專利名稱：取代的19－去甲甾類,其制備和中間體及其藥用和組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的在11β位具有苯氧烷基磺酰胺或苯氧烷基磺酰脲鏈的19-去甲甾類，其制備方法和該方法的中間體，其作為藥物的應用和含有這些化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的目的是式(I)化合物及其加成鹽
其中R17和R′17如下-或者R17與R′17一起形成酮，-或者R17表示羥基或具有最多12個碳原子的酰氧基，并且R′17表示氫原子、具有最多8個碳原子的烷基、鏈烯基或炔基，這些基團中的每一個可任意被取代，-R3表示氫原子、具有最多8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或者具有最多12個碳原子的?；?，并且其中R1和R2可以相同或不同，它們表示氫原子，含有1-8個碳原子的可被任意取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，具有最多12個碳原子的?；?，芳基或芳烷基(其中每個基團可任意被取代，其中烷基含有最多6個碳原子，并且芳基表示可以含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子的單環(huán)或多環(huán)基)，-或者R1表示被下列基團單取代的氨基甲?；哂凶疃?個碳原子的可被任意取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，芳基或芳烷基(其中每個基團可任意被取代，其中烷基含有最多6個碳原子，并且芳基表示可以含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子的單環(huán)或多環(huán)基)，并且R2表示氫原子，-或者R1和R2與連接它們的氮原子一起形成5或6元飽和含氮雜環(huán)，它可任意含有第二個選自氮、氧和硫原子的雜原子，可任意被1-4個碳原子的烷基或氧代基團(oxo group)取代，-或者R1和R2形成二烷基氨基亞甲基，每個烷基含有1-4個碳原子，n是最多等于18的整數(shù)。
術語“酰氧基”具體是指相應的飽和或不飽和的脂族或環(huán)脂族基團，并且特別是下列酸衍生的基團鏈烷酸，例如乙酸、丙酸、丁酸或異丁酸、戊酸或十一烷酸，羥基鏈烷酸，例如羥乙酸，環(huán)烷基甲酸或環(huán)烷基鏈烷酸，例如下列酸之一環(huán)丙基甲酸、環(huán)戊基甲酸或環(huán)己基甲酸，環(huán)戊基-或環(huán)己基乙酸或丙酸、苯甲酸、水楊酸，或者苯基鏈烷酸如苯乙酸或苯丙酸，氨基酸如二乙氨基乙酸或天冬氨酸，甲酸或任意成鹽的二酸如丁二酸或其一鈉鹽。優(yōu)選乙酸、丙酸或丁酸的衍生物。
術語“?；笔侵概c前述酰氧基相應的基團。
術語“烷基”是指下列基團之一甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、3-甲基-3-乙基戊基。優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基。
術語“環(huán)烷基”是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選環(huán)戊基。
當R′17表示鏈烯基時，它可以是乙烯基、丙烯基、異丙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、丁烯基或異丁烯基。優(yōu)選乙烯基或丙烯基。
當R′17表示炔基時，它可以是乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基或異丁炔基。優(yōu)選乙炔基或丙炔基。
可包括在芳烷基中的單環(huán)或多環(huán)芳基是指-碳環(huán)單環(huán)基，例如苯基，-雜環(huán)單環(huán)基，例如下列基團之一噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、噁唑基、呋咱基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、三唑基、四唑基，以及這些基團可包括的雜原子位置的異構(gòu)體，-由碳環(huán)稠環(huán)構(gòu)成的基團，例如萘基或菲基，-由雜環(huán)稠環(huán)構(gòu)成的基團，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫噸基、氧硫雜蒽基、中氧茚基、異氮茚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、以及由如上定義的雜環(huán)單環(huán)構(gòu)成的稠合多環(huán)系，例如呋喃并[2，3-b]吡咯或噻吩并[2，3-b]呋喃，尤其是下列基團苯基，呋喃基如2-呋喃基，咪唑基如2-咪唑基，吡啶基如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，嘧啶基如嘧啶-2-基，噻唑基如噻唑-2-基，噻唑啉基如噻唑啉-2-基，三唑基如三唑-2-基，四唑基如四唑-2-基，苯并咪唑基如苯并咪唑-2-基，苯并噻唑基如苯并噻唑-2-基，嘌呤基如嘌呤-7-基或喹啉基如4-喹啉基，并且作為芳烷基的例子特別可以提及的是被一個上述芳基取代的甲基或乙基。
任意含有選自N、O和S原子作為第二個雜原子，并且可任意被烷基或羰基取代的5或6元飽和含氮雜環(huán)優(yōu)選是指吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫雜嗎啉或咪唑烷酮。
上述不同基團的取代基優(yōu)選選自-鹵素氟、氯、溴、碘，-氨基，烷氨基如甲氨基或乙氨基，二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、甲基乙氨基，每個二烷氨基可任意的是氧化形式。-氨基烷基如氨基甲基或氨基乙基，-二烷氨基烷基如二甲氨基甲基或乙基，二烷氨基烷氧基如二甲氨基乙氧基，-羥基，-游離羧基，酯化羧基如烷氧羰基例如甲氧羰基或乙氧羰基，或成鹽的羧基例如通過鈉或鉀成鹽的羧基，-具有1-8個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基，它們可任意被一個或多個鹵原子如氟取代，例如三氟甲基，-氧代、氰基、硝基、甲?；?，-?；缫阴；?、丙?；?、丁酰基、苯甲?；?，-酰氧基例如乙酰氧基或下式基團-O-CO-(CH2)nCO2H，其中n＝1-5，-烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基，-烷硫基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基，-氨基甲?；?鏈烯基如乙烯基、丙烯基，-炔基如乙炔基、丙炔基以及-芳基如苯基、呋喃基、噻吩基。
作為此類被取代的基團的例子，可以提及的是，例如被一個或多個鹵原子(如氟)取代的烷基，例如三氟甲基、三氟丁基、五氟丙基、五氟丁基、五氟戊基、七氟丁基或九氟丁基，或者例如被氯取代的烷基如2-氯乙基。
還可以提及的是例如被一個或多個鹵原子(如氯)取代的芳基，例如4-氯苯基。
