專利名稱：眼循環(huán)障礙改善劑的制作方法
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本發(fā)明涉及抗眼部循環(huán)障礙組合物。更具體地，本發(fā)明涉及含有5-[1-羥基-2-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基-氨基]乙基]-2-甲基]苯磺酰胺或它們的酸加成鹽作為活性成分的抗眼部循環(huán)障礙組合物。
在眼中，有兩套主要的血液循環(huán)系統(tǒng)(下文中稱為眼部循環(huán))，即通過睫狀動脈的循環(huán)以及通過中樞視網(wǎng)膜動脈的循環(huán)。睫狀動脈與動脈連接，并將血液供給脈絡膜、視神經(jīng)乳頭、虹膜以及睫狀體，同時通過渦靜脈排除血液。另一方面，中樞視網(wǎng)膜動脈穿過視神經(jīng)，與中樞視網(wǎng)膜靜脈相連，并且部分分散到視神經(jīng)乳頭上的小動脈中，再進入毛細血管。睫狀動脈系統(tǒng)的循環(huán)障礙可導致常壓青光眼，著色視網(wǎng)膜退化，斑退化，局部缺血性眼神經(jīng)病以及虹膜睫狀體炎。中樞視網(wǎng)膜動脈系統(tǒng)的循環(huán)障礙可導致視網(wǎng)膜動脈閉合，視網(wǎng)膜靜脈閉合，糖尿病性視網(wǎng)膜病，局部缺血性眼神經(jīng)病，繼發(fā)于視網(wǎng)膜損傷的脈絡膜疾病以及伴隨有系統(tǒng)性失調(diào)的視網(wǎng)膜-脈絡膜疾病。作為上述提綱性眼循環(huán)概述的證據(jù)，上述由于眼循環(huán)障礙所引起的疾病在視網(wǎng)膜、視神經(jīng)乳頭、脈絡膜、虹膜或睫狀體的血液循環(huán)失調(diào)時，病情會進一步發(fā)展。
近年來，常壓青光眼(也叫做低壓青光眼)的發(fā)病率有所上升。最近的流行病學調(diào)查更清楚的表明常壓青光眼是最流行的青光眼類型，這類病人的眼壓在正常范圍內(nèi)，明顯地不同于高壓青光眼。高壓青光眼通常被稱作是青光眼，并且其病理表現(xiàn)為眼壓升高，常壓青光眼的一般特征是(1)包括晝夜節(jié)律的眼壓不高于21mmHg，(2)開角，(3)青光眼性視神經(jīng)乳頭缺陷和相應的視覺區(qū)識別缺陷，(4)無顱內(nèi)損傷或副鼻竇疾病，它們可引發(fā)視覺萎縮，(5)無大規(guī)模出血或休克的病史[Low tentionglaucoma and endothelin(ET-1),folia Ophthalmoligica Japonica,43,554-559,1992以及Low tention glaucoma-Its history andconcept,Journal of the Eye,8,493-500,1991]。
已經(jīng)提出的常壓青光眼的機理有(1)視神經(jīng)乳頭循環(huán)障礙，(2)機械壓迫。但是真正的原因還有待澄清。然而，有報道說，給患有常壓青光眼的病人口服血液循環(huán)改善藥物，可使得病人視神經(jīng)乳頭血量增加，并使視覺區(qū)識別缺陷有所改善[The Effect of a Ca2+channel blockeron the alteration of visual field in low tension glaucoma,Journalof Japanese Ophthalmological Society,92,792-797,1988]。進一步地，有報道稱，常壓青光眼病人體內(nèi)的內(nèi)皮素-1(在下文中簡稱為ET-1)的血液濃度遠高于正常人體內(nèi)的血液濃度，ET-1具有生理血管收縮活性[Low-tention glaucoma and endothelin-1(ET-1),FoliaOphthalmological Japonica,43,554-559,1992]。因此我們認為ET-1與常壓青光眼的病因有關。
