專利名稱：透明雙氯芬酸鈉的水溶液以及它的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙氯芬酸鈉的清亮水溶液和使用該溶液的藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及雙氯芬酸鈉穩(wěn)定溶解于其中并可用于提供含水藥物制劑及類似物的透明水溶液；涉及其特征在于改善澄清水溶液經(jīng)皮吸收但不損失雙氯芬酸鈉溶解性的藥物組合物；還涉及采用了上述水溶液并且可經(jīng)皮吸收的和具有足夠粘合力的自粘式敷劑(cataplasm)。
背景技術(shù)：
雙氯芬酸鈉是具有優(yōu)異抗炎止痛功效的非甾類藥物，并且與具有類似藥效的消炎痛一樣成為應(yīng)用極廣泛的藥物之一。雙氯芬酸鈉至今僅以單位劑型的口服制劑和栓劑供應(yīng)或在市場上銷售?？诜o藥時(shí)的非甾類抗炎止痛藥，例如雙氯芬酸鈉和消炎痛都會產(chǎn)生已知的劑量依賴性的、例如胃腸道問題的副作用。尤其是，即使需給藥的炎性部位只是例如關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)周圍區(qū)域的局部部位時(shí)，口服制劑或栓劑的給藥卻仍需在除炎性部位外的多個部分增加藥物濃度以使作用靶位內(nèi)的藥物濃度達(dá)到有效量。這就造成了非甾類抗炎止痛藥的大劑量給藥以及由此引起的例如上述副作用的相關(guān)癥狀。
因此現(xiàn)已進(jìn)行了有關(guān)非甾類抗炎止痛藥局部用劑型的研制和開發(fā)。對于那些具有相對較高親脂性的物質(zhì)，例如消炎痛和酮洛芬，它們的局部透皮制劑(例如外用液體制劑、軟膏劑和硬膏劑)業(yè)已提供并上市。但就雙氯芬酸鈉而言，其現(xiàn)有狀況是，由于存在不能穩(wěn)定溶解于基質(zhì)中的缺陷，該藥沒有可得到的實(shí)際可接受的透皮制劑。
具體而言，雙氯芬酸鈉本身在水中的溶解度約是1.5％重量(下文中簡寫為“％”)，但當(dāng)加入各種基質(zhì)組分以制得該藥的外用藥物制劑時(shí)，卻極易產(chǎn)生結(jié)晶。因此，現(xiàn)狀是沒有適用于制備藥物制劑的確實(shí)可得到的的雙氯芬酸鈉溶液形式。
作為將雙氯芬酸鈉溶解在溶液中的一種方法，現(xiàn)有技術(shù)采用了例如乙醇或異丙醇的低級醇來溶解雙氯芬酸鈉以及進(jìn)一步將所得溶液用于制備藥物制劑的方法。然而，低級醇因其強(qiáng)揮發(fā)性而暴露出對有效單位劑型造成限制的缺陷以及對皮膚產(chǎn)生的刺激性，并可因此認(rèn)為這些低級醇不適于制備藥物產(chǎn)品。
據(jù)此希望開發(fā)出使雙氯芬酸鈉甚至在加入制備單位劑型所需的基質(zhì)組分后仍能夠穩(wěn)定溶解于水但不依賴于低級醇的方法。
本發(fā)明描述考慮到雙氯芬酸鈉在含有基質(zhì)組分的水中存在穩(wěn)定溶解的困難，本發(fā)明首先進(jìn)行了通過在油性組分中溶解雙氯芬酸鈉來制備單位劑型的嘗試。事實(shí)上，消炎痛、酮洛芬及類似物都因不溶于水而被溶解在例如薄荷油的油性組分中后再制成藥物制劑。
雖然經(jīng)過上述努力，但發(fā)現(xiàn)作為離子型物質(zhì)的雙氯芬酸鈉在油性組分中溶解度很低。
在進(jìn)一步篩選適于雙氯芬酸鈉用溶劑的過程中，幸運(yùn)地發(fā)現(xiàn)作為油性組分不能單獨(dú)溶解雙氯芬酸鈉的椰脂酸二乙醇酰胺在與水形成混合液后能夠溶解高濃度的雙氯芬酸鈉并保持穩(wěn)定，此外，所得雙氯芬酸鈉水溶液是一種無色、澄清、均勻的水溶液。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，向該水溶液中加入高級不飽和脂族醇可以改善雙氯芬酸鈉的經(jīng)皮吸收，同時(shí)所得混合物仍然保持是無色、澄清、均勻、凝膠狀的、即使加入丙烯酸鈉和山梨糖醇、常規(guī)外用制劑基質(zhì)組分都不會出現(xiàn)雙氯芬酸鈉沉淀的水溶液。
本發(fā)明是基于上述發(fā)現(xiàn)完成的，且本發(fā)明目的之一是提供包含雙氯芬酸鈉、脂肪酸二烷醇酰胺(dialkylolamide)和水的雙氯芬酸鈉透明水溶液。
本發(fā)明的另一目的是提供一種表現(xiàn)出雙氯芬酸鈉高效經(jīng)皮吸收的抗炎止痛藥物組合物，該組合物包括上述透明水溶液和高級不飽和脂族醇。
本發(fā)明的另一目的是提供一種通過將上述透明水溶液與敷劑基質(zhì)進(jìn)行混合并進(jìn)一步加入聚丁烯和明膠而得到的自粘式敷劑。
