氧化鉀(22.4g，42.8mM)在乙醇(88ml)中的溶液加到攪拌的2-氟苯甲醛(10.0g，80.5mM)和溴仿(24.3g，6.0mM)在乙醇(40ml)中的混合物中，然后讓該混合物升溫到室溫并攪拌過(guò)夜。然后加水(100ml)和50%V/V(？)飽和氯化鈉溶液(30ml)。用乙醚萃取該混合物，排出萃取物。加熱水相以除去微量乙醚，用2M鹽酸酸化到pH3，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取?；旌陷腿∥?，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，剩下2-乙氧基-2-(2-氟苯基)乙酸，淺棕色油狀物，其不用進(jìn)一步提純就可以在生產(chǎn)相應(yīng)的?；戎惺褂谩?br> (3)用下面的拆分方法可以得到(R，S)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酸的分離的對(duì)映體把(R，S)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酸(20.75g，105.9mM)溶解在熱乙醇(53ml)中，并迅速加到劇烈攪拌的(1S，2R)-(+)-麻黃堿(17.5g，105.9mM)在乙醇(50ml)中的熱溶液中。讓該混合物冷卻到室溫，過(guò)濾收集得到的白色固體，并從乙醇中重結(jié)晶，得到晶體麻黃素鹽(15.65g)。把該鹽溶于水(150ml)中，加1當(dāng)量的M鹽酸(43ml)酸化該溶液，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，萃取物用H2O洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到油狀(+)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酸，其慢慢結(jié)晶，得到固體(8.0g)，21[α]D＝+151.8°(C＝1，EtOH);光學(xué)純度97.6%e.e.[用NMR位移試劑(R)-(-)-TFA進(jìn)行NMR分析]。
用類似的方法，但是加(1R，2S)-(-)-麻磺堿到(R，S)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酸中，得到(-)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酸，白色結(jié)晶固體(總收率36.5%)21[α]D＝-158.9°(C＝1，EtOH);光學(xué)純度99.5%e.e.[用(R)-(-)-TFAE進(jìn)行NMR分析)。
(4)基本用Westman在Arkiv fur kemi，1958，12(17)，161中所述的同樣方法可以得到(R，S)-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸的分開的(R)和(S)對(duì)映體。
(5)用類似于上文注(3)中所述的拆分方法可以得到(R，S)-2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙酸的分離的(R)和(S)對(duì)映體，它們有下述性質(zhì)(+)-形式熔點(diǎn)69-70℃;22[α]D+145°(C＝1，乙酸乙酯);光學(xué)純度99.57.e.e.[用(R)-(-)-TFAE進(jìn)行NMR分析];
(-)-形式熔點(diǎn)66-68℃;22[α]D-139°(C＝1，乙酸乙酯);光學(xué)純度98.3%e.e.[用(R)-(-)-TFAE進(jìn)行NMR分析]。
實(shí)施例75(2，6-二甲基-4-[2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基]苯磺?；?硝基甲烷(2mM)在甲醇(50ml)中的溶液與甲醇鈉(2.05mM)在冷卻到約5℃的甲醇(30ml)中的溶液反應(yīng)。攪拌混合物10分鐘，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到(2，6-二甲基-4-(2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷鈉鹽，易潮解的固體殘余物，基本上是定量收率。
實(shí)施例76下面說(shuō)明含有結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物，例如上述實(shí)施例之一的化合物(或其藥物可接受的鹽)的代表性的藥劑形式，其用于人體治療或預(yù)防(a) 片劑Ⅰ mg/片化合物 100乳糖Ph.Eur. 182.75交叉羧甲醚纖維素鈉(Croscarmellose 12.0sodium)玉米淀粉糊(5%W/V糊) 2.25硬脂酸鎂 3.0(b) 片劑/Ⅱ mg/片化合物 50乳糖Ph.Eur. 223.75交叉羧甲醚纖維素鈉 6.0玉米淀粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮(5%W/V糊) 2.25硬脂酸鎂 3.0(c) 片劑Ⅲ mg/片化合物 1.0乳糖Ph.Eur. 93.25交叉羧甲醚纖維素鈉 4.0玉米淀粉糊(5%W/V糊) 0.75硬脂酸鎂 1.0
(d) 膠囊 mg/膠囊化合物 10乳糖Ph.Eur 488.5硬脂酸鎂 1.5用藥物專業(yè)公知的傳統(tǒng)方法可以制得上述制劑。如果需要，可以用常規(guī)方法把片劑(a)-(c)很容易地包腸衣，例如，提供纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯包衣。
權(quán)利要求
1.一種有結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物(4-氨基-2，6-二甲基苯磺酰基)硝基甲烷的苯乙酰衍生物及其藥物可接受的鹽，