有文獻表明，在玻璃體內(nèi)注射ET-1，可以減少視神經(jīng)乳頭的血流量(內(nèi)皮素-1對眼內(nèi)循環(huán)的作用，日本眼科會志，97,NO.6,678-682,1993)。該發(fā)現(xiàn)認為ET-1減少了視神經(jīng)乳頭的血流量，它誘發(fā)了視網(wǎng)膜-脈絡膜循環(huán)障礙，從而減少了視神經(jīng)乳頭的血流量。因此，可以認為改善ET-1誘發(fā)的眼循環(huán)障礙是有效地治療常壓青光眼的方法。
在視網(wǎng)膜-脈絡膜疾病中，常發(fā)現(xiàn)有眼部循環(huán)障礙。由眼部循環(huán)障礙導致的視網(wǎng)膜-脈絡膜疾病包括視網(wǎng)膜動脈閉合，視網(wǎng)膜靜脈閉合，糖尿病性視網(wǎng)膜病，著色視網(wǎng)膜退化，斑退化，繼發(fā)于視網(wǎng)膜損傷的脈絡膜疾病以及伴隨有系統(tǒng)性失調(diào)的視網(wǎng)膜-脈絡膜疾病。盡管視網(wǎng)膜動脈閉合或視網(wǎng)膜靜脈閉合的病因不清楚，但是動脈或靜脈腔阻塞導致視網(wǎng)膜循環(huán)障礙以及視神經(jīng)乳頭循環(huán)障礙。有報道說，在此類病人中ET-1的血濃度也很高(臨床眼科雜志，46,431-434,1992)。眾所周知，在糖尿病性視網(wǎng)膜病中，是在視網(wǎng)膜血管內(nèi)形成栓塞，從而導致視網(wǎng)膜循環(huán)障礙。著色視網(wǎng)膜退化癥是雙邊的視網(wǎng)膜疾病，在學生時期伴隨有夜盲癥，其特點是漸進性的視覺區(qū)識別能力惡化，并且損害視力，最終可能會導致失明。該疾病是遺傳性疾病，在漸進性的視網(wǎng)膜視覺細胞的退化中，導致視網(wǎng)膜-脈絡膜血管逐漸變窄，從而可能產(chǎn)生循環(huán)障礙。在斑退化中也發(fā)現(xiàn)有視循環(huán)障礙。現(xiàn)在對涉及到眼部循環(huán)障礙的上述疾病的藥物治療是采用口服維生素E煙酸鹽(酯)(Juvela購自Eisai有限公司的維生素E制劑)。
涉及眼神經(jīng)失調(diào)的眼神經(jīng)疾病包括局部缺血眼神經(jīng)病。眼部神經(jīng)血管循環(huán)障礙引發(fā)了局部缺血眼神經(jīng)病。與虹膜循環(huán)障礙相關的疾病可被稱為虹膜睫狀體炎。
同時，還未發(fā)現(xiàn)既有滿意的抗眼部循環(huán)障礙活性又沒有遺留毒性或不良反應的藥物。因此本發(fā)明的目的是提供既有拮抗眼部循環(huán)不足又無高毒性和不良反應的藥物。
在這種情況下，本發(fā)明人研究了許多化合物，以尋找既有滿意的抗眼部循環(huán)障礙活性又沒有毒性的化合物。結果本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)5-{1-羥基-2-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基氨基]乙基}-2-甲基苯磺酰胺(該化合物在下文中被稱為氨磺洛爾，且相應的鹽酸鹽稱作氨磺洛爾鹽酸鹽；二者均為本發(fā)明的化合物)表現(xiàn)出人意料高的抗眼部循環(huán)障礙作用，該化合物是本發(fā)明抗眼部循環(huán)障礙組合物中的活性成分，其使得本發(fā)明得以完成。