附圖簡述附

圖1表示在由雙氯芬酸鈉、脂肪酸二烷基醇酰胺(椰脂酸二乙醇酰胺)和水組成的體系中透明水溶液有效范圍的圖示，其中各點(diǎn)代表點(diǎn)A(0,0,100)、點(diǎn)B(1.8,0,98.2)、點(diǎn)C(8,8,84)、點(diǎn)D(10,20,70)、點(diǎn)E(10,40,50)h和點(diǎn)F(0,20,80)[括號中的值依次代表雙氯芬酸鈉、脂肪酸二烷醇酰胺(如上述具體物質(zhì))和水的百分比(％)]。
完成本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的首要內(nèi)容(此后稱為“第一發(fā)明”)中，提供了含有雙氯芬酸鈉、脂肪酸二烷醇酰胺和水的透明雙氯芬酸鈉水溶液。為制備該透明水溶液，需要將雙氯芬酸鈉直接加至脂肪酸二烷醇酰胺和水的混合液中。
脂肪酸二烷醇酰胺是由脂肪酸與二烷醇胺縮合得到的化合物。脂肪酸部分的例子包括椰油脂肪酸、棕櫚籽油(kernel oil)脂肪酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、月桂酸、油酸、亞油酸、異硬脂酸、癸酸和辛酸。被縮合的二烷醇胺部分的例子包括二(低級烷醇)胺，例如二乙醇胺和二異丙醇胺。這些脂肪酸二烷醇酰胺可以單獨(dú)或結(jié)合使用。
適用于本發(fā)明該方面所述透明水溶液的優(yōu)選脂肪酸二烷醇酰胺例如可以是椰油脂酸二乙醇酰胺、棕櫚籽脂肪酸二乙醇酰胺、硬脂酸二乙醇酰胺、月桂酸二乙醇酰胺、油酸二乙醇酰胺、亞油酸二乙醇酰胺、和異硬脂酸二乙醇酰胺。其中，更優(yōu)選椰油脂肪酸二乙醇酰胺。
如果本發(fā)明體系僅僅由雙氯芬酸鈉、脂肪酸二烷醇酰胺和水組成，那么，當(dāng)這些組分分別介于特定比例范圍內(nèi)時(shí)，能夠輕易預(yù)制到一種完全透明的雙氯芬酸鈉水溶液。
具體而言，根據(jù)本文下述實(shí)施例將了解到當(dāng)各組分比例位于三元相圖中的由點(diǎn)A(0,0,100)、點(diǎn)B(1.8,0,98.2)、點(diǎn)C(8,8,84)、點(diǎn)D(10,20,70)、點(diǎn)E(10,40,50)和點(diǎn)F(0,20,80)[括號值依次代表雙氯芬酸鈉、脂肪酸二烷醇酰胺和水的百分比(％)]連接而成的六邊形區(qū)域內(nèi)時(shí)，可以有效形成該水溶液。
此外，在雙氯芬酸鈉、脂肪酸二烷醇酰胺和水的體系中進(jìn)一步加入增溶劑時(shí)將可能使該雙氯芬酸鈉透明水溶液有效形成區(qū)域擴(kuò)大。
為實(shí)現(xiàn)上述目的所用的增溶劑例可以包括低級醇，例如乙醇和異丙醇；多元醇，例如丙二醇、1,3-丁二醇和聚乙二醇；和非離子表面活性劑，例如丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化亞乙基脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧化亞乙基氫化蓖麻油、聚氧化亞乙基烷基醚和泊洛沙姆。
在不妨礙雙氯芬酸鈉作為藥物應(yīng)用的限度內(nèi)，可使用所需比例的上述增溶劑。
由上述所得的雙氯芬酸鈉透明水溶液適宜用作各種含雙氯芬酸鈉藥物的制劑，例如外用制劑。該雙氯芬酸鈉透明水溶液不僅具有澄清的外觀，并且還表現(xiàn)出優(yōu)異的穿透皮膚的雙氯芬酸鈉經(jīng)皮吸收性，該經(jīng)皮吸收應(yīng)歸功于它的溶解性。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，即使該水溶液含有未完全溶解形式的雙氯芬酸鈉而忽略其外觀問題不計(jì)，它仍然能夠產(chǎn)生源于經(jīng)皮吸收的優(yōu)異作用功效，這應(yīng)歸因于殘余雙氯芬酸鈉仍然完全溶于脂肪酸二烷醇酰胺和水的體系中，并完成了雙氯芬酸鈉經(jīng)皮吸收的過程。
采用上述雙氯芬酸鈉透明水溶液的可得到的藥物例如可以是外用制劑，例如洗劑、乳液、混懸液、軟膏劑、凝膠軟膏劑、凝膠膏霜劑、膏霜劑、糊劑和泥敷劑；口服液體制劑；和栓劑。
這些制劑中通常采用的載體和添加劑也可以在不對本發(fā)明有效作用造成損害的限度內(nèi)使用。
上述制劑中優(yōu)選采用的劑型可例如是洗劑、凝膠軟膏劑和凝膠膏霜劑，這是由于上述制劑具有透明外觀，并因此產(chǎn)生較高的市場價(jià)值。
