專利名稱：用作藥物的3-取代的呱啶類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3位上取代的哌啶衍生物，其制備方法，含有該衍生物的藥物組合物，以及它們?cè)谥委熒系膽?yīng)用。
因此，本發(fā)明首先提供了結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物及其鹽
(Ⅰ)其中R為C1-8為烷基(苯基)p，C2-8鏈烯基(苯基)p，C2-8炔基(苯基)p，C3-8環(huán)烷基或C1-8烷基C3-8環(huán)烷基;
P為0至2;
n為0至6;
A為鍵，氧，硫，或NR1;
R1為氫，C1-8烷基或苯基C1-4烷基;
m為0至3;以及Ar為芳基或雜芳基，每一種都可以被任意取代。
合適地，R為C1-8烷基(苯基)p，C2-8鏈烯基(苯基)p，C2-8炔基(苯基)p，C3-8環(huán)烷基或C1-8烷基C3-8環(huán)烷基。
將會(huì)理解到，烷基環(huán)烷基，烷基苯基，鏈烯基苯基和炔基苯基分別通過(guò)烷基，鏈烯基，和炔基部分連接到哌啶氮原子上。
優(yōu)選地，R是C1-8烷基(苯基)p，其中p為0或1，即C1-8烷基，如正戊基，或苯基C1-8烷基，如苯基丙基，或R為C2-8鏈烯基(苯基)p，其中p為1，如肉桂基。
合適地，n為0至6;優(yōu)選地n為0至3;最優(yōu)選地n為1。
合適地，m為0至3;優(yōu)選地m為0或1;最優(yōu)選地m為0。
合適地，A為鍵，氧，硫或NR1;優(yōu)選地，A為氧或硫;最優(yōu)選地A為氧。當(dāng)A為氧時(shí)，n優(yōu)選地為1，且m優(yōu)選地為0。
合適地，Ar為任意取代的芳基或雜芳基;優(yōu)選地Ar為任意取代的芳基。
合適的芳基包括，例如，多達(dá)10個(gè)碳原子的不飽和單環(huán)和不飽和或部分飽和的雙環(huán)體系，如苯基，萘基和四氫萘基。優(yōu)選的是任意取代的苯基環(huán)。
合適的取代的苯基環(huán)包括，如被C1-2亞烷基二氧基如3，4-亞甲二氧基取代的苯環(huán)或被選自以下一組取代基中的1-3個(gè)取代基取代的苯環(huán)基鹵素，C1-4烷氧基，硝基，SC1-4烷基，NR2R2(其中，每一個(gè)R2基團(tuán)可以是H或C1-4烷基)，OCF3，C1-6烷基，三氟甲基，CN，任意取代的苯基，任意取代的苯基C1-4烷基，和任意取代的苯基C1-4烷氧基。優(yōu)選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基環(huán)，特別是被單個(gè)鹵素，三氟甲基，未取代的苯基或未取代的苯基C1-4烷氧基取代的苯基環(huán);或者是被兩個(gè)氯原子，特別是在苯環(huán)的3位和4位上取代的苯基環(huán)。
合適的任意取代的苯基C1-4烷基包括，如苯甲基。合適的任意取代的苯基C1-4烷氧基包括，如苯甲氧基。
對(duì)于所述的任意取代的苯基，苯基C1-4烷基，和苯基C1-4烷氧基的合適的取代基包括，例如，鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，和三氟甲基。
合適的雜芳環(huán)基包括，例如，未飽和的單環(huán)和未飽和的或部分飽和的雙環(huán)體系，可多達(dá)10個(gè)碳原子，且含有至少一個(gè)雜原子，如吡啶基，噻吩基，喹啉基，四氫喹啉基，和咪唑基。雜芳環(huán)基可以通過(guò)碳原子或通過(guò)雜原子，如氮原子，被連接到結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的剩余部位上。
對(duì)于所述的雜芳環(huán)基的合適的取代基包括，例如，由鹵素，C1-4烷基和C1-4烷氧基中選出的一至三個(gè)取代基。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的烷基，單獨(dú)的或是作為其它基團(tuán)的一部分，可以是直鏈的或是支鏈的。
應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，為了用作藥物，(Ⅰ)式化合物的鹽應(yīng)該是藥物上可接受的。藥物上可接受的鹽的實(shí)例包括，無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽，例如，氫氯化合物，氫溴化物，硫酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，馬來(lái)酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽或類似的藥物上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽。其它藥物上不可接受的鹽可以被用作，例如，中間體，且包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的典型的化合物包括3-(4-氟代苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽。
3-(3，4-亞甲二氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物，3-(3-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物，3-(3-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽，3-(2-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽，
3-(4-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽，3-(2-苯甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽，3-(4-苯甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物，3-(4-苯甲氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物，1-肉桂基-3-(3，4-二氯苯氧基甲基)哌啶草酸鹽，3-(4-異丙基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物，和3-(3，4-二氯苯基氨基甲基)-1-戊基哌啶二氫氯化物，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，特別是在哌啶環(huán)的3位上。這樣的化合物將會(huì)存在光學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映體)。純的對(duì)映體，外消旋混合物(每種對(duì)映體占50%)兩者，以及兩者的不等量混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。進(jìn)一步，所有可能的非對(duì)映形式(純的對(duì)映體和其混合物)都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可以用類似本技術(shù)領(lǐng)域的已知的方法來(lái)制備。本發(fā)明因此而在另一方面，提供了制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的方法，它包括(a)對(duì)于A為O，S，或NR1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，使結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物
