專利名稱：四氫小檗堿型季銨化合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗心律失常新藥四氫小檗堿型季銨化合物(Tetrahydroprotoberberine Quaternary Ammonium Compounds)及其制備方法。
當今，心血管疾病已成為威協(xié)人類身體健康的主要疾病之一，心律失常又是常見的心血管疾病，現(xiàn)有的抗心律失常藥如奎尼丁、利多卡因、氟卡胺、英卡胺、心律平、心得安、胺碘酮等雖有一定的療效，但是還存在各種不同的缺點，例如，胺碘酮屬于延長動作電位的藥物，雖然藥效較好，但長期服用毒副作用大，易引起肺纖維化、甲狀腺功能改變，故不宜長期服用，對于防治心臟猝死(誘發(fā)室顫)受到限制;又如利多卡因等雖然抗心律失常有效，但不能口服，用藥不方便，且抗室顫效應不強，為克服現(xiàn)有藥物的缺點，人們致力于研究開發(fā)新的抗心律失常藥，F(xiàn)ukuda H.等人在Chem Pharm Bull 1970;181 299曾報道某些原小檗堿類生物堿是一類分布較廣的天然產(chǎn)物，具有廣泛的生理活性，尤其是小檗堿、巴馬汀、小檗紅堿具有很好的心血管藥理活性。本發(fā)明的目的在于研究從中草藥的有效成分如小檗堿等中尋找療效高、服用方便并且毒副作用小的新型抗心律失常藥。
本發(fā)明者以原小檗堿類生物堿為先導物進行結(jié)構修飾，發(fā)明了具有抗心律失常作用的新藥對氯芐基四氫小檗堿季銨化合物(Ⅰ 13)本發(fā)明揭示的此化合物的同系物如下式表示
本發(fā)明還揭示了上述四氫小檗堿型季銨化合物的制備方法，本發(fā)明的方法是將原小檗堿用四氫硼鉀還原為四氫原小檗堿，再與相應的鹵烴反應制得四氫小檗堿型季銨化合物，在后者的反應中曾有人采取了另一種方法，如上田耕一郎在日本特許公報53-130 697但此方法反應時間長、得率低，而本發(fā)明方法收率高、產(chǎn)物純度好。在上述第二步與鹵烴的反應中，發(fā)明人按不同化合物的需要分別采用了下列方法(A)與過量的鹵烴于100-110℃反應1.5-10小時;(B)四氫原小檗堿與鹵烴在丙酮中回流加熱制備(適于含有硝基的芳香鹵烴);(C)在無水乙醇中回流加熱制備(適于含有雜環(huán)的鹵烴)。
本發(fā)明的制備方法如下式表示
式中R、R、X如前述定義。
本發(fā)明化合物Ⅰ13對多種實驗性的心率失常模型均顯示明顯的抗心律失常作用，并同時有抗室顫活性及抗心肌缺血作用，且藥效持久，是一種新型口服有效的抗心律失常藥。其同系物亦呈現(xiàn)抗心律失常較好活性。
抗心律失常新藥Ⅰ13的主要藥效學研究Ⅰ13具有明顯而強大的抗心律失常作用，并顯示抗室顫效應。對心肌缺血損傷具有防治作用，尚有其他藥理作用。
Ⅰ13的抗心律失常作用。
1.對麻醉大鼠由左冠狀動脈的結(jié)扎-再灌注而誘發(fā)的心律失常及室顫，Ⅰ13由iv或po給藥，均可有效地抑制。由iv途徑;對抗心律失常及室顫的ED50分別為0.22及0.16mg/kg，治療指數(shù)為26及35。由po途徑對抗心律失常及室顫的ED50分別為16.5及20mg/kg;治療指數(shù)為70及92。iv利多卡因的ED50為2.23mg/kg。Ⅰ13的抗心律失常的活性比利多卡因強10倍。po心律平的ED50為19.3mg/kg，Ⅰ13比它略強些。