本發(fā)明自然涉及式(I)化合物的鹽，例如涉及當式(I)化合物含氨基官能團時與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、二羥乙酸、天冬氨酸、鏈烷磺酸如甲磺酸或乙磺酸、芳基磺酸如苯磺酸或?qū)妆交撬岷头蓟人?，或者涉及當?I)化合物含有酸官能團時與堿金屬或堿土金屬鹽或任意取代的銨鹽形成的鹽。
本發(fā)明具體的目的是上述定義的與通式(I′)相應的通式(I)產(chǎn)物及其加成鹽
其中R1和R2相同或不同，它們表示氫原子，含有1-8個碳原子的可任意被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，具有最多12個碳原子的?；?，或者任意被取代的苯基，-或者R1表示被下列基團單取代的氨基甲?；哂凶疃?個碳原子的可任意被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，可任意被取代的苯基，并且R2表示氫原子，-或者R1和R2與連接它們的氮原子一起形成下式的環(huán)脲
n′＝2-3，-或者R1和R2形成二甲氨基亞甲基，n最多等于7。
本發(fā)明具體的目的是其中R17是羥基并且R′17表示氫原子的如上定義的通式(I)產(chǎn)物。
本發(fā)明具體的目的是其中n等于5或6的如上定義的通式(I)產(chǎn)物。
本發(fā)明具體的目的是其中R1和R2表示氫原子的如上定義的通式(I)產(chǎn)物。
本發(fā)明具體的目的是其中R1和R2表示含有最多8個碳原子并且任意被一個或多個鹵原子取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基的如上定義的通式(I)產(chǎn)物。
本發(fā)明具體的目的是其中R1表示氫原子并且R2表示含有最多8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基的如上定義的通式(I)產(chǎn)物。
本發(fā)明具體的目的是如上定義的通式(I)產(chǎn)物，其中R1表示被下列基團單取代的氨基甲?；?-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或苯基，其中每個基團可任意地被鹵原子取代，并且R2表示氫原子。
本發(fā)明特別具體的目的是如上定義的通式(I)產(chǎn)物，其名稱如下N-丁基-5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊磺酰胺，N-丁基-5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-戊磺酰胺，5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)一三烯-11β-基)苯氧基]-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺，本發(fā)明還有一個目的是式(I)化合物的制備方法，其特征在于將式(II)化合物
其中如果需要將苯酚官能團保護，A)或者與式(III)的鹵代衍生物反應X-(CH2)n-SO2-NRAR′A(III)其中X是鹵原子，n的含義如前所述，RA和R′A相同或不同，它們表示氫原子、可任意被取代的烷基、酰基、可任意被取代的芳基或芳烷基，應當理解，取代基RA和R′A中至少一個不是氫原子，或者RA和R′A與連接它們的氮一起形成任意含有選自氮、氧和硫原子作為第二個雜原子并且可任意被烷基取代的5或6元飽和含氮雜環(huán)，以得到式(IV)產(chǎn)物
其中n、RA和R′A的含義如前所述，將式(IV)產(chǎn)物進行A環(huán)芳構(gòu)化作用，并且任意進行3位羥基的酰化作用，以得到與其中R1＝RA且R2＝R′A的與式(I)產(chǎn)物相應的式(IA)產(chǎn)物，
并且其中n、RA和R′A的含義如前所述，R3表示氫原子或酰基，如果需要以及如果必需，將式(IA)產(chǎn)物按合適的順序進行下列一個或多個反應-還原17位的酮官能團，-在17位酮官能團上加成式(X)金屬復合物M-R′17a(X)其中M表示金屬原子，并且R′17a與除氫原子之外的R′17含義相同，-當R17是羥基時在17位進行選擇性酰化，-將3位羥基烷基化或?；?當R3表示?；倌軋F時進行皂化，-任意地通過酸或堿成鹽，B)或者進行A環(huán)的芳構(gòu)化作用和3位羥基的保護反應，然后進行11位苯酚保護基的選擇性消除反應，以得到式(V)產(chǎn)物
其中RP表示保護基，將式(V)化合物與式(III′)化合物進行反應X-(CH2)n-SO2-N＝CH-N(Alk1)(Alk2)(III′)其中X是鹵原子，(Alk1)和(Alk2)是有1-4個碳原子的烷基，n最多等于18，然后將形成的亞胺進行水解反應，得到式(VI)化合物
其中n和RP的含義如上所述，根據(jù)RP基團的性質(zhì)，如果合適，與式(I)產(chǎn)物相應，如果需要以及如果必需，按合適的順序?qū)⑹?VI)產(chǎn)物進行下列一個或多個反應-RP保護基的消除反應，-17位酮官能團的還原反應-在17位酮官能團上加成如上所定義的式(X)金屬復合物M-R′17a(X)-當R17是羥基時在17位上進行選擇性?；?，-3位羥基的烷基化或?；?，-與式(VII)鹵化物反應，
RB-X (VII)其中RB是任意被取代的烷基，或?；?，并且X表示鹵原子，以得到與其中R1＝H且R2＝RB的式(I)產(chǎn)物相應的式(IB)化合物，
并且其中n、R17、R′17和R3的含義如上所述，-與式(VIII)異氰酸酯反應RC-NCO (VIII)其中RC表示烷基、芳基或芳烷基，每個基團可任意被取代，以得到式(IC)化合物，它與其中R1表示單取代的氨基甲?；襌2是氫原子的式(I)產(chǎn)物相對應，
并且其中n、R17、R′17和R3的含義如上所述，-與式(IX)化合物反應(Alk3O)(Alk4O)CH-N(Alk1)(Alk2) (IX)其中Alk1、Alk2、Alk3和Alk4是有1-4個碳原子的烷基，以得到式(ID)產(chǎn)物，它與其中R1和R2形成二烷基氨基亞甲基的式(I)產(chǎn)物相對應，
并且其中n、R17、R′17和R3的含義如上所述，-通過與式(VII)的鹵化物反應進行式(IB)產(chǎn)物的烷基化或?；饔?，以得到相應的二烷基化、二?；蛲榛；幕酋０?，-當RC是-(CH2)n′-Hal基、n＝2或3且Hal表示鹵原子時，將式(IC)產(chǎn)物進行環(huán)化反應，以得到式(I′C)產(chǎn)物，它與其中R1和R2與連接它們的氮一起形成下式環(huán)脲的式(I)產(chǎn)物相對應
-任意地通過酸或堿成鹽。
通過下列反應得到式(IA)化合物，該化合物與其中R1＝RA且R2＝R′A的式(I)化合物相對應將式(II)化合物連續(xù)地進行下列反應
a)在強堿或氫化鈉存在下，在偶極非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中，通過例如在環(huán)境溫度與式(III)化合物反應，得到式(IV)中間體化合物，b)與芳構(gòu)化試劑如乙酰溴-乙酸酐混合物反應，然后例如于甲醇中在鉀堿存在下或于甲醇中在蘇打存在下進行皂化反應。
通過下列反應得到式(VI)化合物將其中11位的苯酚任意被保護的式(II)化合物連續(xù)地進行下列反應a)在甲醇中與芳構(gòu)化試劑如在氧化鎂上的氫氧化鈀反應，然后通過例如在碳酸鉀存在下在丙酮中與芐基氯反應將3位羥基官能團進行保護反應，該反應在回流下進行7小時，然后例如通過例如于甲醇中在鉀堿存在下或于甲醇中在蘇打存在下進行皂化，將11位苯酚官能團進行選擇性脫保護反應，以得到式(V)的中間體化合物，b)在強堿如氫化鈉存在下，在偶極非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中與式(III′)化合物反應，c)將前一步驟形成的亞胺與酸解劑如在甲醇-四氫呋喃混合物中的鹽酸反應。