本發(fā)明的化合物屬于苯基乙醇胺衍生物及其鹽類，苯基乙醇胺衍生物及其鹽類公開于JP-A-54-95544，該專利說明書由本專利申請人之一提出的。在該文獻中除提到發(fā)明的化合物具有α-腎上腺素和β-腎上腺素受體阻斷作用，并可用作抗高血壓藥物或抗心絞痛藥物之外，未給出其它信息。
JP-A-55-73610也公開了與上述相同的信息，但是沒有進一步的信息。
本申請人進一步發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有眼部降低血壓作用，基于這一發(fā)現(xiàn)，就化合物治療青光眼的用途申請了專利(PCT/JP9300654,WO93/24121)。
然而，沒有其它公開的文獻指出或間接提到本發(fā)明化合物的抗眼部循環(huán)障礙活性，本發(fā)明者應該被認為發(fā)現(xiàn)了這一活性。
因此本發(fā)明涉及包括具有下列通式的5-{1-羥基-2-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基氨基]乙基}-2-甲基苯磺酰胺或它們的酸加成鹽作為活性成分的抗眼部循環(huán)障礙組合物。
酸加成鹽包括與無機酸(如鹽酸，硫酸等)形成的相應的鹽，以及與有機酸(如馬來酸，酒石酸，檸檬酸等)形成的相應的鹽，其中鹽酸鹽(即氨磺洛爾鹽酸鹽)是優(yōu)選的。
本發(fā)明中用作抗眼部循環(huán)障礙組合物中活性成分的氨磺洛爾或其酸加成鹽的理化學性質(zhì)和制備方法在前述的JP-A-54-95544中作了特別的描述。
正如在下文中將通過實驗實施例進一步充分說明的，本發(fā)明中的抗眼部循環(huán)障礙組合物具有令人滿意的抗眼部循環(huán)障礙作用，并且沒有毒性或副作用，因此其可以作為一種安全的藥物，用來預防和治療各種由于眼部循環(huán)障礙所引起的疾病，例如常壓青光眼，視網(wǎng)膜動脈閉合，視網(wǎng)膜靜脈閉合，糖尿病性視網(wǎng)膜病，著色視網(wǎng)膜退化，斑退化，繼發(fā)于視網(wǎng)膜損傷的脈絡膜疾病，伴隨有系統(tǒng)性失調(diào)的視網(wǎng)膜-脈絡膜疾病，局部缺血性眼神經(jīng)病以及虹膜睫狀體炎等等疾病。
關于氨磺洛爾或其酸加成鹽作為抗眼部循環(huán)障礙藥物的使用，通常以合理的方式，與已知的藥用載體、賦形劑和/或稀釋劑混合在一起給藥，例如，采用非口服劑型，如滴眼劑，眼用軟膏劑或注射劑，或采用口服劑型，如片劑，膠囊或顆粒劑形式。但尤其優(yōu)選是滴眼劑的形式。
因此，當抗眼部循環(huán)障礙組合物以滴眼劑使用時，其可以補入合適劑量的其它通常用于局部眼用產(chǎn)品的添加劑，如緩沖劑，等滲劑，防腐劑，助溶劑(穩(wěn)定劑)，pH調(diào)節(jié)劑，增稠劑，螯合劑等。
在上述添加劑中，緩沖劑包括磷酸鹽緩沖液，硼酸鹽緩沖液，檸檬酸鹽緩沖液，酒石酸鹽緩沖液，乙酸鹽緩沖液以及氨基酸。優(yōu)選的是乙酸鹽，如乙酸鈉。
等滲劑包括糖類物質(zhì)，如山梨糖醇，葡萄糖，甘露醇等，多羥基醇，如甘油，聚乙二醇，丙二醇等，以及鹽類，如氯化鈉，其中甘油是優(yōu)選的。
防腐劑包括氯化苯甲烴銨，氯化苯齊松，對羥基苯甲酸酯，如對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯等，芐醇，苯乙醇，山梨酸或其鹽，乙基汞硫代水楊酸鈉，氯代丁醇等，其中氯化苯甲羥銨是較好的。