上述第一發(fā)明中的透明水溶液不存在雙氯芬酸鈉的溶解問題。但是，為使其適于用作藥物組合物，需要制得依然具有改善了的雙氯芬酸鈉經(jīng)皮吸收作用和良好實(shí)用性的藥物組合物。
因此，本發(fā)明人對那些在加入該透明水溶液時(shí)仍可以改善雙氯芬酸鈉經(jīng)皮吸收并且不損失溶解性的物質(zhì)進(jìn)行了探索。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高級不飽和脂族醇能夠滿足上述條件。
本發(fā)明的第二個方面(下文中稱作“第二發(fā)明”)成功地完成了上述設(shè)想。在第二發(fā)明中，提供了一種具有優(yōu)異經(jīng)皮吸收作用、并包含了含雙氯芬酸鈉、水和脂肪酸二烷醇酰胺的透明水溶液與高級不飽和脂族醇在內(nèi)的抗炎止痛藥物組合物。
第二發(fā)明中所用的高級不飽和脂族醇例可以包括含有12-24個碳原子和一個或多個雙鍵的高級不飽和脂族醇，例如油醇、反油(elaidyl)醇、亞油醇和亞麻(linolenyl)醇。以總基質(zhì)計(jì)，它們的比例適于在0.1-5％的范圍內(nèi)。而含量不適當(dāng)?shù)丶尤氩蛔銜绊懡?jīng)皮吸收效果的改善，但更高比例地加入高級不飽和脂族醇將會導(dǎo)致其他組分混合性的降低、分離傾向加大和皮膚刺激性增強(qiáng)。
另一方面，在第二發(fā)明透皮組合物制備中所用的透明水溶液含有雙氯芬酸鈉、水和上述脂肪酸二烷醇酰胺。
作為組成成分的脂肪酸二烷醇酰胺，上述例舉的脂肪酸二烷醇酰胺十分適宜。優(yōu)選的脂肪酸二烷醇酰胺例如包括椰脂酸二乙醇酰胺、棕櫚籽脂肪酸二乙醇酰胺、硬脂酸二乙醇酰胺、月桂酸二乙醇酰胺、油酸二乙醇酰胺、亞油酸二乙醇酰胺和異硬脂酸二乙醇酰胺。其中，特別優(yōu)選的是椰脂酸二乙醇酰胺、硬脂酸二乙醇酰胺、月桂酸二乙醇酰胺。
第二發(fā)明的透皮組合物制劑中，各組分的優(yōu)選比例是約0.1-5.0％的雙氯芬酸鈉、約10-96％的水和約0.01-10％脂肪酸二烷醇酰胺。
可以將第二發(fā)明的透皮組合物制劑制成不同的劑型，例如軟膏劑、膏霜劑、洗劑、乳液、敷劑和硬膏劑。還可根據(jù)劑型的不同加入一種或多種適當(dāng)?shù)倪x擇性組分。
所添加的選擇性組分的例子可以是醇，例如乙醇、鯨蠟醇和硬脂醇；多元醇，例如聚乙二醇、1,3-丁二醇、山梨糖醇和甘油；油性組分，例如棕櫚酸、硬脂酸、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、辛基十二烷醇、中鏈脂肪酸甘油三酯、癸二酸二乙酯、橄欖油、椰油、羊毛脂、角鯊?fù)楹亡L蠟；無機(jī)填充劑，例如高嶺土、輕質(zhì)無水硅酸、二氧化硅水合物、硅酸酐、偏硅鋁酸鎂(magnesium metasilicate aluminate)、氫氧化鋁、甘氨酸鋁(aluminum glycinate)、滑石和二氧化鈦；pH調(diào)節(jié)劑，例如酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、鹽酸、磷酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、氫氧化鈉、氨、脲、乙二胺、二異丙醇胺、二乙醇胺、三異丙醇胺和三乙醇胺。
以不損失穩(wěn)定性和經(jīng)皮吸收為限，還可以加入其他常用組分，例如高分子化合物如膠凝劑、粘合劑組分、防腐劑、抗氧化劑、香料、著色物質(zhì)和表面活性劑。
為將第二發(fā)明的透皮組合物制成敷劑硬膏(cataplasm plaster)，可再在例如聚烯烴、聚酯、聚偏二氯乙烯、聚氨基甲酸乙酯、聚乙烯醇和聚酰胺的膜或片、無紡布、棉布或它們的層壓膜或?qū)訅浩鹊谋巢纳贤糠笤摻M合物。隨后在硬膏表面覆蓋釋放性紙片或類似物以制得敷劑。
上述所得的敷劑中，作為有效組分的雙氯芬酸鈉溶解在基質(zhì)中，并因此易于透皮吸收。通過將該敷劑施用在需作用部位，可以輕易獲得抗炎止痛的效果。
基于第一或第二發(fā)明制成的敷劑因其良好的經(jīng)皮吸收性和藥效通?？杀唤邮堋５摲髣┰谑褂帽憬莘矫姹徽J(rèn)為幾乎沒有滿意之處。
換言之，第一發(fā)明的透明水溶液可以防止雙氯芬酸鈉發(fā)生結(jié)晶。然而，它仍然不能提供一種特別令人滿意的、便于施用的敷劑，這是由于雙氯芬酸鈉通常會降低所用膠粘基質(zhì)的附著力，并且不能提供足夠的初始粘性及敷劑基質(zhì)的長時(shí)間附著。
本發(fā)明的第三方面(下文中稱為“第三發(fā)明”)完全克服了上述困難并提供一種包括了含雙氯芬酸鈉、水和脂肪酸二烷醇酰胺的敷劑基質(zhì)、聚丁烯以及明膠在內(nèi)的自粘式敷劑。