通過下述反應得到式(IB)化合物，它與其中R1＝H且R2＝RB的式(I)化合物相對應將式(VI)化合物(其中ORP是被例如芳烷基保護的羥基)與式(VII)化合物反應，該反應是例如于丙酮中、在蘇打存在下回流進行的，或者于二甲基甲酰胺中、在氫化鈉存在下于環(huán)境溫度進行。
可以在相同的操作條件下進行第二步烷基化或?；饔?。
通過下述反應得到式(IC)化合物，它與其中R1＝H且R2＝CONH-RC的式(I)化合物相對應在強堿如氫化鈉存在下，在偶極非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中，例如在環(huán)境溫度下，將式(VI)化合物(其中3位羥基官能團的保護基被消除，并且17位的酮官能團被還原)與式(VIII)化合物反應。
當RC是(CH2)n′-Hal(n′等于2或3時)，就地進行環(huán)化反應(介質(zhì)是強堿性的)，以形成式I′C化合物。
通過下述反應得到式(ID)化合物，它與其中R1和R2形成二烷基氨基亞甲基的式(I)產(chǎn)物相對應例如在二甲基甲酰胺中在環(huán)境溫度下，將式(VI)化合物(其中3位羥基官能團的保護基被消除，并且17位的酮官能團被還原)與式(IX)化合物反應。
當式(I)化合物在17位含有酮官能團時，得到下列化合物-例如在中性溶劑如甲醇中，通過還原劑如硼氫化鈉的作用，得到相應的羥基化的17β化合物，-按照EP57115所述方法，通過化合物(X)例如鋰復合物的加成，得到相應的含有R′17基團的化合物，R′17表示烷基、鏈烯基或炔基，可被任意取代。
應該理解，如果R′17表示可任意被活性官能團取代的烷基、鏈烯基或炔基，可通過常規(guī)方法將其臨時保護。
當式(I)化合物在3位具有羥基化基團時，通過烷基化試劑如烷基碘或硫酸烷基酯如硫酸甲酯的作用得到相應的烷基化的類固醇，或者通過標準?；瘎┤珲｛u(例如乙酰氯)的作用得到相應的?；念惞檀?。
當式(I)化合物在17β位具有羥基官能團時，例如任意地在4-二甲氨基吡啶存在下，在吡啶中通過選擇性酰化劑如乙酸酐的作用，或通過本領域?qū)I(yè)人員公知的任何其他方法，得到相應的酰氧基化的17β類固醇。
能用以保護活性官能團例如羥基官能團的保護基選自有機化學、特別是肽化學的常用基團。未詳盡列出的這些基團及相應的消除方法可見于FR2,499,995(該專利的內(nèi)容作為參考文獻并入本申請中)和下列著作中Protective group in organicsynthesis(GREENE and WUTS(1991)Ed.WILEY)。
可以提及例如用乙?；?，苯甲?；蚴宥』谆坠柰榛Ｗo式(II)化合物11位的苯酚。
可以提及用例如乙?；?、苯甲?；蚱S基保護式(V)和(VI)化合物3位的羥基。
例如，用芐基保護3位羥基的反應可以如下進行在強堿如氫化鈉存在下，在偶極非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中，在環(huán)境溫度下通過芐基氯的作用進行，或者在弱堿如碳酸鉀存在下，在丙酮中在回流下通過芐基溴的作用進行。該保護是有用的，因為它可以抗水解或皂化反應。
當中間體化合物含有被保護的活性官能團時，通過常用試劑的作用得到相應的脫保護的化合物。未詳盡列出的這些基團以及相應的消除方法可見于FR2,499,995(該專利的內(nèi)容作為參考文獻并入本申請中)和下列著作中Protective group in organicsynthesis(GREENE and WUTS(1991)Ed.WILEY)。
完全按照所述方法，當苯酚用乙酰基保護時，可以采用皂化劑如在醇型介質(zhì)中的鉀堿進行該保護基的消除反應。
當苯酚用叔丁基二甲基甲硅烷基保護時，可以采用水解劑如鹽酸進行該保護基的消除反應。
當3位羥基被芐基保護時，可以優(yōu)選通過例如在鈀催化劑/活性炭存在下，在乙酸乙酯/乙醇/乙酸混合物中通過氫的作用進行氫解來進行該保護基的消除反應。
在本發(fā)明優(yōu)選的具體方案中-使用其中X優(yōu)選為碘原子的式(III)化合物，-使用其中X優(yōu)選為碘原子的式(III′)化合物，-使用其中X優(yōu)選為碘原子(在此情況下RB是烷基)和氯原子(在此情況下RB是?；?的式(VII)化合物。
本發(fā)明還涉及如上定義的方法，其特征在于在開始時使用與式(II)化合物(它在17位含有如上定義的R17和R′17取代基)相應的化合物。
不需說明該方法的實行，并且正如對R′17所提及的，中間體R17和R′17基團的保護是必需的。這些保護作用如上所定義。在例如EP0,384,482中上述起始產(chǎn)物是已知的，或者優(yōu)選按本申請所述從17-氧代產(chǎn)物制備。
式(I)化合物具有有用的藥理學性質(zhì)。
如下所示研究該產(chǎn)物對激素受體的作用-式(I)化合物具有糖皮質(zhì)激素或抗糖皮質(zhì)激素、擬孕酮或抗擬孕酮、雄激素或抗雄激素、抗鹽皮質(zhì)激素、雌激素或抗雌激素活性。
正如進一步進行的試驗結(jié)果所示，式(I)化合物特別具有顯著的抗雌激素活性和抗增殖活性。
這些性質(zhì)使式(I)化合物適用于防治糖皮質(zhì)激素的副作用它們還可以防治糖皮質(zhì)激素過度分泌和顯著的一般性的衰老所引起的疾病，特別是高血壓、愈合延遲、動脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松、糖尿病、肥胖以及免疫抑制和失眠。
這些產(chǎn)物還適用于治療某些腫瘤，它們表達激素受體，式(I)產(chǎn)物對其具有親和性。
具有抗擬孕酮性質(zhì)的式(I)化合物可用于制備原始避孕藥，作為妊娠干擾劑或作為引產(chǎn)劑。
因此這些產(chǎn)物可用作婦女、更通常是溫血雌性動物的周期誘導劑。
因此在孕酮起主要生理作用期間，也就是說，主要在周期的黃體期、在著床期間(或者在胚胎植入期間)以及在妊娠期間施用該產(chǎn)物。本發(fā)明的避孕方法由下述過程組成在1-5天、優(yōu)選在周期的結(jié)束時給婦女施用至少一種式(I)產(chǎn)物。優(yōu)選經(jīng)口服途徑或在陰道內(nèi)施用該產(chǎn)物，但是也可以經(jīng)非腸道途徑使用。該產(chǎn)物也可以經(jīng)鼻內(nèi)途徑使用。
具有抗擬孕酮性質(zhì)的式(I)產(chǎn)物也可以用于抗激素失調(diào)，此外它們還可以用于治療激素依賴性腫瘤。
該產(chǎn)物對垂體分泌的作用使其可用于絕經(jīng)。
這些產(chǎn)物也可以用于飼養(yǎng)場動物動情期的同步化和落胎(droppingof young)的同步發(fā)生，特別是牛和羊。
該產(chǎn)物還可用于控制家養(yǎng)動物例如狗和貓的生育力。
式(I)化合物還具有擬孕酮性質(zhì)，因此可用于治療經(jīng)閉、痛經(jīng)和黃體不足。
具有抗雄激素性質(zhì)的式(I)化合物可用于治療前列腺肥大和前列腺癌、男性化、貧血、多毛癥和痤瘡。它們也可用于雄性避孕。
具有雌激素性質(zhì)的式(I)化合物也可用于治療與雌酮低下有關的疾病，例如經(jīng)閉、痛經(jīng)、反復流產(chǎn)、經(jīng)前疾病以及治療絕經(jīng)和骨質(zhì)疏松。