(見表1-4)2.狗由iv哇巴因誘發(fā)的心律失常(室速)，Ⅰ13具有強的抑制作用，Ⅰ13靜脈滴注0.1mg/kg/min，x 30min的抑制心律失常的藥效，與靜滴利多卡因0.4mg/kg/min相仿。揭示它的藥效比利多卡因強4倍。Ⅰ13的藥效持久，在4小時內(nèi)，無心律失常再發(fā)生，而利多卡因均復發(fā)室早、室速、甚至室顫。
(見表5，圖1)3.Langendorff裝置的離體大鼠心臟，由低灌及起搏，而后再灌注誘發(fā)心律失常。3umol/L即有效地抑制室速及室顫。
(見圖2)4.由L-甲狀腺素長期注射誘發(fā)心室肥大的心肌病模型。在低灌-再灌或結(jié)扎-再灌后，均使離體或在體心臟引起很高的室顫發(fā)生率。Ⅰ13 100mg/kg在1小時前灌服，均十分顯著地抑制室顫及室速。
(見表6)5.電擊家兔心室引起室顫的致室顫閾(VFT)Ⅰ13iv及po均十分顯著地提高VFT.Ⅰ13 1.5mg/kg iv提高VFT的幅度及藥效-時間面積，均與利多卡因15mg/kg iv相似。Ⅰ13提高VFT的作用為利多卡因的10倍。(見表7-9，圖3)6.poⅠ13后抗心律失常藥效的持久性。
大鼠灌服Ⅰ13 100mg/kg 1，3及6小時后取出心臟，安于Langendorff裝置上，雖經(jīng)離體灌流平衡及低灌-再灌等約30分鐘的無藥灌流液沖洗，仍顯示出它的抗心律失常藥效。揭示在灌流液中無藥液后，仍保持有明顯的持久性。藥效比血藥濃度更為持久。
(見圖.4)
7.Ⅰ13的心肌電生理效應。
對Vmax的影響Ⅰ13在1-30umol/L范圍內(nèi)，劑量依從地抑制Vmax，抑制幅度從7%-48%。3umol/L抑制正常豚鼠乳頭肌的Vmax達20%。缺氧心肌的Vmax已下降，Ⅰ13仍可使它再次降低。對部分結(jié)扎腹主動脈而造成的大鼠左室肥厚，以及L-甲狀腺素引起的心室肥大的心肌病模型中，未給藥時，Vmax未改變，而Ⅰ13均使肥厚心肌Vmax抑制。(見表10-12)對APD影響Ⅰ13在低濃度(0.3umol/L)，已明顯地延長APD50，在0.3-3umol/L濃度范圍內(nèi)，延長APD50及APD90(1-3umol/L)。濃度在10-30umol/L范圍內(nèi)，APD又趨縮短，比正?？s短21-25%。
前述二種肥厚心肌模型，APD均比正常心肌延長，Ⅰ13并不使APD更趨延長Ⅰ13對APD呈現(xiàn)二相性效應。低濃度延長，高濃度使縮短。對正常組織延長而對肥厚心肌無延長作用。(見表10-12)對動作電位及靜止電位均無影響。
對家兔心室肌單相動作電位(MAP)的作用，亦證實Ⅰ13能延長APD。
家兔心肌梗塞24小時后，APD縮短。Ⅰ13使它恢復正常，亦使MAP的幅度提高到正常。
電生理學研究證實Ⅰ13是一類新型抗心律失常藥，具有抗心律失常藥的Ⅰa，Ⅰb及Ⅲ類特征。表1靜脈注射Ⅰ13對麻醉大鼠再灌性心律失常的影響
圖1.