其中R0和R1分別是氫、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氰基或三氟甲基，或一起構(gòu)成(2-6C)亞烷基，或R1與相鄰苯環(huán)A上的R2一起形成亞甲基、亞乙基、氧亞乙基、亞乙基氧、亞甲基氧亞甲基、1，2-亞乙烯基、三亞甲基或四亞甲基；在苯環(huán)A上存在的R2、R3、R4、R5和R6中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)分別選自氫、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，其余的R2-R6是氫；或所存在的R2、R3、R4、R5和R6中相鄰的一對(duì)形成(與相連接的碳原子一起)另一個(gè)苯環(huán)，這個(gè)苯環(huán)自己可任意地帶有鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基，其他的R2-R6是氫、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基，其余的R2-R6是氫。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R0的R1選自氫、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、氰基或三氟甲基，或R0和R1一起形成亞乙基、1，1-二甲基亞乙基、三亞甲基、四亞甲基或五亞甲基，或R1與相鄰苯環(huán)A上的R2形成亞甲基、亞乙基、氧亞乙基、亞乙基氧、亞甲基氧亞甲基、1，2-亞乙烯基、三亞甲基或四亞甲基;在苯環(huán)A上，存在的R2、R3、R4、R5和R6中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)分別選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、甲氧基和乙氧基，其余的R2～R6是氫;或存在的R2、R3、R4、R5和R6中相鄰的一對(duì)形成(與連接的碳原子一起)另一個(gè)苯環(huán)，這個(gè)苯環(huán)自己可任意地帶有氟、氯、甲基或甲氧基取代基，另外的R2～R6是氫、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、甲氧基和乙氧基，其余的R2-R6是氫。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R0和R1有下列結(jié)合(a)-(f)之一的情況(a)R0和R1都是氫(b)R0是氫，R1是甲基;(c)R0是氫，R1是乙基;(d)R0是氫或甲基，R1是氰基;(e)R0是氫，或三氟甲基，R1是甲氧基或乙氧基，或(f)R0和R1一起形成亞乙基。
4.結(jié)構(gòu)式Ⅰa的二-或三-環(huán)酰胺或其藥物可接受的鹽，
其中Q是亞甲基、亞乙基、氧亞乙基、亞乙基氧、1，2-亞乙烯基、或三亞甲基，苯環(huán)A上的取代基R3-R6有上述權(quán)利要求1或2中定義的任何含義。
5.結(jié)構(gòu)式Ⅱ的化合物或其藥物可接受的鹽，
其中Ra機(jī)Rb分別選自氫、甲基、乙基和氰基，或Ra和Rb之一是氫或三氟甲基而另一個(gè)是甲氧基、乙氧基或異丙氧基;苯環(huán)B選自苯基、2-鹵苯基、2-(1-4C)烷基苯基、2-(1-4C)烷氧基苯基、4-(1-4C)烷氧基苯基和2，4，6-三[(1-4C)烷基]苯基。
6.結(jié)構(gòu)式Ⅱa的化合物或其藥物可接受的鹽
其中?；x自苯乙?；?、(2，4，6-三甲基苯基)乙酰基、(2-甲基苯基)乙酰基、(2-氟苯基)乙酰基、(2-氯苯基)乙酰基、(2-甲氧基苯基)乙?；?、1-(4-氯苯基)-1-環(huán)丙羰基、1-(苯基)-1-環(huán)丙羰基、(4-乙氧基苯基)乙?；?R，S)-2-(苯基)丙酰基、(4-甲基苯基)乙?；?、(R，S)-苯并環(huán)丁羰基、(2-溴苯基)乙?；?2-硝基苯基)乙?；?-(4-氯苯基)-2-甲基丙?；?、(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙?；?3-氟苯基)乙?；?、(R，S)-2-甲氧基-2-(2-氟苯基)乙?；?2-三氟甲基苯基)乙?；?、(3，4-二氟苯基)乙?；?、(2，6-二氯苯基)乙?；?4-三氟甲基苯基)乙?；?、(4-氟苯基)乙酰基、(3-甲基苯基)乙?；?3-甲氧基苯基)乙?；?、1-苯基環(huán)戊羰基、1-(4-甲氧基苯基)-環(huán)丙羰基、(2-萘基)乙?；?R，S)-1-(4-氯苯基)-環(huán)丁羰基、(1-萘基)乙?；?、(2-甲基-6-硝基苯基)乙酰基、(4-氟苯基)乙酰基、(3，4-二氯苯基)乙?；?、(2，4-二氯苯基)乙?；?、(R，S)-2-(4-異丁基苯基)丙?；?R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙?；?、(S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙?；?R，S)-2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙?；?S)-2-甲氧基-2-苯基乙?；?R，S)-1，2，3，4-四氫-1-萘甲?；?、(R)-2-甲氧基-2-苯基乙?；?、(R，S)-2-甲氧基-2-苯基乙?；?R，S)-2-(2-氯苯基)-2-甲氧基乙?；?、(R，S)-2-(2-氯苯基)-2-異丙氧基乙酰基、3-茚基羰基、(R，S)-1-2，3-二氫化茚基羰基、(R，S)-2-(3-氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基乙?；?R，S)-2-(2，6-二氟苯基)-2-甲氧基乙?；?，(2，6-二氟苯基)乙?；?1-異苯并二氫吡喃基)羰基、(R，S)-2-氰基-2-(苯基)丙酰基、(R，S)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?R，S)-2-(2，3-二氟苯基)-2-甲氧基乙?；?、(S)-2-苯基丙?；?R)-2-苯基丙?；?R，S)-2-(2-甲基苯基)丙酰基、(R，S)-2-苯基丁?；?、(R，S)-2-乙氧基-2-(苯基)乙酰基和(R，S)-2-乙氧基-2-(2-甲基苯基)乙?；?。