式(I)化合物的抗雌激素和抗增殖性質(zhì)使其可用于治療激素依賴性癌，例如乳腺癌及其轉(zhuǎn)移瘤，以及用于治療良性乳腺腫瘤。
因此，本發(fā)明的目的是式(I)化合物及其可藥用加成鹽，作為藥物。
在本發(fā)明的藥物中，特別可以提及的是實驗部分所述的化合物，尤其特別的是實施例2、7和8的產(chǎn)物。
適用的劑量隨著所治療的疾病和用藥途徑而變化對于成年人經(jīng)口服用，該劑量可以在例如每天1mg-100mg內(nèi)變化。
本發(fā)明涉及含有至少一種上述藥物作為活性成分的藥物組合物。
式(I)化合物經(jīng)消化道、非腸道或局部使用，例如經(jīng)皮使用。它們可以是未包衣的片劑或糖衣片、膠囊、顆粒劑、栓劑、陰道栓劑、注射制劑、油膏劑、軟膏劑、凝膠劑、微球劑、植入物、帖劑，它們可按常規(guī)方法制備。
活性成分可與這些藥物組合物中常用的賦形劑結(jié)合，這些賦形劑是例如滑石、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、含水或無水賦形劑、來源于動物或植物的脂肪物質(zhì)、鏈烷烴衍生物、甘醇類、各種濕潤劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。
式(IV)、(V)和(VI)化合物是新的中間體產(chǎn)物，因此本發(fā)明的目的還包括作為新的工業(yè)產(chǎn)物以及特別是作為實施本發(fā)明方法的中間體的式(IV)、(V)和(VI)化合物。
在本發(fā)明新的中間體產(chǎn)物中，可以提及的是下列化合物，其制備方法在實驗部分中給出N-丁基5-[4-(3，17-二氧代-雌-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-戊磺酰胺，5-[4-(3，17-二氧代-雌-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺，11β-(4-羥苯基)-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-17酮，5-[4-[17-氧代-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
對于完成本發(fā)明方法所必需的式(II)化合物清楚地描述于EP0,384,842(實施例43的制備)中。
在下文實驗部分中描述了制備式(III)和(III′)產(chǎn)物的實施例。這些化合物是公知的，并且按照與實驗部分中所述相似的方法制備。
下面的實施例用于說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。制備1N-[(二甲氨基)亞甲基]-5-碘-戊磺酰胺步驟A5-氯戊磺酰胺在惰性氣氛下，于0/+5℃，向2.5g 5-氯戊磺酰氯(制備方法描述于Bull.Soc.Chim.Belg.(1965)7421)在30ml四氫呋喃中的溶液中滴加2.5ml 28％的氫氧化銨水溶液。使溫度從3℃升至16℃，并在環(huán)境溫度攪拌2小時。然后減壓蒸發(fā)掉四氫呋喃，將殘余物溶于水，用二氯甲烷萃取，用水，隨后用氯化鈉水溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)。得到2.01g所期望的產(chǎn)物。(M.P.＝62℃)。
IR譜三氯甲烷(CHCl3)-NH23448cm-13352cm-1-SO2-1344cm-11150cm-1-NH21545cm-1步驟B5-氯-N-[(二甲氨基)亞甲基]-戊磺酰胺在惰性氣氛下，于環(huán)境溫度，向1.5g上述步驟得到的產(chǎn)物在8ml二甲基甲酰胺中的溶液中滴加1.29ml N，N二甲基甲酰胺-縮二甲醇。在環(huán)境溫度攪拌該溶液3小時，然后將溶液倒入1％硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水、隨后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到1.809g期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-N＝CH-N＜1629cm-1-SO2- 1349cm-11119cm-1步驟CN-[(二甲氨基)亞甲基]-5-碘-戊磺酰胺向2.09g上述步驟得到的產(chǎn)物在31.5ml甲乙酮(M，E.K)中的溶液中加入2.98g碘化鈉，并將混合物回流4小時。冷卻后加水，用乙酸乙酯萃取，用水、隨后用飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到2.69g期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-N＝CH-N＜ 1629cm-1制備2N-丁基-5-碘-N-甲基-戊磺酰胺步驟AN-丁基-5-氯-N-甲基-戊磺酰胺在惰性氣氛下，向410mg 5-氯戊磺酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液中加入0.47ml N-丁基甲胺。將溫度從13℃升至26℃，然后冷卻至0/5℃加入0.55ml三乙胺，在環(huán)境溫度攪拌2小時。然后將反應基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中，用二氯甲烷萃取，用水、然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌、干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到486mg期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-SO2-N＜1334cm-1，1142cm-1步驟BN-丁基-5-碘-N-甲基-戊磺酰胺向449mg上述步驟得到的產(chǎn)物在4.5ml甲乙酮中的溶液中加入526mg碘化鈉，并回流攪拌4小時。冷卻之后，減壓蒸發(fā)掉甲乙酮，加入水、用乙酸乙酯進行萃取，用水、然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物、干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到572mg期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-SO2-N＜ 1334cm-1，1141cm-1制備3N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-5-碘-N-甲基-戊磺酰胺步驟A5-氯-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺向200mg 5-氯戊磺酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液中加入500mg按EP384842實施例75所述方法制備的N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲胺鹽酸鹽，然后在0/5℃加入0.55ml三乙胺，然后在環(huán)境溫度攪拌2小時。