專利名稱：低分子肝素脂質(zhì)體噴膠劑及制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種生化藥物制劑，涉及到一種抗血栓栓塞性疾病的生化藥物低分子肝素脂質(zhì)體噴膠劑(liposomal low-molecular-weight heparinspray gel)及其制備方法(工藝)。
低分子肝素是近十幾年發(fā)展起來的一類抗血栓新藥，它具有1、抗凝血Xa因子活性；2、促使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放具抗栓活性的內(nèi)源性氨基多糖；3、促使纖溶酶原激活物釋放，有利于纖溶作用；4、降低血液粘度，促進(jìn)血液流動，增加血細(xì)胞表面負(fù)電荷，防止血細(xì)胞聚集等防止血栓形成作用。在臨床上已成功地應(yīng)用于防治深部靜脈血栓、肺栓塞、播散性血管內(nèi)凝血等栓塞性疾病，目前使用的劑型只有注射劑。注射劑起效時間快，但作用時間較短，使用不方便，不利于長期使用。因此臨床上需要一種安全可靠、作用持久、使用方便的藥物制劑。
本發(fā)明的目的在于研制一種藥效持久、使用方便的低分子肝素脂質(zhì)體噴膠制劑。通過局部噴霧用藥透皮吸收，達(dá)到防治血栓栓塞性疾病的目的。
本發(fā)明以低分子肝素為主藥，以前體脂質(zhì)體為載體，加入適量抗氧劑、防腐劑及緩沖液等制成噴膠劑。低分子肝素可選用低分子肝素原料藥(為已有商品)；前體脂質(zhì)體采用德國Natipide空白脂質(zhì)體(為已有商品)。該脂質(zhì)體可與皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)作用，降低角質(zhì)層的屏障作用，促進(jìn)藥物的透皮吸收。其性質(zhì)穩(wěn)定，對皮膚無刺激性，并有良好的潤濕保護(hù)作用?？寡鮿┻x用維生素E，抗壞血酸及其衍生物，都能保護(hù)脂質(zhì)體的磷脂中不飽和脂肪酸不被氧化。因為維生素E對人體無害，且具有保護(hù)皮膚的作用，故而被選用。防腐劑選用尼泊金類及丙二醇，將尼泊金乙酯與丙二醇聯(lián)合應(yīng)用，可以提高防腐能力。同時一定濃度的丙二醇可以促進(jìn)藥物的透皮吸收。選用磷酸鹽緩沖液是因為其性質(zhì)穩(wěn)定，緩沖能力強，對皮膚無刺激性，且原料易得。pH之所以選為6～8范圍內(nèi)，是因為脂質(zhì)體的磷脂成分在此范圍內(nèi)最穩(wěn)定，同時此范圍對人皮膚無刺激性。
本發(fā)明低分子肝素脂質(zhì)體噴膠劑各成分配比按重量計算以低分子肝素∶前體脂質(zhì)體∶維生素E∶尼泊金乙酯∶丙二醇計為2～5∶30～50∶0.2～0.4∶0.3～0.5∶5～7，pH6～8磷酸鹽緩沖液占總重量的42.1～62.5％。
低分子肝素脂質(zhì)體噴膠劑的制備方法為1、按以上配比先取一定量的低分子肝素，置于研磨設(shè)備中，加入適量pH6～8的磷酸鹽緩沖液調(diào)成糊狀，加入適量前體脂質(zhì)體研磨30～60分鐘后，靜置30～60分鐘；加人適量維生素E后攪拌均勻得混合物；2、將適量尼泊金乙酯溶于適量的丙二醇中，加入到上述混合物中，攪拌均勻，再加入足量pH6～8磷酸鹽緩沖液，攪拌均勻，即為本發(fā)明最終產(chǎn)物低分子肝素脂質(zhì)體噴膠劑，呈乳白色膠狀液。將其裝入帶有閥門系統(tǒng)和浸入管的棕色耐壓玻璃瓶中，密封備用。
制備工藝所用低分子肝素、前體脂質(zhì)體、抗氧劑、防腐劑和緩沖液均事先經(jīng)膜處理等方法除菌，并在空氣凈化環(huán)境中進(jìn)行操作。
實施例1稱取低分子肝素3g，加少量pH6.8的磷酸鹽緩沖液使成糊狀，加入前體脂質(zhì)體40g，研磨30分鐘，放置30分鐘，加入維生素E0.2g，攪拌均勻。將尼泊金乙酯0.5g溶解于丙二醇5g中，在不斷攪拌下，將其緩慢加入到上述含低分子肝素的混合物中，再加入pH6.8的緩沖液至100g，攪拌均勻，得到的乳白色膠狀液，即為本發(fā)明低分子肝素脂質(zhì)體噴膠劑。然后將其裝入帶有閥門系統(tǒng)和浸入管的棕色耐壓玻璃瓶中，密封備用。