圖1 Ⅰ13(iv 3mg/kg)與利多卡因(iv 12mg/kg)的藥效-時間曲線(狗的哇巴因誘發(fā)室速模型)其中縱座標表示室速，橫座標表示時間(分)○表示Ⅰ13化合物，●表示利多卡因圖2 Ⅰ13對Langendorff大鼠灌流心臟再灌性心律失常的藥效及動力學(A)對照組Ke＝0.014/min，(o)實測值(B)Ⅰ13 1μmol/L Ke＝0.020/min，(o)實測值(C)Ⅰ13 3μmol/L Ke＝0.030/min，(X)實測值，(D)Ⅰ13 10μml/L Ke＝0.484/min，(△)實測值。
其中縱座標表示心律失常分數(shù)橫座標表示再灌注時間(分)圖3 Ⅰ13(iv 1.5和4.5mg/kg)和利多卡因(iv 15mg/kg)提高麻醉兔顫閾值效應時間過程的比較其中縱座標表示室顫閥值變化值橫座標表示時間(分)●表示Ⅰ13化合物(用量4.5mg/kg)○表示Ⅰ13化合物(用量1.5mg/kg)×表示利多卡因(用量1.5mg/kg)
圖4 口服Ⅰ13和美西律對Langendorff大鼠灌流心臟再灌性心律失常影響的時效關系。
(A)對照組.Ke＝0.035，(B)Ⅰ13100mg/kg，實驗前6小時口服，(C)美西律10mg/kg，實驗前1小時口服，Ke＝0.075，(D)Ⅰ13 100mg/kg，實驗前3小時口服，Ke＝0.056，(E)Ⅰ13 30mg/kg，實驗前1小時口服，Ke＝0.144，(F)Ⅰ13 100mg/kg，實驗前1小時口服，Ke＝0.556其中縱座標表示心律失常分數(shù)橫座標表示再灌注時間(分)
對本實用新型
如下圖1是本實用新型的結(jié)構示意2是構成控制部件的比較放大器電子原理3是電熱控溫管構造中(1)控制部件(2)電熱及測溫部件(3)電熱體導線(4)溫度傳感器導線(5)硬質(zhì)玻璃管體(6)溫度傳感器(7)電熱體圖1中的控制部件就是由圖2所示的比較放大器構成，它是一個由運算放大器F007組成的恒溫電路，采用電容降壓，并由一個雙向可控硅控制負載，這一部分元件可置于一個小型塑料合中，設有發(fā)光二極管指示工作狀態(tài)。圖3中的電熱控溫管內(nèi)，溫度傳感器(6)與電熱體(7)相互隔離絕緣安置，確保溫度傳感器接受的溫度為被加熱液體的實際溫度(誤差∠±0.5℃)。管內(nèi)用填充物(如石膏粉、水泥或環(huán)氧樹脂)塞實固定。溫度傳感器(6)和電熱體(7)引出線分別按圖導2中的
和“負載”兩端。
實際應用時，將電熱控溫管置于盛有液體的顯影盤內(nèi)一側(cè)(用夾具或膠紙稍加固定)然后將插頭接220V電源就進入自動工作狀態(tài)。隨著照片顯影操作，液體處于攪動狀態(tài)促使熱量的均勻擴散，從而確保顯影效果。
元素分析，C28H32ClNO4·H2O，計算值% C67.26，H6.85，N2.80;
實測值% C67.30，H6.76，N2.42。
′HNMR(δ，ppm)3.83(3H，9-OCH3)，3.55(1H，8′位a鍵氫)，3.90(9H，2，3，10-三甲氧基)，4.25(1H，8位e鍵氫)，4.19(2H，
)，6.78(1H，4位芳氫)，6.80(1H，1位芳氫)，6.85(2H，11，12位芳氫)，7.59(5H，芐基苯環(huán)氫)。
MS(m/z)446(M+)，335(THP)，91(
)，164(
)，149(
)，192
。
化合物Ⅰ1-9，Ⅱ1-5，7-9用同法制得。
Ⅰ6′HNMR(δ，ppm)3.88(3H，10-OCH3)，3.93(3H，9-OCH3)，4.0(2H，N-CH2，6.01(2H，2，3CH2，6.75(1H，4-芳氫)，7.19(2H，11，12位芳氫)，7.49(5H，芐基環(huán)芳氧)。
MS(m/z)430(M+)，339(THB)，91(
)，164(
)，149(
)，175(
)，176(
)。
實施例3.