加入水，用二氯甲烷進行萃取，用水、然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到378mg期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-SO2-N＜1354cm-1，1341cm-1，1148cm-1，雜質(zhì)C＝O 1730cm-1步驟BN-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-5-碘-N-甲基戊磺酰胺向355mg上述步驟得到的產(chǎn)物在3ml甲乙酮中的溶液中加入300mg碘化鈉并將該混合物回流4小時。在蒸發(fā)溶劑之后，將殘余物溶于水，并用乙酸乙酯萃取。用硫代硫酸鈉水溶液、然后用氯化鈉的水溶液洗滌該提取物，并減壓蒸發(fā)至干。以無色油形式(該油慢慢結(jié)晶)得到425mg期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)N-SO2- 1354cm-1，1341cm-1，1148cm-1，實施例1的制備11β-(4-羥苯基)-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮步驟A11β-[4-(苯甲酰氧基)苯基]-雌-4，9-二烯-3，17-二酮。
在惰性氣氛下，于0°/+5℃，向8.758g 11β-(4-羥苯基)-雌-4，9-二烯-3，17-二酮(按照EP384842實施例43制備)在92ml丙酮和27ml 1M蘇打水溶液中的溶液中滴加3m1苯甲酰氯。在引入苯甲酰氯的末了，可觀察到苯甲酸酯沉淀，在冰浴中攪拌該懸浮液10分鐘，然后在環(huán)境溫度攪拌30分鐘，將其倒入0.1M鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到12.98g粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物從二氯甲烷/異丙醚混合物中結(jié)晶，得到9.93g期望的產(chǎn)物。M.P.＝196℃。
IR譜(CHCl3)17位的＞C＝O+Ar-O-CO-Ph的酮 1736cm-1(F)共軛的酮 1659cm-11602cm-1芳族的C＝C 1505cm-11490cm-1步驟B11β-[4-(苯甲酰氧基)苯基]-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮向10.07g按上述步驟獲得的產(chǎn)物在104ml甲醇中的溶液中加入10.1g在氧化鎂上的20％氫氧化鈀。將它們回流加熱1.5小時。冷卻后對懸浮液過濾。用二氯甲烷/甲醇混合物(50/50)洗滌該不溶性催化劑，并將濾液減壓蒸發(fā)至干。在硅膠上將殘余物(10.72g)進行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷40/60)。得到7.72g期望的產(chǎn)物。M.P.＝265℃。
IR譜(CHCl3)-OH 3599cm-1＞C＝O 1733cm-11611cm-11602cm-1芳族的G＝C 1585cm-11508cm-1步驟G11β-[4-(苯甲酰氧基)苯基]-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮向6.462g按上述步驟獲得的產(chǎn)物在110ml丙酮中的溶液中加入3.82g碳酸鉀和4.9ml苯甲酰溴(Fluka A007832)。將混合物回流加熱7小時。然后冷卻，將混合物減壓蒸發(fā)至干。殘余物溶于乙酸乙酯并倒入0.5M鹽酸水溶液中。用乙酸乙酯進行反萃取并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)至干。在硅膠上對殘余物(12.2g)進行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷25/75)。得到6.68g期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)＞C＝O 1734cm-1復合峰1604-1608cm-11586cm-1芳族的C＝C 1576cm-11508cm-11501cm-1步驟D11β-(4-羥苯基)-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮。
向6.64g按上述步驟獲得的產(chǎn)物在87.5ml甲醇和87.5ml四氫呋喃中的溶液中加入12ml 2M蘇打水溶液。在環(huán)境溫度攪拌一小時，然后將反應基質(zhì)傾入0.5M鹽酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取，用水、然后用飽和碳酸氫鈉水溶液、接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到6.52g期望的粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物從二氯甲烷中結(jié)晶，得到4.62g期望的產(chǎn)物。M.P.＝240℃。
IR譜(CHCl3)-OH 3600cm-1＞C＝O 1733cm-11613cm-11594cm-1芳族的C＝C 1574cm-11513cm-11500cm-1實施例15-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊磺酰胺步驟AN-[(二甲氨基)亞甲基]-5-[4-[17-氧代-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
在攪拌25分鐘后，在惰性氣氛下，將2.67g制備1(步驟C)獲得的產(chǎn)物在25ml二甲基甲酰胺中的溶液加至一種懸浮液中，該懸浮液由2.92g實施例1的制備中的步驟D獲得的產(chǎn)物在69ml二甲基甲酰胺和403mg在油中的50％氫化鈉構(gòu)成。將懸浮液加熱至50℃并在10分鐘后得到一種溶液。將該溶液在該溫度下攪拌1小時15分鐘。然后將溶液冷卻至環(huán)境溫度并倒入1％硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水、然后用飽和硫代硫酸鈉溶液、最后用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。在硅膠上對殘余物(6.75g)進行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯)。獲得3.82g期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)在17位的＞C＝O 1733cm-1-N-CH- 1629cm-11611cm-11575cm-1芳族的C＝C 1512cm-11500cm-1-SO2- 1349cm-1步驟B5-[4-[17-氧代-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
在惰性氣氛下，向3.818g上述步驟得到的產(chǎn)物在59ml甲醇和28ml四氫呋喃中的懸浮液中加入17.7ml 22°Bé純濃鹽酸。將其加熱至80℃并保持1.5小時，然后，在冷卻后將其倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。在硅膠上對殘余物(4.15g)進行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷60/40)。得到2.89g期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-NH23444cm-13350cm-1在17位的＞C＝O 1733cm-11610cm-1芳族的C＝C 1580cm-1+-NH21545cm-1步驟C5-[4-[17β-羥基-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