為實(shí)現(xiàn)第三發(fā)明，在基質(zhì)中同時(shí)加入聚丁烯和明膠是必不可少的，若僅加入這些組分中的一種，則不能獲得足夠的粘合力。以敷劑基質(zhì)計(jì)，聚丁烯和明膠的含量比例分別都是約0.5-5％。當(dāng)所用聚丁烯或明膠的比例低于0.5％時(shí)都不能產(chǎn)生足夠的粘附力。另一方面，當(dāng)加入比例高于5％時(shí)，會使敷劑硬膏成為過硬的膏劑，從而導(dǎo)致鋪展困難并由此減少雙氯芬酸鈉的吸收。
此外，上述聚丁烯是由作為基本成分的異丁烯和部分活性的正丁烯聚合而成的液體聚合物。其中優(yōu)選分子量約為400-6,000的聚丁烯。另一方面，可以采用本領(lǐng)域中常用的明膠，應(yīng)用中可以選用例如具有約20,000-1,000,000(平均值150,000-200,000)的分子量及約80-350起霜(bloom)凍膠強(qiáng)度的明膠。
另一方面，完成第三發(fā)明所用的基質(zhì)是一種通過在常規(guī)敷劑基質(zhì)中加入了雙氯芬酸鈉、水和脂肪酸二烷醇酰胺獲得的有效基質(zhì)。敷劑基質(zhì)中的這些組分的優(yōu)選含量比例是雙氯芬酸鈉約為0.1-5.0％、水約為10-70％、和脂肪酸二烷醇酰胺約為0.0l-10％。
上述例舉的脂肪酸二烷醇酰胺可以用來作為加至敷劑基質(zhì)中的脂肪酸二烷醇酰胺。優(yōu)選在此發(fā)明方面選用的脂肪酸二烷醇酰胺例包括椰脂酸二乙醇酰胺、棕櫚籽脂肪酸二乙醇酰胺、硬脂酸二乙醇酰胺、月桂酸二乙醇酰胺、油酸二乙醇酰胺、亞油酸二乙醇酰胺、和異硬脂酸二乙醇酰胺。其中，更優(yōu)選的是椰脂酸二乙醇酰胺、硬脂酸二乙醇酰胺、月桂酸二乙醇酰胺。
在敷劑基質(zhì)中除上述各組分外還可以包括熟知的滲透增強(qiáng)劑、無機(jī)填充劑、pH調(diào)節(jié)劑、多元醇、水溶性高分子物質(zhì)、基質(zhì)添加劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑及類似物。
作為這些添加劑的例子可例舉出下列物質(zhì)滲透增強(qiáng)劑月桂醇、油醇、辛基十二烷基醇、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、聚乙二醇癸酸酯、中鏈脂肪酸甘油三酯、角鯊?fù)榈?；無機(jī)填充劑高嶺土、輕質(zhì)無水硅酸、二氧化硅水合物、硅酸酐、硅鋁酸鎂、氫氧化鋁、甘氨酸鎂(magnesium glycinate)、滑石、二氧化鈦、氫氧化鎂、合成硅酸鋁、皂土、碳酸鈣、氧化鋅等；pH調(diào)節(jié)劑酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、鹽酸、磷酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、氫氧化鈉、氨、脲、乙二胺、二異丙醇胺、二乙醇胺、三異丙醇胺和三乙醇胺；多元醇聚乙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、甘油、甘露醇等等；水溶性高分子物質(zhì)羧甲基纖維素及其鹽、聚丙烯酸及其鹽、羧乙烯基聚合物及其鹽、藻酸及其鹽、聚乙二醇藻酸酯、聚乙酰殼多糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基-乙酰胺聚合物、異丁烯酸聚乙烯酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、明膠、甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、可溶性淀粉、支鏈淀粉、丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己基酯的共聚物，等；穩(wěn)定劑乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、羥苯甲酮(oxybenzone)、抗壞血酸、維生素E、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、棓酸丙酯、亞硫酸氫、等；表面活性劑卵磷脂、卵磷脂衍生物、脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸脫水山梨糖醇酯、脂肪酸聚氧化亞乙基脫水山梨糖醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚氧化亞乙基氫化蓖麻油、聚氧化亞乙基烷基醚、泊洛沙姆，等；防腐劑羥苯甲酸酯(例如羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸乙酯和羥苯甲酸丙酯)、芐基醇、潔而滅、氯芐乙胺，等；增溶劑低級醇，例如乙醇和異丙醇。