6H-苯駢[g]-1，3-苯駢次甲二氧[5，6-a-]-喹嗪-5，8，13，13a-四氫-9，10-二甲氧基-7-苯甲基溴化物(Ⅰ10)。
四氫原小檗堿10.2g(0.03mol/L)，對硝基溴化芐6.6g(0.03mol/L)，加入丙酮200ml，水浴上回流加熱5小時。反應畢，趁熱濾出析出的產(chǎn)物，以丙酮洗滌數(shù)次，得Ⅰ10 12.6g。以甲醇重結(jié)晶得淡黃白色細針狀結(jié)晶11.8g(70.2%)，mp185-186℃。
元素分析C27H27BrN2O6，
計算值% C58.48，H4.90，N5.04;
實測值% C58.48，H4.90，N4.68。
′HNMR(δ，ppm)3.92(3H，10-OCH3)，3.98(3H，9-OCH3)，4.46(2H，
)，5.0(2H，8位-CH2-)，6.25(2H，-O-CH2-O-)，6.87，6.95(2H，1，4位氫)，8.1-8.5(4H，對硝基芐基芳氫)。
Ⅰ11，Ⅱ10，Ⅱ11用同法制得。
實施例46H-苯駢[g]-1，3-苯駢次甲二氧[5，6-a]-喹嗪-5，8，13，13a-四氫-9，10-二甲氧基-7-嗎啡啉乙基氯化物(Ⅰ12)。
四氫原小檗堿1g(0.03mol/L)，N-氯乙基-嗎啡啉2g(0.01mol/L)，加入無水乙醇25ml，回流加熱45小時。濾去少量不溶物，濾液減壓濃縮，放置，析出結(jié)晶，濾出，以無水乙醇重結(jié)晶得白色細針狀結(jié)晶Ⅰ12 0.6g(38.5%)mp250-251℃。
元素分析C26H33ClN2O5，計算值% C63.86，H6.80，N5.73;
實測值% C64.04，H7.13，N5.38。
實施例57，8，13，13a-四氫原小檗堿(1)的制備稱取原小檗堿20g，投入1000ml三頸瓶中，再加入95%乙醇500ml，加熱至回流，原小檗堿全部溶解，少量多次加入KBH46g，約1小時加完，然后停止加熱，繼續(xù)攪拌3小時后，反應液室溫放置。抽濾，干燥得白色結(jié)晶14.0g(粗品)，用苯重結(jié)晶得白色結(jié)晶11.0g。收率55%，mp175-177℃。
權利要求
1.一種抗心律失常藥四氫小檗堿季銨化合物(QuaternaryAmmo-niumCompounds)，其特征在于，結(jié)構式為
Ⅰ1-13 R=2，3-O-CH2-O- Ⅱ1-13R=2，3(CH3O)2-NO RXⅠ1.Ⅱ1-CH3 IⅠ2.Ⅱ2-G2H5 BrⅠ3.Ⅱ3-CH2CH=CH2BrⅠ4.Ⅱ4-CH2COOC2H5 BrⅠ5.Ⅱ5-CH2CH2OH ClⅠ6.Ⅱ6
CH2- ClⅠ7.Ⅱ7
CH2- BrⅠ8.Ⅱ8
OCH2CH2- BrⅠ9.Ⅱ9
O(CH2)4- BrⅠ10.Ⅱ10 NO2
CH2- BrⅠ11.Ⅱ11 NO2
COCH BrⅠ12.Ⅱ12
CH2CH2- ClⅠ13.Ⅱ13 Cl
CH2- Cl
2.一種如權利要求1所述的四氫小檗堿季銨化合物的制備方法其特征在于，包括下列步驟(1)將原小檗堿用鉀硼氫還原為四氫原小檗堿;(2)四氫原小檗堿與相應的鹵烴反應得四氫小檗堿型季銨化合物。
3.根據(jù)權利要求2所述的制備四氫小檗堿季銨化合物的方法，其特征在于四氫原小檗堿與相應的鹵烴反應可以采用過量的鹵烴于100-110℃反應1.5-10小時。
4.根據(jù)權利要求2所述的制備四氫小檗堿型季銨化合物的方法，其特征在于四氫原小檗堿與相應的鹵烴反應可以在丙酮中回流加熱。
5.根據(jù)權利要求2所述的制備四氫小檗堿型季銨化合物的方法，其特征在于四氫原小檗堿與相應的鹵烴反應可以在乙醇中回流加熱制備。
全文摘要
本發(fā)明為抗心律失常藥四氫小檗堿型季銨化合物及其制備方法，化合物的通式如下，式中R，R′，X的定義如說明書所述，原小檗堿經(jīng)鉀硼氫還原得四氫原小檗堿(I)，I與鹵烴在丙酮、乙醇中反應制得新藥四氫小檗堿季銨化合物。該化合物具有強的抗心律失常作用，并顯示抗室顫效應，對心肌缺血損傷具有防治作用，口服方便。
文檔編號A61K31/435GK1071666SQ9110751
公開日1993年5月5日 申請日期1991年10月21日 優(yōu)先權日1991年10月21日
發(fā)明者彭司勛, 戴德哉, 黃枕亞, 王友群, 張燦, 于鋒 申請人:中國藥科大學