在惰性氣氛下，于0°/+5℃，向1.36g上述步驟獲得的產(chǎn)物在6ml甲醇和6ml四氫呋喃中的溶液中加入169mg硼氫化鈉。在0°/+5℃攪拌1小時后，將反應基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水、然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到1.299g期望的粗產(chǎn)物。將其從二氯甲烷/異丙醚混合物中結(jié)晶，得到1.295g期望的產(chǎn)物。M.P.＝146℃。
IR譜(CHCl3)-OH 3609cm-1-NH2 3444cm-13353cm-11609cm-1
芳族的C＝C 1580cm-11512cm-1，1500cm-1-NH21544cm-1步驟D5-[4-[3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
將161mg 10％鈀/活性炭(E型10N，Degussa)加入至1.295g上述步驟獲得的產(chǎn)物在50ml乙醇和5ml乙酸中的溶液中，然后在1640毫巴氫氣壓下將其攪拌2小時，過濾后，用甲醇/二氯甲烷混合物1/1進行洗滌，隨后減壓蒸發(fā)至干并通過加入甲苯除去乙酸。得到1.04g期望的粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物從乙醇中結(jié)晶，得到736mg所需產(chǎn)物。M.P.＝175℃。
IR譜(液體石蠟)復合吸收OH/NH區(qū)1616cm-1芳族的C＝C1580cm-1+-NH2 1511cm-1-SO21333cm-11153cm-1實施例2N-丁基-5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊磺酰胺步驟AN-丁基-5-[4-[17-氧代-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
在惰性氣氛下，向500mg實施例1步驟B獲得的產(chǎn)物在6.5ml丙酮和0.96ml 1M蘇打水溶液的溶液中加入0.188ml 1-碘丁烷?；亓鲾嚢?2小時，然后將其冷卻，接著減壓蒸發(fā)掉丙酮。然后將殘余物溶于乙酸乙酯并倒入0.5M鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水、然后用硫代硫酸鈉飽和溶液、最后用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到612mg產(chǎn)物。在硅膠上進行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷50/50)，按該方法獲得68mg所期望的產(chǎn)物(Rf＝0.40，乙酸乙酯/環(huán)己烷50/50)IR譜(CHCl3)-NH- 約3400cm-1＞C＝O 1733cm-11610cm-1芳族的C＝C1579cm-11511cm-11510cm-1-SO2- 1327cm-1+1141cm-1步驟BN-丁基-5-[4-[17β-羥基-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
在惰性氣氛下，降溫至0/+5℃，向294mg上述步驟得到的產(chǎn)物在1.3ml四氫呋喃和1.3ml甲醇中的溶液中加入33mg硼氫化鈉。在0/+5℃攪拌1小時，然后將基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。收集300mg產(chǎn)物，在硅膠上進行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷50/50)。這樣就得到194mg期望的產(chǎn)物。(Rf＝0.25，乙酸乙酯/環(huán)己烷50/50)。步驟CN-丁基-5-[4-[3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
向194mg上述步驟獲得的產(chǎn)物在5ml乙酸乙酯、5ml乙醇和5ml乙酸中的溶液中加入44mg 10％鈀/活性炭，然后在1700毫巴氫氣壓下攪拌15分鐘。過濾該懸浮液，用甲醇/二氯甲烷混合物(1/1)洗滌，將濾液減壓蒸發(fā)至干。用甲苯除去乙酸并進行減壓干燥。得到172mg產(chǎn)物，在硅膠上進行色譜法(洗脫劑二氯甲烷/異丙醇96/4)，按此方法，獲得142mg期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-OH 3601cm-1-NH- 3400cm-11610cm-1芳族的C＝C 1581cm-11512cm-1-SO2- 1327cm-11140cm-1實施例35-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-[(二甲氨基)亞甲基]-戊磺酰胺向200mg實施例1步驟D獲得的產(chǎn)物在1.5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.062ml N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇。在環(huán)境溫度攪拌1.5小時。將反應基質(zhì)倒入1％硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水、然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。收集227mg產(chǎn)物，在硅膠上進行色譜法(洗脫劑二氯甲烷/異丙醇95/5)。按此方法獲得168mg所需的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-OH 3602cm-1-N＝CH- 1629cm-11611cm-1芳族的C＝C 1580cm-11512cm-1實施例4N-丁基-N′-[5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊基磺?；鵠-脲在惰性氣氛下，向200mg實施例1步驟D獲得的產(chǎn)物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入20mg氫化鈉。在環(huán)境溫度攪拌10分鐘后加入0.046ml異氰酸丁酯。在環(huán)境溫度攪拌1小時后將反應基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。收集317mg產(chǎn)物，在硅膠上進行色譜法(洗脫劑二氯甲烷/異丙醇95/5)。按此方法，得到146mg所需產(chǎn)物。
IR譜(液體石蠟)OH/NH 約3360cm-1+總吸收