本發(fā)明所述的自粘式敷劑可通過下述方法制得將聚丁烯和明膠加至上式敷劑基質(zhì)中并混合完全，再將該糊劑鋪展在背材上，隨后用釋放性紙片及類似物覆蓋在所得膏劑的表面。
對敷劑背材沒有特別的強(qiáng)制性要求。背材例可以是聚烯烴、聚酯、聚偏二氯乙烯、聚氨基甲酸乙酯、聚乙烯醇和聚酰胺的膜或片、無紡布、棉布或它們的層壓膜或?qū)訅浩?br> 第三發(fā)明實(shí)踐所制得的有效自粘式敷劑中，作為活性組分的雙氯芬酸鈉能夠溶解在硬膏中并易于透皮吸收。使用時(shí)僅需要將該自粘式敷劑直接敷用在待治療部位即可。
實(shí)施例本發(fā)明將通過下列試驗(yàn)例和制備例來詳細(xì)說明。但人們應(yīng)理解為本發(fā)明完全不受這些實(shí)施例的局限。實(shí)施例Ⅰ-1穩(wěn)定性試驗(yàn)(1)按照表1所示比例將雙氯芬酸鈉、脂肪酸二烷醇酰胺(椰脂酸二乙醇酰胺)和水制備成不同的組合物。隨后在25℃下儲存24小時(shí)，肉眼觀測乳液狀態(tài)。結(jié)果如表1和附圖1所示。
表1

*各溶解態(tài)按照下列標(biāo)準(zhǔn)分級A完全溶解B制備時(shí)溶解，當(dāng)放置后會析出一定量的結(jié)晶狀沉淀C不完全溶解實(shí)施例Ⅰ-2穩(wěn)定性試驗(yàn)(2)制備表2和表3分別所示的本發(fā)明組合物和參比組合物。隨后在25℃下儲存24小時(shí)，肉眼觀測乳液狀態(tài)。結(jié)果如表4所示。
表2

(附注)數(shù)值表示百分比1)“HCO-60”(Nikko化學(xué)有限公司產(chǎn)品)2)“BL-9EX”(Nikko化學(xué)有限公司產(chǎn)品)3)Asahi Denka Kogyo K.K.的產(chǎn)品表3

(附注)數(shù)值表示百分比1),2),3)與表2相同(結(jié)果)表4<

>*各溶解態(tài)按實(shí)施例Ⅰ-1表1中的標(biāo)準(zhǔn)評定實(shí)施例Ⅰ-3洗劑按照下述配方和方法，制得水基質(zhì)透明洗劑。
(配方)百分比(％)雙氯芬酸鈉2椰脂酸二乙醇酰胺 2純水 73油醇 1D-山梨糖醇20羥丙基纖維素 2(制備方法)將雙氯芬酸鈉和椰脂酸二乙醇酰胺加至純水中并攪拌所得混合物，得到雙氯芬酸鈉完全溶解的澄清水溶液。將油醇、D-山梨糖醇和羥丙基纖維素加入并溶解在上述澄清水溶液中。得到透明的水基質(zhì)洗劑。實(shí)施例Ⅰ-4凝膠劑按照下述配方和方法制得透明凝膠劑。
(配方)百分比(％)雙氯芬酸鈉2椰脂酸二乙醇酰胺 2純水 60油醇 1D-山梨糖醇20聚丙烯酸鈉5丙二醇10(制備方法)將雙氯芬酸鈉和椰脂酸二乙醇酰胺加至純水中，并攪拌所得混合物，得到雙氯芬酸鈉完全溶解的澄清水溶液。將油醇和D-山梨糖醇加入并溶解在上述澄清水溶液中，再加入聚丙烯酸鈉的丙二醇均勻懸浮溶液，并攪拌混合物，得到凝膠劑。該凝膠劑因其雙氯芬酸鈉的完全溶解而呈透明狀。實(shí)施例Ⅰ-5敷劑按照下述配方和方法制得敷劑。
(配方)百分比(％)A 雙氯芬酸鈉2.0椰脂酸二乙醇酰胺 2.0純水 33.65B 明膠 3.0純水 12.0C D-山梨糖醇30.0輕質(zhì)無水硅酸 2.0D 油醇 1.0丙二醇7.0聚丙烯酸鈉5.0羧甲基纖維素鈉1.0聚丁烯1.0酒石酸0.15氫氧化鋁 0.2(制備方法)將A的各組分混合，得到澄清的雙氯芬酸鈉水溶液。然后在另一容器中加熱B的各組分，制得明膠溶液?；旌仙鲜鯝、B和C的組分，隨后在攪拌下加入由各D組分組成的混合物液，得到均相凝膠。將該凝膠鋪展在無紡布上，最終制得該敷劑。實(shí)施例Ⅱ-1皮膚滲透試驗(yàn)(1)制備表5所示的試驗(yàn)組合物制劑(軟膏劑)。
將選用的Wistar雄性大鼠(7周齡)的腹部剃凈須毛，然后切除下直徑為2.7cm的一塊皮膚。將切取的皮膚碼放在Frantz池上并將2g的上述制劑之一施用在供體側(cè)。受體側(cè)充入磷酸緩沖液(pH=7.2)。在預(yù)定的時(shí)間間隔，自受體側(cè)采取藥物溶液的樣品。通過高效液體色譜法測得雙氯芬酸鈉的滲透量，根據(jù)所得試驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)算出累計(jì)滲透量(μg/cm2)和通量(μg/cm2/hr)。