助溶劑(穩(wěn)定劑)包括環(huán)糊精及其衍生物，水溶性大分子物質(zhì)(如聚乙烯吡咯烷酮)和表面活性劑以及其它物質(zhì)，其中聚乙烯吡咯烷酮和環(huán)糊精是優(yōu)選的。
pH調(diào)節(jié)劑包括鹽酸，乙酸，磷酸，氫氧化鈉，氫氧化鉀等，其中鹽酸是優(yōu)選的。
增稠劑包括羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素及其鹽等。
螯合劑包括但并不限于乙二胺四乙酸鈉，檸檬酸鈉以及聚(磷酸鈉)。
當本發(fā)明中的抗眼部循環(huán)障礙組合物以眼用軟膏劑的形式使用時，可采用的軟膏基質(zhì)包括純化的羊毛脂，白凡士林，塑性基質(zhì)(plastibase)，液體石蠟以及聚乙二醇等。
本發(fā)明中的抗眼部循環(huán)障礙組合物也可以采用口服劑型給藥，例如，片劑，膠囊，顆粒劑等形式，或采用注射劑型。
本發(fā)明中的抗眼部循環(huán)障礙組合物的劑量取決于給藥途徑，所治療疾病的情況，患者的年齡，體重以及其它因素。然而，對于成年的常壓青光眼患者的給藥來說，優(yōu)選是將活性成分氨磺洛爾或其酸加成鹽配成水性滴眼劑，其濃度約為0.001-5.0w/v％或優(yōu)選約0.05-1.0w/v％濃度，并根據(jù)病人的情況每日給藥2-6次，每次一至幾滴。
當本發(fā)明中的抗眼部循環(huán)障礙組合物以眼用軟膏劑的形式使用時，軟膏劑中的活性成分優(yōu)選是配成約0.001-10w/w％或優(yōu)選約0.05-1.0w/w％濃度，并根據(jù)病人的情況每日給藥2-6次。
除非與本發(fā)明的目的相反，本發(fā)明中的抗眼部循環(huán)障礙組合物可以進一步含有一種或多種其它抗眼部循環(huán)障礙藥物。
類似地，除非與本發(fā)明的目的相反，本發(fā)明中的抗眼部循環(huán)障礙組合物可以進一步含有具有其它類型功效的其它藥物活性物質(zhì)。
下列實施例將進一步詳細地說明本發(fā)明，實驗實施例將證明本發(fā)明的有效性。應該明白，這些實施例僅僅是說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。實施例1滴眼劑根據(jù)下列配方制備水性滴眼劑。
氨磺洛爾鹽酸鹽 0.05g甘露糖醇 5.0g磷酸氫鈉(一鈉)0.1g對羥基苯甲酸甲酯 0.02g對羥基苯甲酸丙酯 0.01g稀鹽酸適量(pH6.0)用無菌純化水配成100ml。實施例2滴眼劑根據(jù)下列配方制備水性滴眼劑。
氨磺洛爾鹽酸鹽0.1g硼酸 2.0g氯化苯甲羥胺 0.005g氫氧化鈉 適量(pH6.0)用無菌純化水配成100ml。實施例3滴眼劑根據(jù)下列配方制備水性滴眼劑。
氨磺洛爾鹽酸鹽0.25g濃縮的甘油2.6g乙酸鈉0.1gα-環(huán)糊精 0.1g對羥基苯甲酸甲酯 0.02g對羥基苯甲酸丙酯 0.01g稀鹽酸適量(pH 4.5)用無菌純化水配成100ml。實施例4滴眼劑根據(jù)下列配方制備水性滴眼劑。
氨磺洛爾鹽酸鹽0.5g濃縮的甘油2.6g乙酸鈉0.1g氯化苯甲羥胺 0.005g稀鹽酸適量(pH5.0)用無菌純化水配成100ml。實施例5滴眼劑根據(jù)下列配方制備水性滴眼劑。
氨磺洛爾鹽酸鹽0.5g濃縮的甘油2.6g乙酸鈉0.1g聚乙烯吡咯烷酮0.5g
氯化苯甲羥胺 0.005g稀鹽酸 適量(pH5.5)用無菌純化水配成100ml。實施例6滴眼劑根據(jù)下列配方制備水性滴眼劑。