＞C＝O 1675cm-11610cm-1芳族的C＝G1577cm-1+酰胺……………→ 1540cm-11510cm-1-SO2- 1340cm-11146cm-1實施例5N-(4-氯苯基)-N-[5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊基磺?；鵠-脲在惰性氣氛下，向183mg實施例1步驟D獲得的產(chǎn)物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入22mg 50％氫化鈉，在環(huán)境溫度攪拌10分鐘后加入73mg異氰酸4-氯苯酯。在環(huán)境溫度攪拌5小時后，將反應基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到289mg產(chǎn)物，將其在硅膠上進行色譜法(洗脫劑二氯甲烷/異丙醇92.5/7.5)。按此方法，收集86mg所需產(chǎn)物。
IR譜(液體石蠟)復合吸收峰 OH/NH＞C＝O 約1698cm-11607cm-1芳族的C＝C1540cm-1+酰胺 1511cm-11494cm-1
實施例61-[5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊基磺?；鵠-2-咪唑烷酮在惰性氣氛下，向200mg實施例1步驟D獲得的產(chǎn)物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入20mg 50％氫化鈉，在環(huán)境溫度攪拌10分鐘后加入0.035ml異氰酸2-氯乙酯。在環(huán)境溫度攪拌1.5小時后，將反應基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，將該提取物用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到278mg產(chǎn)物，將其在硅膠上進行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯，然后二氯甲烷/異丙醇92.5/7.5)。按此方法，收集102mg所需產(chǎn)物。
IR譜(液體石蠟)總的吸收OH/NH區(qū)＞C＝O 1726cm-11612cm-1芳族的C＝C1580cm-11510cm-11505cm-1(肩峰)-SO2- 1155cm-1實施例7N-丁基-5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-戊磺酰胺步驟AN-丁基-5-[4-(3，17-二氧代-雌-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-戊磺酰胺在惰性氣氛下，向58mg在油中的50％氫化鈉在6ml二甲基甲酰胺中的懸浮液中加入362.5mg 11β-(4-羥苯基)-雌-4，9-二烯-3，17-二酮(EP384842實施例43的制備)，在環(huán)境溫度攪拌30分鐘后，加入417mg制備2(步驟B)得到的產(chǎn)物在1.5ml二甲基甲酰胺中的溶液。加入過程中使溫度從23℃升至27℃，然后攪拌45分鐘。將反應基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，將提取物用水洗滌，然后依次用飽和硫代硫酸鈉溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)至干。將殘余物(883mg)在硅膠上進行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷60/40)。得到433mg所需產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)17位的＞C＝O 1735cm-1二烯酮1658cm-11609cm-1C＝C+1600cm-1(肩峰)芳族的C＝C1580cm-11509cm-1(強峰)1333cm-1-SO2N＜ 1140cm-1步驟BN-丁基-5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-戊磺酰胺1)芳構(gòu)化在0/+5℃和惰性氣氛下，向404.5mg前述步驟中所得產(chǎn)物在4ml二氯甲烷中的溶液中加入32ml乙酸酐和0.16ml乙酰溴。在此溫度攪拌15分鐘，然后在環(huán)境溫度攪拌1小時15分鐘。2)乙酸酯的皂化向冷卻至0/+5℃的該反應混合物中加入0.3ml甲醇，在攪拌10分鐘后，于環(huán)境溫度減壓蒸發(fā)至干。將殘余物溶于2.4ml甲醇和2.4ml四氫呋喃中，并加入0.47ml苛性蘇打堿液。在環(huán)境溫度攪拌45分鐘。3)17位酮的還原向冷卻至0/+5℃的該反應混合物中加入131mg硼氫化鈉。在環(huán)境溫度攪拌45分鐘后，將反應基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中，然后用乙酸乙酯進行萃取，將該提取物用水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)至干。將殘余物(393mg)在硅膠上進行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷50/50)。得到193mg所需產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-OH 3600cm-11610cm-1芳族的G＝C 1581cm-11512cm-1-SO2N＜ 1332cm-11138cm-1實施例85-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺步驟A5-[4-(3，17-二氧代-雌-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺向255mg 11β-(4-羥苯基)-雌-4，9-二烯-3，17-二酮(EP384842實施例43的制備)，在4.5ml二甲基二酰胺中的溶液中加入40ml在油中的50％氫化鈉。在環(huán)境溫度攪拌30分鐘后，加入400mg制備3(步驟B)所得產(chǎn)物，并在環(huán)境溫度攪拌45分鐘。將反應基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，將該提取物依次用飽和硫代硫酸鈉溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)至干。將殘余物(600mg)在硅膠上進行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/精油G 55/45)。得到335mg所需產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)17位的＞C＝O 1735cm-1二烯酮1658cm-11609cm-1C＝C+1580cm-1芳族的C＝C1509cm-11342cm-1-SO2N＜ 1148cm-1步驟B5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺1)芳構(gòu)化在0°/+5℃，向430mg前一步驟得到的產(chǎn)物在3.5ml二氯甲烷中的溶液中加入0.35ml乙酸酐和0.20ml乙酰溴。并在環(huán)境溫度攪拌40分鐘。2)乙酸酯的皂化向冷卻至0°/+5℃的該反應混合物中加入0.5ml甲醇，并減壓蒸發(fā)至干。將殘余物溶于3.5ml甲醇中并加入0.6ml苛性蘇打堿液。3)17位酮的還原向該反應混合物中加入228mg硼氫化鈉。在環(huán)境溫度攪拌20分鐘后，用2N鹽酸將其酸化至pH＝2，然后用二氯甲烷萃取，將提取物干燥并減壓蒸發(fā)至干。將殘余物(429mg)在硅膠上進行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/精油G40/60)。得到266mg所需產(chǎn)物(M.P.＝136℃-138℃)。