實施例2稱取低分子肝素4g，加入少量pH7.0的磷酸鹽緩沖液使成糊狀，加入前體脂質(zhì)體50g，研磨40分鐘，放置60分鐘；加入維生素E0.3g攪勻；將尼泊金乙酯0.5g溶解于丙二醇6g中，在不斷攪拌下，將其緩慢加入到上述含低分子肝素的混合物中，再加入pH7.0的磷酸鹽緩沖液至100g，攪拌均勻，即得到本發(fā)明的最終產(chǎn)物，然后將其裝入帶有閥門系統(tǒng)和浸入管的棕色耐壓玻璃瓶中，密封備用。
實施例3取低分子肝素脂質(zhì)體噴膠劑4～5g，噴于新西蘭兔背部脫毛皮膚上，面積為14×14cm。分別于用藥前及用藥后6小時，以一次性注射器心臟穿刺取血1.8ml，快速注入體外血栓形成儀的硅化旋轉(zhuǎn)環(huán)內(nèi)，以17轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)，15分鐘后取出。將管中血連同血栓一起傾在濾紙上，吸于血栓表面鮮血，測量血栓長度及血栓濕重，結(jié)果表明，與用藥前相比，用藥6小時后，血栓長度縮短1.94±1.12cm(P＜0.05，n＝5)，血栓濕重降低52.28±27.23mg(P＜0.05，n＝5)。表明低分子肝素脂質(zhì)體噴膠劑對實驗性血栓的形成具有顯著的抑制作用。
研究表明低分子肝素脂質(zhì)體噴膠劑可促進(jìn)低分子肝素的透皮吸收，顯著延長血液凝固時間，顯著抑制實驗性血栓的形成。該制劑以開放式透皮給藥，避免了口服給藥胃腸道對藥物的分解作用以及肝臟的首過效應(yīng)，提高了藥物的生物利用度，效果優(yōu)于注射用低分子肝素；同時避免了注射給藥帶給病人的不便，方便了病人用藥，并由于作用持久而減少了給藥次數(shù)，有利于長期應(yīng)用，完全實現(xiàn)了本發(fā)明的目的。本品制備工藝新穎，簡便易行，宜于推廣生產(chǎn)，將有良好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
權(quán)利要求
1.一種低分子肝素脂質(zhì)體噴膠劑，其特征在于該噴膠劑是以低分子肝素為主藥，前體脂質(zhì)體為載體，加適量抗氧劑、防腐劑和緩沖液制成的噴膠型外用制劑。
2.根據(jù)權(quán)利1所述的低分子肝素脂質(zhì)體噴膠劑，其特征在于該噴膠劑中低分子肝素與前體脂質(zhì)體、抗氧劑(以維生素E為例)和防腐劑(以尼泊金乙酯和丙二醇為例)的重量比為2～5∶30～50∶0.2～0.4∶0.3～0.5∶5～7；緩沖液占總重的42.1～62.5％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1與2所述的低分子肝素脂質(zhì)體噴膠劑，其特征在于該噴膠劑中緩沖液為pH6～8的磷酸鹽緩沖液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低分子肝素脂質(zhì)體噴膠劑，其特征在于該噴膠劑的制備工藝是先將主藥低分子肝素用少量緩沖液調(diào)成糊狀。加入前體脂質(zhì)體研磨30～60分鐘，靜置30～60分鐘，加入抗氧劑攪拌均勻得混合物；將防腐劑尼泊金類溶于丙二醇中，加入到上述混合物中，攪拌均勻，再加入足量pH6～8磷酸鹽緩沖液，攪拌均勻，即為本發(fā)明最終產(chǎn)物低分子肝素脂質(zhì)體噴膠劑(乳白色膠狀液)，裝入帶有閥門系統(tǒng)和浸入管的耐壓玻璃瓶中，密封備用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1與4所述的制備工藝，所用低分子肝素，前體脂質(zhì)體、抗氧劑、防腐劑和緩沖液均事先經(jīng)膜處理等方法除菌，并在空氣凈化環(huán)境中進(jìn)行操作。
全文摘要
低分子肝素是近十幾年發(fā)展起來的一類抗血栓新藥,目前臨床應(yīng)用僅為低分子肝素注射劑。本發(fā)明低分子肝素脂質(zhì)體噴膠劑系由低分子肝素為主藥,前體脂質(zhì)體為載體,加入抗氧劑維生素E、防腐劑尼泊金乙酯和丙二醇以及緩沖液等研制而成。該制劑能促進(jìn)低分子肝素的透皮吸收,對血栓的形成具有顯著的抑制作用,臨床使用方便且可明顯延長藥物作用時間。
文檔編號A61P7/02GK1181929SQ9611604
公開日1998年5月20日 申請日期1996年11月8日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月8日
發(fā)明者鄒立家, 張?zhí)烀? 翟光喜, 姬勝利 申請人:山東醫(yī)科大學(xué)