(Ⅱ)其中，R和n如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中所述，且A1為O，S，或NR1，與結(jié)構(gòu)式為L(zhǎng)(CH2)mAr的化合物反應(yīng)，其中，m和Ar如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中所述，L是離去基團(tuán);
(b)對(duì)于A為O，S，或NR1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，使結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物
(Ⅲ)其中，n和R如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中所述，且L1是可被親核試劑取代的基團(tuán)，與結(jié)構(gòu)式為HA1(CH2)mAr的化合物反應(yīng)，其中，m和Ar的定義如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述，A1如對(duì)結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)所述;或者(c)對(duì)于A為NR1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，使結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)化合物還原
(Ⅳ)
(d)對(duì)于A為鍵的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，使結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)化合物
(Ⅴ)(其中，R，L1，m和n的定義如前面所述)，與結(jié)構(gòu)式為X1Ar的化合物反應(yīng)，其中，Ar如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述，且X1是堿金屬;
(e)將基團(tuán)R引入結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)化合物
(Ⅵ)通過(guò)與化合物RL2反應(yīng)來(lái)完成，其中L2是離去基團(tuán);
(f)還原結(jié)構(gòu)式(Ⅶ)化合物
(Ⅶ)
其中，R5是C1-7烷基(苯基)p，C2-7鏈烯基(苯基)p，C2-7炔基(苯基)p或C1-7烷基C3-8環(huán)烷基;
(g)還原結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)化合物
(Ⅷ)其中，R，A，Ar，m和n的定義如前面所述，且X
是抗衡離子;以及任意地在此后形成鹽。
在方法(a)中，結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物與式L(CH2)mAr化合物之間進(jìn)行反應(yīng)的條件根據(jù)基團(tuán)L的性質(zhì)而定。例如，當(dāng)L為鹵素或磺酸殘基如甲苯磺酸酯或甲磺酰酯時(shí)，該反應(yīng)是在溶劑中，標(biāo)準(zhǔn)條件下完成的，任選地，可在堿存在下進(jìn)行。當(dāng)在方法(a)中采用氟取代的芳香化合物F-Ar時(shí)，反應(yīng)可在強(qiáng)堿如氫化鈉的存在下，在惰性有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺中進(jìn)行。優(yōu)選地，芳基被活性基團(tuán)如CF3或NO2取代。
結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)化合物與式HA1(CH2)mAr化合物之間進(jìn)行反應(yīng)的條件，根據(jù)基團(tuán)L1和A的性質(zhì)而定。例如，當(dāng)L1為羥基，m為0，A1為氧或硫時(shí)，該反應(yīng)在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦存在下完成。這樣的反應(yīng)已知為Mitsunobu反應(yīng)(描述于Synthesis1981，1中)。另一方面，離去基團(tuán)L1可以是，例如，鹵原子，或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基，或?qū)?甲苯磺酰氧基。在這種情況下，反應(yīng)可在有或沒(méi)有溶劑存在下，在溫度0至200℃的范圍內(nèi)完成。
結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)化合物的還原可用本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法來(lái)完成，例如，采用還原劑如氫化鋁鋰。很方便地，結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)化合物可以在一個(gè)“一鍋”反應(yīng)中來(lái)制備(如以下舉例說(shuō)明)和還原，不用分離結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)化合物本身。
結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)化合物與式X1Ar化合物之間的反應(yīng)，可以在本技術(shù)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的，用于形成碳-碳鍵的標(biāo)準(zhǔn)條件下來(lái)完成。
根據(jù)方法(e)，結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)化合物與RL2的反應(yīng)可以用通常的方法來(lái)完成，例如在有機(jī)溶劑，如二甲基甲酰胺中完成。離去基團(tuán)L2可以是例如鹵素如溴或氯;酰氧基如乙酰氧基或氯乙酰氧基或磺酰氧基如甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。?dāng)L2為鹵素時(shí)，該反應(yīng)優(yōu)選地在弱堿如碳酸鉀存在下完成，當(dāng)L2為磺酰氧基時(shí)，可以采用強(qiáng)堿如氫化鈉或叔丁醇鉀來(lái)完成。