氨磺洛爾鹽酸鹽1.0g濃縮的甘油2.6g磷酸一氫鈉0.1g聚乙烯吡咯烷酮1.0g乙二胺四乙酸鈉0.05g氯化苯甲羥胺 0.005g氫氧化鈉 適量(pH4.0)用無菌純化水配至100ml。實施例7滴眼劑根據(jù)下列配方制備水性滴眼劑。
氨磺洛爾鹽酸鹽0.5g濃縮的甘油0.1g乙酸鈉2.6g聚乙烯吡咯烷酮0.1g氯化苯甲羥胺 0.005g稀鹽酸適量(pH5.0)用無菌純化水配至100ml。實施例8眼用軟膏劑根據(jù)下列配方制備眼用軟膏劑。
氨磺洛爾鹽酸鹽 1.0g液體石蠟 1.0g白色凡士林適量總計100g實施例9眼用軟膏劑根據(jù)下列配方制備眼用軟膏劑。
氨磺洛爾鹽酸鹽 0.5g液體石蠟 1.0g白色凡士林適量總計100g實驗實施例1局部應用的氨磺洛爾鹽酸鹽對于經(jīng)著色兔子玻璃體內(nèi)注射ET-1所引發(fā)的視神經(jīng)乳頭血液流動的作用。1、實驗動物從Fukusaki Rabbit Farmers Association購買雄性Dutch著色兔子，體重約為2kg，并在確定其沒有眼部異常后可以使用。將兔子置于23±3℃并且R.H．為55±10％的條件下，并按照100g/天定量供給兔食(Labo RStock,Nippon Nosan Kogyo K.K.)，水可以自由飲用。2、實驗藥物采用含有0.5％(w/v)實施例7中的所獲得的氨磺洛爾鹽酸鹽的抗眼部循環(huán)障礙組合物作為研究藥物，并采用生理鹽水溶液作為對照藥物。3、方法(1)ET-1的注射在瞳孔放大的情況下，用微型注射器(Hamilton,25ul)將10μl 10-6MET-1(人類，SIGMA)注射到兔子兩個眼睛的玻璃體中心，并同時不斷用玻璃體透鏡(Sun Contack Lens)對基底進行檢測。(2)血流的測定將兔子固定在保持器上，滴注Mydrin P(注冊商標SantenPharmaceutical)使瞳孔放大，并觀察視神經(jīng)乳頭有無異常。在腹部皮下注射烏拉坦(溶于蒸餾水中，濃度20％)劑量為1g/kg，誘導全身麻醉。在麻醉狀態(tài)穩(wěn)定1-2小時后，將碟狀惰性電極(Biomedical Science,BE-R10)安置在顱皮膚下部，將雙眼拉開，用縫合線穿過上下眼瞼。將球結膜在6點位切開，將縫合線穿過下直肌并拉下固定。用27G的針頭將距眼球6點位角鞏膜約3mm處的鞏膜切開，將針狀惰性電極(BiomedicalScience,BE-NSP 450-30)從切口處經(jīng)玻璃體插到視神經(jīng)乳頭上。用Aron-Alpha(注冊商標Konishi)將切開的鞏膜和惰性電極固定起來。大約1小時后，用濃度為10％的氫氣對其噴霧約5分鐘。用記錄儀對基線到峰值的消除曲線進行測量，測量間隔為12秒鐘。該數(shù)據(jù)記錄在半對數(shù)紙上，并通過該圖譜給出最佳直線，從該直線得出T1/2，并用Kety理論方程式算出血流值(Journal of Clinical Investigate,27,476-483,1948)。
血流(ml/分鐘/100g)=69.3/T1/2在給予ET-1前30分鐘至給藥后2小時測定血流，間隔為30分鐘。血流最初的基線值是兩個穩(wěn)定值的平均值(測定間隔為15分鐘)。(3)藥物的滴注在給予ET-160分鐘、30分鐘、給藥前以及給藥后60分鐘時，分別將50μl研究藥物滴注到一只眼睛中，并將同樣體積的生理鹽水滴注到作為對照的一只眼睛中。(4)結果這些動物的最初血流值的范圍為27.7-70.0ml/分鐘/100g，平均值為47.1ml/分鐘/100g。對照眼以及用藥物處理眼的視神經(jīng)乳頭上相對的血液流動情況見