所得結(jié)果如表6所示。(受試組合物)表5

單位重量％)(結(jié)果)表6

實(shí)施例Ⅱ-2皮膚滲透試驗(yàn)(2)制備表7所列的組合物制劑(軟膏劑)。按照與試驗(yàn)例Ⅱ-1相同的方法，評估雙氯芬酸鈉的皮膚滲透性能。所得結(jié)果在表8中列出。
表7<

(結(jié)果)表8
實(shí)施例Ⅱ-3軟膏劑按照下列配方，采用該領(lǐng)域中已知的方法制備含雙氯芬酸鈉軟膏劑。
配方(組分)百分比(％)雙氯芬酸鈉5月桂酸二乙醇酰胺 4純水 61.84油醇 1“聚山梨酯60”3鯨蠟醇4硬脂基醇 5中鏈脂肪酸甘油三酯6D-山梨糖醇10丁基羥基苯甲醚0.01羥基苯甲酸甲酯0.1羥基苯甲酸丙酯0.05實(shí)施例Ⅱ-4洗劑按照下列配方，采用該領(lǐng)域中已知的方法制備含雙氯芬酸鈉洗劑。
配方(組分)百分比(％)雙氯芬酸鈉 5椰脂酸二乙醇酰胺10純水80油醇5實(shí)施例Ⅱ-5洗劑按照下列配方，采用該領(lǐng)域中已知的方法制備含雙氯芬酸鈉洗劑。
配方(組分)百分比(％)雙氯芬酸鈉7月桂酸二乙醇酰胺 5椰脂酸二乙醇酰胺 5純水 75.8油醇 3羥丙基纖維素 0.5“泊洛沙姆F68” 1丙二醇2羥苯甲酮(oxybenzone) 0.5羥基苯甲酸甲酯0.15羥基苯甲酸丙酯0.05實(shí)施例Ⅱ-6洗劑按照下列配方，采用該領(lǐng)域中已知的方法制備含雙氯芬酸鈉洗劑。
配方(組分)百分比(％)雙氯芬酸鈉 0.5椰脂酸二乙醇酰胺 2純水 95.3油醇 1聚乙烯醇 0.5“聚山梨酯60” 0.5羥基苯甲酸甲酯 0.15羥基苯甲酸丙酯 0.05實(shí)施例Ⅱ-7
軟膏劑按照下列配方，采用該領(lǐng)域中已知的方法制備含雙氯芬酸鈉軟膏劑。
配方(組分) 百分比(％)雙氯芬酸鈉 3月桂酸二乙醇酰胺 4純水 52.3油醇 1甘油 5異丙醇 30羥丙基纖維素 2甲基纖維素 2羥苯甲酮(oxybenzone) 0.5羥苯甲酸甲酯 0.15羥苯甲酸丙酯 0.05實(shí)施例Ⅱ-8敷劑按照下列配方，采用該領(lǐng)域中已知的方法制備含雙氯芬酸鈉敷劑。
配方(組分)百分比(％)雙氯芬酸鈉2椰脂酸二乙醇酰胺 2純水 46.35油醇 12,3-丁二醇10D-山梨糖醇溶液(70％) 30聚丙烯酸鈉4羧甲基纖維素鈉1聚丁烯1
輕質(zhì)無水硅酸2酒石酸 0.15甘氨酸鋁0.5實(shí)施例Ⅱ-9敷劑按照下列配方，采用該領(lǐng)域中已知的方法制備含雙氯芬酸鈉敷劑。
配方(組分) 百分比(％)雙氯芬酸鈉 1月桂酸二乙醇酰胺4純水54.75油醇1丙二醇 71,3-丁二醇 3D-山梨糖醇 20聚丙烯酸鈉 5羥丙基甲基纖維素1明膠1輕質(zhì)無水硅酸2酒石酸 0.15氫氧化鋁0.1實(shí)施例Ⅲ-1敷劑的制備按照下列配方，分別制得作為本發(fā)明產(chǎn)品和參比產(chǎn)品的敷劑。對于配方，表9列出本發(fā)明產(chǎn)品而表10列出參比產(chǎn)品。
(本發(fā)明產(chǎn)品11)在燒杯中，按照表9的比例加入一定量的雙氯芬酸鈉、椰脂酸二乙醇酰胺和純水并攪拌，得到其中含有雙氯芬酸鈉的溶液(溶液A)。
在另一燒杯中，將一定量的明膠按照表9中的相應(yīng)比例溶解在溫水或熱水中，得到溶有明膠的溶液(溶液B)。
在又一燒杯中，將一定量的聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、酒石酸、氫氧化鋁凝膠、聚丁烯和油醇按照表9中的配比進(jìn)行分散，得到一種液體混合物(溶液C)。
在刮鏟的攪拌下將溶液A、溶液B、D-山梨糖醇溶液和輕質(zhì)無水硅酸混合。再緩慢加入溶液C，得到均勻的敷劑基質(zhì)。
將所得敷劑基質(zhì)鋪展在無紡布上并覆蓋上塑料膜，得到敷劑成品。
(本發(fā)明產(chǎn)品12)按照與本發(fā)明產(chǎn)品11相同的方法、但用月桂酸二乙醇酰胺代替椰脂酸二乙醇酰胺制得敷劑產(chǎn)品。
(本發(fā)明產(chǎn)品13-15)除將丙烯酸鈉的用量比例減至3.0％、并采用1.0％的聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素或N-乙烯乙酰胺聚合物外，其余按照與本發(fā)明產(chǎn)品11相同的方法制備敷劑。