結(jié)構(gòu)式(Ⅶ)化合物的還原可以用標(biāo)準(zhǔn)的還原劑如氫化鋁鋰來(lái)完成。
結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)化合物的還原，例如，可以通過(guò)氫化反應(yīng)，采用貴金屬催化劑如鉑，鈀或氧化鉑，在適合的溶劑如醇，例如乙醇中來(lái)完成。
結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物可由相應(yīng)的其中R為氫的化合物，通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行烷基化反應(yīng)來(lái)制備。例如，其中R為正戊基的(Ⅱ)式化合物，可由其中R為氫的相應(yīng)的前體來(lái)制備，通過(guò)與正戊基鹵化物如正戊基溴在適合的溶劑如甲基乙基酮，或C1-4的醇如乙醇中，在堿如碳酸鉀，或二甲基甲酰胺存在下，在碘烷存在下來(lái)完成。
其中R為氫的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物是商業(yè)上可得的，文獻(xiàn)中是已知的，或可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)制備;例如，可通過(guò)還原相應(yīng)的3-羥基烷基吡啶來(lái)制備。
另一方面，其中A1為氧的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物可以通過(guò)還原(Ⅸ)式化合物來(lái)制備
(Ⅸ)其中，R和n如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述，且X 是抗衡離子。
其中L1為羥基的結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)化合物可如對(duì)(Ⅱ)式化合物所述來(lái)制備，以及其中L1為鹵原子，或甲磺酰氧基或苯甲磺酰氧基的結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)化合物可由相應(yīng)的醇用通常的方法來(lái)制備。
其中R4為基團(tuán)
的結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)化合物，可以通過(guò)使其中A1為NR1的(Ⅱ)式化合物與相應(yīng)于其團(tuán)-(CH2)mAr的?；瘎├?，?；菴LOC(CH2)m-1Ar反應(yīng)來(lái)制備。
其中R4為基團(tuán)
的結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)化合物，例如，可以通過(guò)使其中R4代表-(CH2)n-1CO2H或它們的活性衍生物如酰鹵，酯或酐的相應(yīng)化合物與式HN(R1)(CH2)mAr的胺反應(yīng)來(lái)制備。將會(huì)認(rèn)識(shí)到，當(dāng)采用酸本身時(shí)，與胺的反應(yīng)應(yīng)當(dāng)在偶合劑存在下完成。例如，羧酸本身可以通過(guò)氧化相應(yīng)的醇，即其中A1為氧的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物，來(lái)制備。
結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)化合物可以通過(guò)制備式(Ⅲ)化合物的相似的方法來(lái)制備，其中必要的是，用本技術(shù)領(lǐng)域熟知的方法來(lái)增加鏈的長(zhǎng)度。
結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)化合物，例如，可根據(jù)上述的(a)至(d)的任何方法來(lái)制備，采用類似式(Ⅱ)至(Ⅳ)的中間體，其中R被N-保護(hù)基取代，該保護(hù)基隨后用本技術(shù)領(lǐng)域熟知的方法除去。合適的保護(hù)基包括芳烷基，如苯甲基，二苯基甲基，或三苯基甲基，和?；缫阴；阴；?，苯甲?；?，甲氧羰基，乙氧羰基，或苯甲氧羰基。芳烷基如苯甲基可用氫解的方法來(lái)斷裂，?；绫郊柞；捎盟獾姆椒▉?lái)斷裂。將會(huì)認(rèn)識(shí)到，當(dāng)N-保護(hù)基是芳烷基時(shí)，該化合物具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)，因此，該反應(yīng)的結(jié)果提供了一種將式(Ⅰ)的一種化合物轉(zhuǎn)化成為式(Ⅰ)的另一種不同的化合物的方法。
結(jié)構(gòu)式(Ⅶ)化合物可通過(guò)將式(Ⅵ)化合物與適合的酸的衍生物，例如酰氯，或酸酐反應(yīng)而制備。
結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)化合物可以用上述的方法(a)至(e)中所述的一般方法來(lái)制備。
當(dāng)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物是以對(duì)映體混合物的形式制得時(shí)，可以用通常的方法將它們分離，如在拆分試劑存在下進(jìn)行結(jié)晶，或用色譜方法分離，例如，采用手性高壓液相色譜(HPLC)柱。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物顯示出高的鈣離子流阻斷活性，因此，希望它們能用于治療涉及哺乳動(dòng)物，尤其是人的腦細(xì)胞中鈣離子積累的疾病和癥狀。例如，希望該化合物用于治療缺氧癥，局部缺血癥，包括例如中風(fēng)，偏頭痛，癲癇，創(chuàng)傷性頭部損傷，涉及艾滋病(AIDS)的癡呆，神經(jīng)變性疾病，如老年性癡呆癥和與年齡有關(guān)的記憶失常，以及藥癮的戒除如酒癮的戒除。
再一方面，本發(fā)明因此而提供了一種治療由哺乳動(dòng)物的腦細(xì)胞中鈣離子積累而導(dǎo)致或加劇的癥狀或疾病，它包括給患者服用所需有效劑量的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。另外，本發(fā)明也提供了一種治療以下疾病的方法缺氧癥，局部缺血癥，包括例如中風(fēng)，偏頭痛，癲癇，創(chuàng)傷性頭部損傷，涉及艾滋病(AIDS)的癡呆，神經(jīng)變性疾病，如老年性癡呆癥和與年齡有關(guān)的記憶失常，以及藥癮的戒除如酒癮的戒除，它包括向患者施用其所需有效劑量的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
在治療應(yīng)用上，本發(fā)明的化合物通常是以標(biāo)準(zhǔn)藥物組合物的形式被施用的。因此，本發(fā)明進(jìn)一步還提供了含有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物和它們的藥物上可接受的鹽(這種鹽是有活性)，當(dāng)口服給藥時(shí)，它們可以被調(diào)制成液體，例如，糖漿，懸浮液或乳液，片劑，膠囊和錠劑。