圖1(以最初的血流值作為100％，相應時間點上的血流值)，以時間(分鐘)為橫軸(ET-1注射的時間計為0)，視神經(jīng)乳頭上相對的血液流動值(％)為縱軸。每個值均為用平均值±S.E.來表示(六個值的平均值)。黑點代表氨磺洛爾滴眼溶液(受試藥物)，白點代表生理鹽水溶液(對照)。結果顯示藥物與對照(生理鹽水溶液)有顯著不同*1:p＜0.05,*2:P＜0.01(成對的t-實驗)。
在對照眼中，與最初的值比較，在玻璃體內(nèi)注射ET-1后30分鐘至120分鐘這個時間段內(nèi)，血流有明顯的下降，注射ET-1后90分鐘時，下降達到最大值36.3％。然而用研究藥物處理過的眼睛一點沒有觀察到血流的下降，在注射ET-1后30分鐘至120分鐘這個時間段內(nèi)，研究藥物明顯地抑制了由ET-1誘導的血流下降。(5)結論至今為止，大多數(shù)關于藥物(除氨磺洛爾鹽酸鹽外)在與實驗實施例1所采用的同樣的眼部失調(diào)模型中有效性的報告均涉及玻璃體內(nèi)注射，但是實際上，這種玻璃體內(nèi)注射的給藥方法在臨床上并不能使用。因此，上述有關局部氨磺洛爾鹽酸鹽可以抑制由ET-1誘導的血流下降這一發(fā)現(xiàn)具有很大的臨床意義。因此可以得出結論，氨磺洛爾鹽酸鹽對于眼部循環(huán)障礙來說是一個很有用的臨床藥物。
從實驗實施例1所得到的結果可以推測，氨磺洛爾鹽酸鹽可以抑制由ET-1誘導的視神經(jīng)乳頭血流下降，因此對于各種由眼部循環(huán)障礙所引起的疾病是一個具有治療和預防價值的藥物，例如常壓青光眼，著色視網(wǎng)膜退化，斑退化，局部缺血性眼神經(jīng)病，虹膜睫狀體炎，視網(wǎng)膜動脈閉合，視網(wǎng)膜靜脈閉合，糖尿病性視網(wǎng)膜病，繼發(fā)于視網(wǎng)膜損傷的脈絡膜疾病以及伴隨有系統(tǒng)性失調(diào)的視網(wǎng)膜-脈絡膜疾病。
還應該注意到的是，上述WO93/24121中所述氨磺洛爾鹽酸鹽對于小鼠的急性毒性非常低(口服給藥和靜脈注射給藥的LD50)，并且根據(jù)本發(fā)明實施例5中所述的制劑(0.5％氨磺洛爾鹽酸鹽滴眼溶液)以及用同樣方法制得的0.1％氨磺洛爾鹽酸鹽滴眼溶液對兔子的眼睛(例如經(jīng)過連續(xù)滴注28天刺激的眼睛)來說不顯示任何局部毒性。
本發(fā)明中的抗眼部循環(huán)障礙組合物通過眼部給藥顯示具有極好的抗眼部循環(huán)障礙作用，并且僅有一點或根本沒有諸如毒性等副作用。因此可以用來治療和預防各種由眼部循環(huán)障礙所引起的疾病，例如常壓青光眼，著色視網(wǎng)膜退化，斑退化，局部缺血性眼神經(jīng)病，虹膜睫狀體炎，視網(wǎng)膜動脈閉合，視網(wǎng)膜靜脈閉合，糖尿病性視網(wǎng)膜病，繼發(fā)于視網(wǎng)膜損傷的脈絡膜疾病以及視網(wǎng)膜-脈絡膜疾病，并且沒有副作用的風險。
權利要求
1.含有具下列通式的5-[1-羥基-2-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基氨基]乙基]-2-
甲基]苯磺酰胺或它們的酸加成鹽作為活性成分的抗眼部循環(huán)障礙組合物。
2.權利要求1中所述的抗眼部循環(huán)障礙組合物，其劑型為滴眼劑。
3.權利要求1中所述的抗眼部循環(huán)障礙組合物，其劑型為眼用軟膏劑。
4.權利要求2或3中所述的抗眼部循環(huán)障礙組合物，其是由睫狀動脈系統(tǒng)循環(huán)障礙所引起疾病的預防及治療藥物。
5.權利要求4中所述的抗眼部循環(huán)障礙組合物，其中由睫狀動脈系統(tǒng)循環(huán)障礙所引起疾病包括下列疾病常壓青光眼，著色視網(wǎng)膜退化，斑退化，局部缺血性眼神經(jīng)病以及虹膜睫狀體炎。