7.結(jié)構(gòu)式Ⅱa的化合物或其藥物可接受的鹽，其中?；x自(R)-2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙?；?R，S)-2-乙氧基-2-(2-氟苯基)乙?；?、2-(2，3-二甲基苯基)乙?；?-(2，6-二甲基苯基)乙酰基、(R，S)-2-(2，6-二氟苯基)丙酰基、(S)-2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙?；?、2-(4-甲基苯基)乙?；?-(2-氟苯基)丙?；?、2-(2，4-二甲基苯基)乙酰基、(R)-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酰基、(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酰基、(R)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?S)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基。
8.結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物或其藥物可接受的鹽選自(2，6-二甲基-4-[2-(2，4，6-三甲基苯基)乙酰氨基]苯磺?；?硝基甲烷、(2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯磺?；?硝基甲烷、(S)-(2，6-二甲基-4-[3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰氨基]苯磺?；?硝基甲烷、(R，S)-(2，6-二甲基-4-[2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯磺?；?硝基甲烷、(S)-(2，6-二甲基-4-[2-甲氧基-2-苯基乙酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷、(R，S)-(2，6-二甲基-4-[1，2，3，4-四氫-1-萘甲酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷、(R，S)-(2，6-二甲基-4-[2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷、(R，S)-(2，6-二甲基-4-[2-乙氧基-2-苯基乙酰氨基]苯磺?；?硝基甲烷、(+)-(2，6-二甲基-4-[2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯基硝基甲烷、(-)-(2，6-二甲基-4-[1，2，3，4-四氫-1-萘甲酰氨基]苯磺?；?硝基甲烷和(-)-(2，6-二甲基-4-[2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基]苯磺?；鵠硝基甲烷。
9.按照任一上述權(quán)利要求所述的藥物可接受的鹽，其是堿金屬、堿土金屬、銨或鋁鹽，或是與提供生理上可接受的陽(yáng)離子的有機(jī)堿形成的鹽。
10.一種藥物組合物，其包括結(jié)構(gòu)式Ⅰ、Ⅰa、Ⅱ或Ⅱa的化合物，或其任一上述權(quán)利要求所定義的藥物可接受的鹽，以及藥物可接受的稀釋劑或載體。
11.如權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物或其藥物可接受的鹽的制備方法，其特征在于(a)將(4-氨基-2，6-二甲基苯磺?；?硝基甲烷與如下結(jié)構(gòu)式Ⅲ的羧酸反應(yīng)或與由其得到的活性?；瘎┓磻?yīng)而被?；?
(b)如下結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的硫醚被氧化;
或(c)在堿金屬(1-6C)醇鹽的存在下，如下結(jié)構(gòu)式Ⅷ的4-N-?；被?2，6-二甲基-苯亞磺酸的堿金屬鹽與硝基甲烷和碘反應(yīng);
并且，其中R0、R1和苯環(huán)A和其上面的取代基有權(quán)利要求1、2、或3所定義的所有含義;其后，當(dāng)需要藥物可接受的鹽時(shí)，結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物與有生理上可接受的陽(yáng)離子的合適的堿反應(yīng);當(dāng)結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物含有手性中心時(shí)，方法(a)、(b)或(c)用合適的結(jié)構(gòu)式Ⅲ、Ⅳ或Ⅶ的光學(xué)活性起始物質(zhì)進(jìn)行，或外消旋形式的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物被拆分。
全文摘要
本發(fā)明涉及(4-氨基-2，6-二甲基苯磺?；?硝基甲烷的新的N-苯乙酰和同類的?；苌锛捌渌幬锟山邮艿柠}，它們是酶醛糖還原酶的抑制劑，并且例如在治療糖尿病和半乳糖血的某些外部效應(yīng)方面是有用成分。也公開了含有這樣的衍生物的藥物組合物，及這些衍生物的制備方法和用途。
文檔編號(hào)A61P3/08GK1059517SQ9110594
公開日1992年3月18日 申請(qǐng)日期1991年8月2日 優(yōu)先權(quán)日1990年8月2日
發(fā)明者D·R·布里頓, S·P·布朗, A·L·庫(kù)珀, J·L·朗里奇, J·J·莫里斯, J·普雷斯頓, L·斯萊特 申請(qǐng)人:帝國(guó)化學(xué)工業(yè)公司