液體制劑通常包括本發(fā)明化合物或其藥物上可接受的鹽在含有懸浮劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑的適當(dāng)?shù)囊后w載體或水中的懸浮液或溶液，液體載體例如乙醇、丙三醇、非水溶劑如聚乙二醇、油。
片劑形式的組合物可以采用任何通常用于制備固體劑形的合適的藥物載體來(lái)制備。這樣的載體的實(shí)例包括硬脂酸鎂，淀粉，乳糖，蔗糖和纖維素。
膠囊形式的組合物可以用通常的包囊方法來(lái)制備。例如，含有活性組份的小丸可以用標(biāo)準(zhǔn)載體來(lái)制備，然后填入到硬明膠囊中;另一方面，分散體或懸浮液可以用任何合適的藥物載體來(lái)制備，例如水性樹(shù)膠，纖維素，硅酸酯或油，然后將該分散體或懸浮液填入到軟的明膠囊中。
本發(fā)明的化合物也可以通過(guò)非腸道的方式給藥，通過(guò)濃縮藥液注射或連續(xù)的輸注。典型的非腸道組合物包括該化合物或其藥物上可接受的鹽在無(wú)菌水載體或非腸道可接受的油中形成溶液或懸浮液，油例如，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或芝麻油。另一方面，該溶液可以被凍干，然后在服用前再用合適的溶劑來(lái)重新配制。
優(yōu)選地，該組合物采用單元藥劑的形式，如片劑或囊劑。
對(duì)于口服，每一劑量單位含有(以游離堿計(jì)算)，優(yōu)選地，1-250mg(Ⅰ)式化合物或其藥物上可接受的鹽(對(duì)于非腸道施用，優(yōu)選地含有0.1-60mg)。
對(duì)成年患者來(lái)說(shuō)，日劑量可以是，例如，口服劑量在1mg至500mg之間，優(yōu)選地在1mg是250mg之間，例如5至200mg或靜脈內(nèi)，皮下，或肌內(nèi)的劑量在0.1mg至100mg之間，優(yōu)選地在0.1mg至60mg之間，如1至40mg之間的(Ⅰ)式化合物或其藥物上可接受的鹽(以游離堿計(jì)算)，每天施用該化合物1至4次。另一方面，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)連續(xù)靜脈輸注的方式來(lái)施用，優(yōu)選地，日劑量在100mg以內(nèi)。合適地，該化合物可以在一段連續(xù)治療時(shí)間內(nèi)施用，例如一個(gè)星期或更長(zhǎng)。
Ca2+流的測(cè)量細(xì)胞的制備從年齡為一天的鼠仔上分離出背根神經(jīng)節(jié)敏感神經(jīng)細(xì)胞(Forda et al，Developmental Brain Research，22(1985)，55-65)。細(xì)胞被放置到條狀
板上，三天內(nèi)使用，使其建立Ca2+流的有效的電壓夾(clamp)。
溶液吸管內(nèi)(內(nèi)溶液)含有，以mM計(jì)的CsCl，130;HEPES，10;EGTA，10;Mgcl2，4;ATP，2;用CsOH緩沖調(diào)節(jié)PH為7.2。
當(dāng)浸泡溶液變成能夠允許Ca2+流分離時(shí)，在細(xì)胞建立整個(gè)細(xì)胞記錄之前，將細(xì)胞浸入Tyrode溶液中。
用于記錄Ca2+流的外溶液含以mM計(jì)的Bacl2，10;TEA-cl，130;葡萄糖，10;HEPES，10;Mgcl2，1;用TEA-OH緩沖調(diào)節(jié)PH至7.3。鋇被用作電荷載體，這有助于流的分離，以及避免了流的依賴鈣離子的失活。
將化合物溶解在DMSO中制得20mM的儲(chǔ)液。在使用的藥物濃度下，載體(0.1%)對(duì)Ca2+流沒(méi)有大的影響。
所有的實(shí)驗(yàn)都是在21℃-24℃下完成的。整個(gè)細(xì)胞的電流用List EPC-7型放大器記錄，貯存，數(shù)字化，以備以后的分析之用，分析時(shí)使用基于與上述相似的方案的PC(Benham & Tsien，Journal of Physiology(1988)，404，767-784)。
結(jié)果Ca2+流用10mMBa2+作電荷載體，將由背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的高達(dá)10nA的Ca2+流導(dǎo)致的峰壓記錄下來(lái)。每15分鐘，由保持電壓-80mV至0或+10mV的測(cè)試電壓引發(fā)一次流。這個(gè)測(cè)試電壓是在流電壓特性峰上，在該點(diǎn)評(píng)估阻滯，減去由于漂移保持電壓而引起的任何誤差。一些細(xì)胞顯示出緩慢的流衰降，如同在記錄Ca2+流時(shí)通常觀察到的那樣。在參比條件下測(cè)量其衰降速率并通過(guò)施藥之時(shí)推斷得到與藥物影響流相關(guān)的參比值。由20μM的藥物引起的阻斷在施藥之后3分鐘評(píng)估。
本發(fā)明化合物給出的抑制平臺(tái)Ca2+流的百分率為30-100%范圍內(nèi)。
實(shí)施例中間體的制備(ⅰ)3-(羥甲基)-1-戊基哌啶將3-(羥甲基)哌啶(20g)，1-溴戊烷(26.28g)，碳酸鉀(24g)和乙醇(400ml)的混合物加熱回流四天。將溶液過(guò)濾，減壓除去溶劑。將殘余物用丙酮處理，過(guò)濾，除去溶劑，將得到的油狀物減壓蒸餾，得到油狀的標(biāo)題化合物(24.63g，b.p.103-104℃＠0.3mmHg)。
(ⅱ)3-(羥甲基)-1-丙基哌啶將3-(羥甲基)-1-丙基哌啶將3-(羥甲基)哌啶(20g)，1-溴丙烷(21.4g)，碳酸鉀(24g)和乙醇(400ml)的混合物加熱回流一天。將溶液過(guò)濾，減壓除去溶劑。將殘余物用丙酮處理，過(guò)濾，除去溶劑，減壓蒸餾得到的油狀物，得到油狀的標(biāo)題化合物(18.21g)，b.p.101-103℃＠0.2mmHg。
(ⅲ)1-肉桂基-3-(羥甲基)哌啶將3-(羥甲基)哌啶(28g)，肉桂基溴(47.91g)，碳酸鉀(33.6g)和乙醇(300ml)的混合物加熱回流兩天。將溶液過(guò)濾，并減壓除去溶劑。將殘余物減壓蒸餾，得到油狀的標(biāo)題化合物(24.63g，b.p.164-168℃＠0.3mmHg)。
C16H21NO的實(shí)驗(yàn)值C，77.59;H，9.18;N，5.94%。
計(jì)算值C，77.88;H，9.15;N，6.05%。
(ⅳ)3-甲基磺酰氧基甲基-1-戊基哌啶氫氯化物將甲基磺酰基氯(5.8ml)的二氯甲烷(20ml)溶液加入到3-羥甲基-1-戊基哌啶(10g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。將混合物攪拌18小時(shí)，用氯化氫的乙醚溶液處理，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(13.2g)。m.p。99-101℃(ⅴ)溴化3-(3-羥丙基)-1-戊基吡啶鎓將3-(3-羥丙基)吡啶(20g)，1-溴戊烷(22.05g)，和丙酮(250ml)的溶液回流72小時(shí)，冷卻，并傾入乙醚(200ml)中。沉淀的油狀物用傾析的方法收集，然后通過(guò)傾析的方法用乙醚(5×100ml)洗滌，然后在50℃(0.1mmHg)干燥，得到標(biāo)題化合物(42g)，該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化便可直接使用。