6.權利要求2或3中所述的抗眼部循環(huán)障礙組合物，其中的眼部循環(huán)障礙是中樞視網(wǎng)膜動脈系統(tǒng)的循環(huán)障礙。
7.權利要求6中所述的抗眼部循環(huán)障礙組合物，其中由中樞視網(wǎng)膜動脈系統(tǒng)循環(huán)障礙所引起的疾病包括下列疾病視網(wǎng)膜動脈閉合，視網(wǎng)膜靜脈閉合，糖尿病性視網(wǎng)膜病，局部缺血性眼神經(jīng)病，繼發(fā)于視網(wǎng)膜損傷的脈絡膜疾病以及伴隨有系統(tǒng)性失調(diào)的視網(wǎng)膜-脈絡膜疾病。
8.治療由睫狀動脈系統(tǒng)循環(huán)障礙所引起疾病的方法，其包括給予所需人類患者治療有效劑量的作為活性成分并具有下列通式的5-[1-羥基-2-[2-(2-甲
氧苯氧基)乙基-氨基]乙基]-2-甲基]苯磺酰胺或它們的酸加成鹽。
9.權利要求8中所述的方法，其中由睫狀動脈系統(tǒng)循環(huán)障礙所引起的疾病包括下列疾病常壓青光眼，著色視網(wǎng)膜退化，斑退化，局部缺血性眼神經(jīng)病以及虹膜睫狀體炎。
10.權利要求8中所述的方法，其中由中樞視網(wǎng)膜動脈系統(tǒng)循環(huán)障礙所引起的疾病包括下列疾病視網(wǎng)膜動脈閉合，視網(wǎng)膜靜脈閉合，糖尿病性視網(wǎng)膜病，局部缺血性眼神經(jīng)病，繼發(fā)于視網(wǎng)膜損傷的脈絡膜疾病以及伴隨有系統(tǒng)性失調(diào)的視網(wǎng)膜-脈絡膜疾病。
11.5-[1-羥基-2-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基-氨基]乙基]-2-甲基]苯磺酰胺或它們的酸加成鹽在制備用于治療由睫狀動脈系統(tǒng)循環(huán)障礙所引起疾病藥物方面的用途。
12.權利要求11中所述的用途，其中由睫狀動脈系統(tǒng)循環(huán)障礙所引起疾病包括下列疾病常壓青光眼，著色視網(wǎng)膜退化，斑退化，局部缺血性眼神經(jīng)病以及虹膜睫狀體炎。
13.權利要求11中所述的用途，其中由中樞視網(wǎng)膜動脈系統(tǒng)循環(huán)障礙所引起的疾病包括下列疾病視網(wǎng)膜動脈閉合，視網(wǎng)膜靜脈閉合，糖尿病性視網(wǎng)膜病，局部缺血性眼神經(jīng)病，繼發(fā)于視網(wǎng)膜損傷的脈絡膜疾病以及伴隨有系統(tǒng)性失調(diào)的視網(wǎng)膜-脈絡膜疾病。
全文摘要
含有5－[1－羥基－2－[2－(2－甲氧苯氧基)乙基—氨基]乙基]－2－甲基]苯磺酰胺或它們的酸加成鹽作為活性成分的抗眼部循環(huán)障礙組合物。該組合物可用于治療和預防由眼循環(huán)障礙所引起的疾病,例如常壓青光眼,著色視網(wǎng)膜退化,斑退化,局部缺血性眼神經(jīng)病以及虹膜睫狀體炎,視網(wǎng)膜動脈閉合,視網(wǎng)膜靜脈閉合,糖尿病性視網(wǎng)膜病,繼發(fā)于視網(wǎng)膜損傷的脈絡膜疾病,以及視網(wǎng)膜—脈絡膜疾病,并且沒有副反應。即使通過局部給藥該組合物也顯示出極好的效果。
文檔編號A61K31/18GK1226161SQ97196788
公開日1999年8月18日 申請日期1997年7月25日 優(yōu)先權日1996年8月2日
發(fā)明者小河貴裕, 渡邊則子, 和氣充典 申請人:千壽制藥株式會社, 山之內(nèi)制藥株式會社