(參比產(chǎn)品16)按照與本發(fā)明產(chǎn)品11相同的方法、但不選用聚丁烯并因此調(diào)整純水用量比例后，制得敷劑產(chǎn)品。
(參比產(chǎn)品17)按照與本發(fā)明產(chǎn)品11相同的方法、但不含有明膠并因此調(diào)整純水用量比例后，制得敷劑產(chǎn)品。
(參比產(chǎn)品18-26)按照與本發(fā)明產(chǎn)品11相同的方法、但選用可作為常規(guī)膠粘基質(zhì)的高分子物質(zhì)代替明膠和聚丁烯而制得敷劑產(chǎn)品。(配方)表9

表10<

>*丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己基酯的共聚化樹脂的乳液**丙烯酸甲酯和丙烯酸正丁酯的共聚物實(shí)施例Ⅲ-2敷劑粘合性試驗(yàn)在試驗(yàn)例Ⅲ-1中所得的本發(fā)明產(chǎn)品11-15的和對比參比產(chǎn)品16-26的敷劑的粘合性是依據(jù)它們的初始粘性和粘合耐久性的評估來進(jìn)行分級的。初始粘性中需評估的是粘合能力和敷用感覺。結(jié)果如表11所示。(1)初始粘性等級評估粘合力試驗(yàn)將大小為10×14cm的各敷劑敷用在手臂處并扭轉(zhuǎn)該臂，直至敷劑面朝下。將脫落的敷劑評為“B”級而保持在手臂上的敷劑評為“A”級。
感官試驗(yàn)手指向下按壓各敷劑硬膏后抬起，感覺此時(shí)的膠粘性并按照下列標(biāo)準(zhǔn)分級。
[感覺描述]A緊緊附著在指部B有膠粘感但略有松動C易于分離(2)粘合耐久性等級評估將大小為10×14cm的各敷劑敷用在受試者的膝部并使敷劑較長側(cè)邊(14cm)與腿長方向一致。將附著時(shí)間為8小時(shí)或更長時(shí)間的敷劑評估為“A”級，附著不超過8小時(shí)的敷劑評為“B”級。(結(jié)果)表11

實(shí)施Ⅲ-3敷劑藥效試驗(yàn)試驗(yàn)選用角叉菜膠誘發(fā)性爪部水腫大鼠模型。對比本發(fā)明雙氯芬酸鈉敷劑(本發(fā)明產(chǎn)品11)和市售消炎痛制劑(商品名“Catolep”；Sumitomo藥品有限公司產(chǎn)品)的抗炎功效。將各制劑的敷用面積預(yù)定為3×3.9cm，并用角叉菜膠給藥后3小時(shí)間隔所得的腫脹抑制率(％)來表征抗炎效果。未施用任何敷劑的腫脹抑制率(％)作為空白對照。結(jié)果如表12所示。
表12本發(fā)明產(chǎn)品11 參比產(chǎn)品空白對照(“Catolep”)39.9 17.3 1.3根據(jù)所得結(jié)果可明顯看出，本發(fā)明自粘式敷劑比已上市的消炎痛制劑產(chǎn)品(參比產(chǎn)品)具有更顯著的抗炎作用。實(shí)施例Ⅲ-4按照表13所示用含有不同比例聚丁烯和明膠的配方來制備敷劑。所得敷劑具有良好的自粘合力和經(jīng)皮吸收性。
表13<

施例Ⅲ-5分別制備表14所示的所用滲透增強(qiáng)劑是除油醇外的其他化合物的敷。所得敷劑全部具有良好的自粘力和經(jīng)皮吸收性。
表14

容器隨后展在實(shí)施例Ⅲ-6敷劑按照下列配方和方法制備敷劑(配方)百分比(％)A 雙氯芬酸鈉2.0椰脂酸二乙醇酰胺 2.0純水 33.65B 明膠 3.0純水 12.0C D-山梨糖醇30.0輕質(zhì)無水硅酸 2.0D 油醇 1.0丙二醇7.0聚丙烯酸鈉5.0羧甲基纖維素鈉1.0聚丁烯1.0酒石酸0.15氫氧化鋁 0.2(制備方法)將A的各組分混合，得到澄清的雙氯芬酸鈉水溶液。然后在另一容器中加熱B的各組分，制得明膠溶液。將上述A、B和C的組分混合，隨后在攪拌下加入由各D組分組成的混合液，得到均相凝膠。將該凝膠鋪展在無紡布上，最終制得該敷劑。實(shí)施例Ⅲ-7敷劑按照下列配方和制備方法制備該敷劑。
(配方) 百分比(％)A雙氯芬酸鈉 1.5椰脂酸二乙醇酰胺 1.5純水 34.65B 明膠 3.0純水 12.0C D-山梨糖醇 30.0輕質(zhì)無水硅酸 2.0D 油醇 1.01,3-丁二醇 7.0聚丙烯酸鈉 5.0羧甲基纖維素鈉 1.0聚丁烯 1.0酒石酸 0.15氫氧化鋁 0.2(制備方法)將A的各組分混合，得到澄清的雙氯芬酸鈉水溶液。然后在另一容器中加熱B的各組分，制得明膠溶液。將上述A、B和C的組分混合，隨后在攪拌下加入由各D組分組成的混合液，得到均相凝膠。將該凝膠鋪展在無紡布上，最終制得該敷劑。實(shí)施例Ⅲ-8敷劑按照下列配方和制備方法制備該敷劑。
(配方)百分比(％)A 雙氯芬酸鈉 1.0椰脂酸二乙醇酰胺1.5