(ⅵ)3-(3-羥丙基)-1-戊基哌啶將溴化3-(3-羥丙基)-1-戊基吡啶鎓(42g)，氧化鉑(1.5g)和乙醇(350ml)的混合物在50p.s.i.的氫氣氛下振動(dòng)一小時(shí)。將混合物過(guò)濾，除去溶劑。將殘余物溶解在稀釋的氫氧化鈉(70ml)中，并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥，除去溶劑，得到油狀標(biāo)題化合物(18.0g)。
實(shí)施例13-(4-氟代苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽將3-(羥甲基)-1-戊基哌啶(2.0g)，4-氟苯酚(1.21g)和三苯基膦(2.62g)的四氫呋喃(40ml)溶液用偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)的四氫呋喃(10ml)溶液處理。將得到的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，除去溶劑，將殘余物在硅膠色譜柱上分離，洗脫液為甲醇/二氯甲烷。將得到的油狀物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，并用草酸(0.62g)處理。過(guò)濾收集沉淀，并用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.21g)，m.p.126-128℃。
C17H26FNO·C2H2O4·3H2O的實(shí)驗(yàn)值C，61.17;H，7.79;N，3.78;F，4.71%。
計(jì)算值C，60.80;H，7.60;N，3.70;F，5.06%。
實(shí)施例23-(3，4-亞甲二氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物將3-(羥甲基)-1-戊基哌啶(2.0g)，芝麻酚(1.49g)和三苯基膦(2.62g)的四氫呋喃(50ml)溶液用偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)的四氫呋喃(10ml)溶液處理。將得到的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，除去溶劑，殘余物在硅膠柱上用色譜法分離，洗脫液為甲醇/二氯甲烷。將得到的油狀物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，并用氯化氫的醚溶液處理。過(guò)濾收集沉淀，重結(jié)晶(甲醇/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(1.01g)，m.p.183-184℃。
C18H27NO3·HCl的實(shí)驗(yàn)值C，63.27;H，8.22;N，4.17;Cl，10.37%。
計(jì)算值C，63.25;H，8.20;N，4.10;Cl，10.40%。
實(shí)施例33-(3-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽將3-(羥甲基)-1-戊基哌啶(2.0g)，3-苯基苯酚(1.70g)和三苯基膦(2.62g)的四氫呋喃(40ml)溶液用偶氮二羧酸二乙酯(1.66g)的四氫呋喃(50ml)溶液處理。將得到的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，除去溶劑，殘余物在硅膠柱上用色譜法分離，洗脫液為甲醇/二氯甲烷。將得到的油狀物(1.1g)溶解在乙酸乙酯(50ml)中，并用草酸(1.1當(dāng)量)處理。過(guò)濾收集沉淀，重結(jié)晶(甲醇/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物)(0.8g)，m.p.148-149℃。
C23H31NO·C2H2O4的實(shí)驗(yàn)值C，70.46;H，7.80;N，3.24g。
計(jì)算值C，70.23;H，7.78;N，3.28%。
實(shí)施例43-(2-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽將3-(羥甲基)-1-戊基哌啶(2.0g)，2-苯基苯酚(1.70g)和三苯基膦(2.62g)的四氫呋喃(50ml)溶液用偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)的四氫呋喃(10ml)溶液處理。將得到的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，除去溶劑，將殘余物在硅膠柱上用色譜法分離，洗脫液為甲醇/二氯甲烷。將得到的油狀物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，用草酸(0.9g)，處理。過(guò)濾收集沉淀，重結(jié)晶(甲醇/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(1.10g)，m.p.99-101℃。
C23H31NO·C2H2O4的實(shí)驗(yàn)值C，70.00;H，7.97;N，3.28%。
計(jì)算值C，70.23;H，7.78;N，3.28%。
實(shí)施例53-(4-苯甲氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物將3-(羥甲基)-1-戊基哌啶(2.0g)，4-苯甲氧基苯酚(2.0g)和三苯基膦(2.62g)的四氫呋喃(50ml)溶液用偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)的四氫呋喃(10ml)的溶液處理。將得到的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，除去溶劑，將殘余物在硅膠柱上用色譜法分離，洗脫液為甲醇/二氯甲烷。將得到的油狀物溶解在乙酸乙酯中，并用氯化氫的乙醚溶液處理。過(guò)濾收集沉淀，重結(jié)晶(甲醇/乙醇乙酯)得到標(biāo)題化合物(0.5g)，m.p.149-150℃。
C24H33NO2·HCl的實(shí)驗(yàn)值C，71.56;H，8.71;N，3.43;Cl，8.57%。
計(jì)算值C，71.35;H，8.48;N，3.47;Cl，8.78%實(shí)施例63-(4-苯甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物用與實(shí)施例5相似的方法制備標(biāo)題化合物，起始物質(zhì)為3-(羥甲基)-1-戊基哌啶(2.0g)，4-羥基二苯基甲烷(1.84g)，三苯基膦(2.62g)，以及偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)。用氯化氫處理產(chǎn)物，得到白色固體，將白色固體用甲醇/乙醇乙酯重結(jié)晶(0.51g)，m.p.169-171℃。
C24H33NO·HCl的實(shí)驗(yàn)值C，74.38;H，8.96;N，3.68;Cl8.22%。
計(jì)算值C，74.30;H，8.83;N，3.61;Cl，9.16%。
實(shí)施例73-(3-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物用與實(shí)施例5相似的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物，起始物質(zhì)為3-(羥甲基)-1-戊基哌啶(1.85g)，3-三氟甲基苯酚(1.62g)，三苯基膦(2.62g)和偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)。用氯化氫處理產(chǎn)物得到白色固體，白色固體用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶(0.41g)，m.p.165℃。
C18H26F3NO·HCl的實(shí)驗(yàn)值C，59.04;H，7.40;N，3.91;Cl，9.67%計(jì)算值C，59.0;H，7.4;N，3.8;Cl，9.7%
實(shí)施例83-(4-硝基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物用與實(shí)施例5相似的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物。m.p.220℃。
C17H26N2O3·HCl的實(shí)驗(yàn)值C，59.22;H，7.96;N，8.08;Cl，10.31%計(jì)算值C，59.55;H，7.94;N，8.17;Cl，10.35%實(shí)施例93-(4-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽用與實(shí)施例5相似的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物，起始原料為3-(羥甲基)-1-戊基哌啶(2.0g)，4-苯基苯酚(1.70g)，三苯基膦(2.62g)和偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)。用草酸處理產(chǎn)物得到白色固體，用甲醇/乙酸乙酯將白色固體重結(jié)晶(0.60g)。m.p.173.5℃-174℃。
C23H31NO·C2H2O4的實(shí)驗(yàn)值C，70.17;H，7.74;N，3.50%計(jì)算值C，70.23;H，7.78;N，3.28%實(shí)施例103-(2-苯甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽用與實(shí)施例5相似的方法制備標(biāo)題化合物，起始原料為3-羥甲基-1-戊基哌啶(2.0g)，2-羥基二苯基甲烷(1.84g)，三苯基膦(2.62g)，和偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)。用草酸處理產(chǎn)物得到白色固體，用甲醇/乙酸乙酯將白色固體重結(jié)晶(0.26g)-m.p.120℃。
C24H33NO·C2H2O4·0.25H2O的實(shí)驗(yàn)值C，70.21;H，7.99;N，3.20%
計(jì)算值C，69.94;H，7.96;N，3.14%用與實(shí)施例1相似的方法制備以下化合物實(shí)施例113-(4-氯苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽m.p.140℃。
C17H26ClNO·C2H2O4的實(shí)驗(yàn)值C，59.27;H，7.26;N，3.80;Cl，8.93%計(jì)算值C，59.14;H，7.31;N，3.63;Cl，9.19%實(shí)施例123-(4-氰基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽m.p.104℃。
C18H26N2O·C2H2O4的實(shí)驗(yàn)值C，63.83;H，7.59;N，7.47%計(jì)算值C，63.81;H，7.50;N，7.44%實(shí)施例133-苯氧基甲基-1-戊基哌啶草酸鹽m.p.144.5℃。
C17H27NO·C2H2O4的實(shí)驗(yàn)值C，65.15;H，8.43;N，4.02%計(jì)算值C，64.93;H，8.32;N，3.99%實(shí)施例143-(4-氟代苯甲氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽將3-羥甲基-1-戊基哌啶(3.0g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液用氫化鈉(0.0162mol)處理，然后當(dāng)加入4-氟代苯甲基氯(2.35g)時(shí)，攪拌0.5小時(shí)。將混合物攪拌2天，然后除去溶劑。加入水(100ml)和二氯甲烷(100ml)，分離出有機(jī)層，用飽和氯化鈉(150ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，將殘余物在硅膠柱上用色譜法分離，用甲醇/二氯甲烷作洗脫液。將得到的油狀物溶于乙酸乙酯中，用草酸(1.1摩爾當(dāng)量)處理。過(guò)濾收集沉淀，重結(jié)晶(甲醇/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(1.2g)，m.p.126-127℃。
C18H28FNO·C2H2O4的實(shí)驗(yàn)值C，62.64;H，7.97;N，3.66%。
計(jì)算值C，62.64;H，7.89;N，3.65%實(shí)施例153-(3，4-亞甲二氧基苯氧基甲基)-1-丙基哌啶氫氯化物用與實(shí)施例5相似的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物。m.p.154℃。
C16H23NO3·HCl·0.5H2O的實(shí)驗(yàn)值C，59.14;H，7.63;N，4.62;Cl，10.77%計(jì)算值C，59.47;H，7.74;N，4.34;Cl，10.84%實(shí)施例161-肉桂基-3-(3，4-二氯苯氧基甲基)哌啶草酸鹽用與實(shí)施例1相似的方法制備標(biāo)題化合物，起始原料為1-肉桂基-3-羥甲基哌啶(2.00g)3，4-二氯苯酚(1.41g)，三苯基膦(2.27g)和偶氮二羧酸二乙酯(1.51g)。用草酸的乙酸乙酯溶液處理產(chǎn)物，得到白色固體，用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶狀的固體標(biāo)題化合物(1.27g)，m.p.206℃。
C21H28Cl2NO·C2H2O4的實(shí)驗(yàn)值C，59.37;H，5.46;N，3.16;Cl，15.16%
計(jì)算值C，59.24;H，5.40;N，3.00;Cl，15.16%實(shí)施例171-肉桂基-3-(4-氟代苯氧基甲基)哌啶草酸鹽用與實(shí)施例1相似的方法制備標(biāo)題化合物。m.p.123℃。