純水 32.15B明膠 3.0純水 12.0CD-山梨糖醇30.0輕質(zhì)無水硅酸 2.0D油醇 1.01,3-丁二醇10.0聚丙烯酸鈉 5.0羧甲基纖維素鈉 1.0聚丁烯 1.0酒石酸 0.15氫氧化鋁 0.2(制備方法)將A的各組分混合，得到澄清的雙氯芬酸鈉水溶液。然后在另一容器中加熱B的各組分，制得明膠溶液。將上述A、B和C的組分混合，隨后在攪拌下加入由各D組分組成的混合液，得到均相凝膠。將該凝膠鋪展在無紡布上，最終制得該敷劑。
工業(yè)實(shí)用性本申請第一發(fā)明所述的透明雙氯芬酸鈉水溶液的特征不僅在于能夠使雙氯芬酸鈉穩(wěn)定溶解，還在于與未溶解形式的該化合物相比具有了改善的經(jīng)皮吸收性。
因此，本發(fā)明透明水溶液本身可以用于外用和口服給藥，此外，也可以與其他已知藥物載體結(jié)合，制成不同的藥物制劑。
利用了上述水溶液透明外觀并制成洗劑、凝聚軟膏劑、凝膠膏霜劑以及類似形式的制劑，可以提供含有雙氯芬酸鈉的透明制劑，這是前所未有的。因此，不僅在藥理學(xué)作用方面，而且在市場價(jià)值方面都將可能得到提高。
此外，本申請第二發(fā)明的透皮組合物含有溶解形式的雙氯芬酸鈉并且還提高了該化合物的經(jīng)皮吸收。該透皮組合物適宜用作局部劑型的雙氯芬酸鈉制劑，例如，制成多種單位劑型，如軟膏劑、膏霜劑、洗劑、乳劑、敷劑硬膏和硬膏劑。
此外，本申請第三發(fā)明的自粘式敷劑使雙氯芬酸鈉能夠被良好吸收，并且具有在沒有其他合用的固定方式下仍能不與皮膚分離的粘合力。該自粘式敷劑因此特別適于用作雙氯芬酸鈉的透皮制劑。
權(quán)利要求
1．一種雙氯芬酸鈉的透明水溶液，其中包括雙氯芬酸鈉、脂肪酸二烷醇酰胺和水。
2．一種雙氯芬酸鈉的透明水溶液，該透明水溶液包括附圖1中由點(diǎn)A、B、C、D、E和F連接成的六邊形區(qū)域內(nèi)的雙氯芬酸鈉、脂肪酸二烷醇酰胺和水。
3．一種雙氯芬酸鈉的透明水溶液，其中包括液體組合物，該液體組合物含有雙氯芬酸鈉、脂肪酸二烷醇酰胺和水及加至其中的增溶劑。
4．權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的透明水溶液，其中該增溶劑是低級醇、多元醇或非離子表面活性劑。
5．權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的透明水溶液，其中該脂肪酸二烷醇酰胺是椰脂酸二乙醇酰胺。
6．由權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的透明水溶液制得的皮膚外用制劑。
7．權(quán)利要求6中的皮膚外用制劑，其中該制劑為洗劑、乳劑、懸浮劑、軟膏劑、凝膠軟膏劑、膏霜劑、糊劑和敷劑。
8．一種溶解雙氯芬酸鈉的方法，該方法包括，將雙氯芬酸鈉、脂肪酸二烷醇酰胺和水按照附圖1中處于由點(diǎn)A、B、C、D、E和F連接而成的六邊形區(qū)域內(nèi)的比例進(jìn)行混合。
9．具有優(yōu)異經(jīng)皮吸收性的抗炎止痛組合物，該組合物包括一種液體組合物，該液體組合物含有雙氯芬酸鈉、水和脂肪酸二烷醇酰胺以及其中含有的高級不飽和脂族醇。
10．權(quán)利要求9所述的抗炎止痛組合物，其中該高級不飽和脂族醇是油醇。
11．權(quán)利要求9或10中的抗炎止痛組合物，其中選自由軟膏劑、膏霜劑、洗劑、乳劑、敷劑和硬膏劑組成的組合物。
12．包括敷劑在內(nèi)的自粘式敷劑，該自粘式敷劑由敷劑基質(zhì)和含在基質(zhì)內(nèi)的雙氯芬酸鈉、水和脂肪酸二烷醇酰胺以及聚丁烯和明膠組成。
全文摘要
本發(fā)明公開了溶解在脂肪酸二烷醇酰胺和水混合溶劑中的雙氯芬酸鈉的透明水溶液;包括上述透明水溶液和溶于溶劑中的高級不飽和脂族醇在內(nèi)的、具有優(yōu)異經(jīng)皮吸收性的抗炎止痛組合物;以及包含敷劑基質(zhì)和加至基質(zhì)中的透明水溶液、聚丁烯和明膠在內(nèi)的自粘式敷劑。雙氯芬酸鈉透明水溶液中雙氯芬酸鈉與脂肪酸二烷醇酰胺與水的優(yōu)選配比介于附圖1中由點(diǎn)A、B、C、D、E和F連接成的六邊形區(qū)域內(nèi)。
文檔編號A61K47/16GK1210463SQ9719214
公開日1999年3月10日 申請日期1997年2月6日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月7日
發(fā)明者關(guān)根隆志, 小倉英治, 太田真一, 石川和幸, 松本高明 申請人:株式會社津村, 株式會社大石膏盛堂