C21H24FNO·C2H2O4的實(shí)驗(yàn)值C，66.51;H，6.31;N，3.44%計(jì)算值C，66.49;H，6.31;N，3.37%實(shí)施例183-(3，4-二氯苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物按照實(shí)施例1的方法制備。m.p.188-190℃。
C17H25Cl2NO·HCl的實(shí)驗(yàn)值C，55.92;H，7.18;N，3.86;Cl-，9.64%計(jì)算值C，55.67;H，7.15;N，3.82;Cl-，9.68%實(shí)施例193-(4-異丙基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物用與實(shí)施例1相似的方法制備標(biāo)題化合物，起始原料為3-羥甲基-1-戊基哌啶(2.00g)，4-異丙基苯酚(1.36g)，三苯基膦(2.62g)和偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)。用氯化氫的醚溶液處理產(chǎn)物，得到白色固體，將白色固體用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶狀固體標(biāo)題化合物(0.18g)，m.p.172-174℃。
C20H33NO·HCl的實(shí)驗(yàn)值C，70.41;H，9.95;N，4.34%計(jì)算值C，70.66;H，10.08;N，4.12%用與實(shí)施例1相似的方法制備以下化合物實(shí)施例20
3-(3-異丙基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物m.p.138-140℃。
C20H33NO·HCl·0.25H2O的實(shí)驗(yàn)值C，69.89;H，9.91;N，4.10;Cl-，10.33%計(jì)算值C，69.74;H，9.95;N，4.07;Cl-，10.29%實(shí)施例213-(3-叔丁基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物m.p.185-187℃。
C21H35NO·HCl的實(shí)驗(yàn)值C，71.39;H，10.33;N，4.09;Cl，9.92%計(jì)算值C，71.26;H，10.25;N，3.96;Cl，10.02%實(shí)施例223-(4-氟代苯甲基氨基甲基)-1-戊基哌啶二氫氯化物將4-氟代苯甲胺(2.49g)和3-甲基磺酰氧基甲基-1-戊基哌啶氫氯化物(2g)的混合物在150℃加熱2.5小時(shí)。將混合物溶解在二氯甲烷中，該二氯甲烷溶液用稀釋的氫氧化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，除去溶劑。將殘余物在硅膠柱上用色譜法分離，用二氯甲烷-甲醇作洗脫液，并用氯化氫的醚溶液處理，得到固體。在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.92g)，m.p.207-209℃。
C18H28FN2·2HCl·0.3H2O的實(shí)驗(yàn)值C，58.12;H，8.55;N，7.67;Cl，19.41%計(jì)算值C，58.26;H，8.57;N，7.54;Cl，19.09%實(shí)施例233-(4-氟代苯基氨基甲基)-1-戊基哌啶二氫氯化物在實(shí)施例22中，用4-氟代苯胺代替4-氟代苯甲胺(9.12g)，得到白色微晶狀固體標(biāo)題化合物(0.593g)。m.p.196-198℃。
C17H27FN2·2HCl·0.5H2O的實(shí)驗(yàn)值C，56.77;H，8.12;N，7.83;Cl，19.63%計(jì)算值C，56.66;H，8.39;N，7.77;Cl，19.68%實(shí)施例243-(3，4-二氯苯基氨基甲基)-1-戊基哌啶二氫氯化物在實(shí)施例22中，用3，4-二氯苯胺代替4-氟代苯甲胺(4.04g)，得到白色微晶狀固體標(biāo)題化合物(0.38g)。m.p.185-187℃。
C17H26Cl2N2·2HCl的實(shí)驗(yàn)值C，50.99;H，7.02;N，6.99%計(jì)算值C，50.76;H，7.02;N，6.96%用與實(shí)施例1相似的方法制備以下化合物實(shí)施例253-(4-叔丁基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物m.p.197-199℃。
C21H35NO·HCl的實(shí)驗(yàn)值C，70.98;H，10.21;N，4.00;Cl，9.82%計(jì)算值C，71.26;H，10.25;N，3.96;Cl，10.02%實(shí)施例263-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]-1-戊基哌啶草酸鹽m.p.115-118℃。
C19H30FNO·C2H2O4的
實(shí)驗(yàn)值C，63.53;H，8.11;N，3.80%計(jì)算值C，63.48;H，8.06;N，3.53%實(shí)施例273-[3-(3，4-二氯苯氧基)丙基]-1-戊基哌啶草酸鹽m.p.127-130℃。
C19H29Cl2NO·C2H2O4的實(shí)驗(yàn)值C，56.35;H，6.90;N，3.25%計(jì)算值C，56.25;H，6.97;N，3.12%實(shí)施例28a)(-)-3-(4-苯甲氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶b)(+)-3-(4-苯甲氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶來(lái)自實(shí)施例5的產(chǎn)物(55mg)被分配在乙醚和稀釋的碳酸氫鈉溶液之間。分離出醚相，干燥，除去溶劑。殘余物用Chiralcel OJ h.p.L.C色譜柱進(jìn)行色譜分離，采用乙醇/己烷作洗脫液。收集兩種對(duì)映體。首先洗出的是(-)對(duì)映體。產(chǎn)額(8.0mg)，旋光度(-1.38°＠22℃，于甲醇中)。第二個(gè)峰給出(+)時(shí)映體，產(chǎn)額(7.2mg)，旋光度(+1.24°＠22℃，于甲醇中)。
實(shí)施例293-(3，4-二氯苯甲基氨基甲基)-1-戊基哌啶二氫氯化物在實(shí)施例22中，用3，4-二氯苯甲胺代替4-氟代苯甲胺(0.587g)，得到白色微晶狀固體標(biāo)題化合物(0.46g)。m.p.254-256℃。
C18H28Cl2N2·2HCl的實(shí)驗(yàn)值C，51.55;H，7.09;N，6.73;Cl，16.85%計(jì)算值C，51.94;H，7.26;N，6.73;Cl，17.04%
權(quán)利要求
1.一種制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法
(Ⅰ)其中R為C1-8烷基(苯基)p，C2-8鏈烯基(苯基)p，C2-8炔基(苯基)p，C3-8環(huán)烷基或C1-8烷基C3-8環(huán)烷基；p為0至2；n為0至6；A為鍵，氧，硫，或NR1；R1為氫，C1-8烷基或苯基C1-4烷基；m為0至3；和Ar為芳基或雜芳基，每一種都可被任意取代，該方法包括(a)對(duì)于A為O，S或NR1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，使結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物
(Ⅱ)其中，R和n如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中所述，且A1為O，S或NR1，與結(jié)構(gòu)式為L(zhǎng)(CH2)mAr的化合物反應(yīng)，其中，m和Ar如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述，L是離去基團(tuán)；(b)對(duì)于A為O，S或NR1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，使結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物
(Ⅲ)其中，n和R如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述，且L1是可被親核試劑取代的基團(tuán)，與結(jié)構(gòu)式為HA1(CH2)mAr的化合物反應(yīng)，其中，m和Ar如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述，A1如結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)所述；或者(c)對(duì)于A為NR1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，使(Ⅳ)式化合物還原
(Ⅳ)
(d)對(duì)于A為鍵的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，使結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)化合物
(Ⅴ)(其中，R，L1，m和n的定義如前面所述)，與結(jié)構(gòu)式為X1Ar的化合物反應(yīng)，其中，Ar的定義如對(duì)(Ⅰ)式所述，且X1是堿金屬；(e)將基團(tuán)R引入結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)化合物
(Ⅵ)通過(guò)與化合物RL2反應(yīng)完成，其中，L2是離去基團(tuán)；(f)還原結(jié)構(gòu)式(Ⅶ)化合物
(Ⅶ)其中，R5是C1-7烷基(苯基)p，C2-7鏈烯基(苯基)p，C2-7炔基(苯基)p或C1-7烷基C3-8環(huán)烷基；(g)還原結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)化合物
(Ⅷ)其中，R，A，Ar，m和n的定義如前面所述，且X
是抗衡離子；以及任意地在此后形成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的方法，其中R是C1-8烷基，苯基(C1-8)烷基或苯基(C2-8)鏈烯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中A為氧。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中之任一方法，其中n為0至3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中之任一方法，其中m為0至3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中之任一方法，其中Ar是任意取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的方法，這些化合物是3-(4-氟苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，3-(3，4-亞甲二氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，3-(3-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，3-(3-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，3-(2-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，3-(4-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，3-(2-苯甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，3-(4-苯甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，3-(4-苯甲氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，1-肉桂基-3-(3，4-二氯苯氧基甲基)哌啶，3-(4-異丙基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，或3-(3，4-二氯苯基氨基甲基)-1-戊基哌啶，或其藥物上可接受的鹽。
8.一種制備含有權(quán)利要求1-7之任一所定義的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物的方法，該方法包括將所述的化合物與藥物上可接受的載體結(jié)合。
9.如權(quán)利要求1-7之任一所定義的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽用于治療。
10.權(quán)利要求1-7之任一所定義的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽用于制備治療由于哺乳動(dòng)物腦細(xì)胞中鈣離子累積而導(dǎo)致或加劇的疾病的藥物。
11.一種治療由于哺乳動(dòng)物腦細(xì)胞中鈣離子累積而引起或加劇的疾病的方法，該方法包括給需要治療的患者施用所需有效量的權(quán)利要求1-7之任一所定義的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其鹽，含有它們的藥物組合物的方法，以及它們?cè)卺t(yī)藥上的應(yīng)用，尤其是用作鈣離子阻斷劑。
文檔編號(hào)A61K31/44GK1062349SQ9110594
公開(kāi)日1992年7月1日 申請(qǐng)日期1991年8月5日 優(yōu)先權(quán)日1990年8月6日
發(fā)明者T·H·布朗, D·G·庫(kù)珀 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩及法國(guó)實(shí)驗(yàn)所