IR譜(CHCl3)-OH 3615cm-11610cm-1芳族的C＝C 1581cm-11512cm-11491cm-1-SO2N＜ 1342cm-11148cm-1藥物組合物制備具有下列組成的片劑-實施例7的產(chǎn)物50mg-賦形劑(滑石、淀粉、硬脂酸鎂)對所制片劑適量加至120mg制具有下列組成的注射懸浮液-實施例7的產(chǎn)物25mg-賦形劑(分散水溶液)芐醇、多乙氧基醚、羧甲基纖維素(鈉鹽)、氯化鈉、瓶裝制劑的注射用水1ml本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學研究1-研究本發(fā)明產(chǎn)物對激素受體的活性該研究或者使用大鼠天然激素受體(AR)，或者使用重組的人受體(PR、GR和ER)。大鼠前列腺雄激素受體(AR)除去重180-200g雄性Sprague Dawleg EOPS大鼠的性腺。閹割24小時后，處死動物，取出前列腺，稱重，在0℃，于TS緩沖液(10mM Tris、0.25M 蔗糖、2mM DTT、20mM MoNa、0.1mM PMSF，pH 7.4)(1g組織/8ml TS)中，用Potter teflon-glass將其勻漿。然后在0℃離心(209,000g，30分鐘)該勻漿，。然后將如此得到的各份上清液在增加濃度的未標記睪酮(0-1000×10-9M)或試驗產(chǎn)物(1-25000×10-9M)存在下，與恒定濃度(T)的氚化睪酮一起在0℃培養(yǎng)24小時。然后采用碳葡聚糖通過吸收技術測量每份培養(yǎng)物中結(jié)合的氚化睪酮濃度(B)。人孕酮受體(hPR)按照N.R.WEBB等人所述的一般方法(Journal of Methodsin cell and Molecular Biology，(1990)Vol.2N°4，173-188)，通過在昆蟲-桿狀病毒細胞體系中過度表達得到重組的人孕酮受體，并且描述了其表達人激素受體例如人糖皮質(zhì)激素受體的用途(G.SRI NIVASAN等人，Melecular Endocrinology(1990)Vol.4N°2，209-216)。
使用BaculoGold轉(zhuǎn)染盒(PharMingen，reference 21000 K)插入P.KASTNER等人所述(The EMBO Journal(1990)Vol.9N°5，1603-1614)的含有人孕酮受體編碼區(qū)的cDNA片段，并制備相應的重組病毒。
按照前面提到的已知方法，將如此得到的重組病毒用于表達SF9昆蟲細胞(ATCC CRL 1711)中的孕酮受體。
在一只172cm2“Falcon”瓶中，在補充有10％胎牛血清(FCS)和50μg/ml慶大霉素的TNM-FH，“SIGMA”培養(yǎng)基中培養(yǎng)2×107至2.5×107SF9細胞。在感染后于27℃培養(yǎng)40-42小時，將細胞在1ml溶解緩沖液(1)中經(jīng)兩次以上凍融循環(huán)使其溶胞。將含有重組人孕酮受體的上清液以1ml的劑量保存在液氮中。
在使用時按照1/10至1/100的稀釋范圍，用含0.1％明膠的10mM Tris、0.25M蔗糖、HCl緩沖液(pH 7.4)稀釋該上清液，然后將其在增加濃度的未標記孕酮(0-2500×10-9M)或未標記的試驗產(chǎn)物(1-25000×10-9M)存在下，與恒定濃度(T)的氚化17α，21-二甲基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮一起在0℃培養(yǎng)24小時。然后采用碳葡聚糖通過吸收技術測量每份培養(yǎng)物中結(jié)合的氚化17，21-二甲基-19-去甲-4，9-孕烷-3，20-二酮濃度(B)。人糖皮質(zhì)激素受體(hGR)按照上述對孕酮受體所述的方法，使用S.M.HOLLENBERG等人所述(Nature(1985)Vol.318 No.19/26，635)的含有人糖皮質(zhì)激素受體編碼區(qū)的cDNA片段，得到含有重組人糖皮質(zhì)激素受體的SF9細胞上清液。將所得細胞在溶解緩沖液(2)中溶胞。
將此上清液在增加濃度的未標記地塞米松(0-1000×10-9M)或未標記的試驗產(chǎn)物(1-25000×10-9M)存在下，與恒定濃度(T)的氚化11β，17β-二羥基-6，21-二甲基-孕-1，4，6-三烯-20-炔-3-酮一起在0℃培養(yǎng)24小時。然后采用碳葡聚糖通過吸收技術測量每份培養(yǎng)物中結(jié)合的氚化11β，17β-二羥基-6，21-二甲基-孕-1，4，6-三烯-20-炔-3-酮濃度(B)人雌激素受體(hER)按照上述對孕酮受體所述的方法，使用L.TORA等人在“HEGO表達載體”(The EMBO Journal(1989)Vol.8N°7，1981-1986)中所述的含有“野生型”人雌激素受體編碼區(qū)的、在400位具有甘氨酸的cDNA片段，得到含有重組人雌激素受體的SF9細胞上清液。將所得細胞在溶解緩沖液(1)中溶胞。
將此上清液在增加濃度的未標記雌二醇(0-1000×10-9M)或未標記的試驗產(chǎn)物(1-25000×10-9M)存在下，與恒定濃度(T)的所氚化雌二醇一起在0℃培養(yǎng)24小時。然后采用碳葡聚糖通過吸收技術測量結(jié)合的氚化雌二醇濃度(B)結(jié)果和計算方法的說明-計算相應的結(jié)合親和力(RBA)繪出下列2條曲線結(jié)合的氚化激素B/BO的百分數(shù)作為未標記參照激素濃度對數(shù)的函數(shù)，或者作為未標記的試驗產(chǎn)物濃度對數(shù)的函數(shù)。
作出下列等式的直線I50＝100(BO/BO+Bmin/BO)/2 即I50＝100(1+Bmin/BO)/2＝50(1+Bmin/BO)BO＝在不含任何未標記產(chǎn)物的條件下，結(jié)合的氚化激素濃度，B＝在濃度為X的未標記產(chǎn)物存在下，結(jié)合的氚化激素濃度，Bmin＝在大大過量的冷卻參照激素(500nM)存在下，結(jié)合的氚化激素濃度。
用直線I50與曲線的交切點可以評估未標記參照激素(CH)和未標記試驗產(chǎn)物(CX)50％抑制氚化激素對受體特異性結(jié)合的濃度。
通過下列等式測定試驗產(chǎn)物的相應結(jié)合親和力(RBA)RBA＝100(CH/CX)參照產(chǎn)物雌二醇、孕酮、地塞米松和睪酮的RBA值任意地取為等于100。所得RBA值的結(jié)果如下實施例產(chǎn)物hER hGR hPR AR雌二醇地塞米松孕酮 睪酮＝100 ＝100 ＝100＝1002 2182 37 37 4 152 111 2.58 19114 55 1.5結(jié)論所研究的產(chǎn)物，特別是實施例2和8的產(chǎn)物對雌激素受體具有明顯的親和性。
實施例2、7和8的產(chǎn)物對糖皮質(zhì)激素和孕酮受體具有明顯的親和性。溶解緩沖液(1)Tris-HCl pH 820mM，EDTA0.5mM，DTT2mM，甘油20％，KCl400mM，PIC1‰(2)磷酸鉀pH 7.050mM，DTT5mM，甘油20％，鉬酸鈉20mM，PIC1‰。PIG亮肽素，胃酶抑素A，抑肽酶，抗痛素，抑糜素。每種的終濃度2.5μg/ml。2-本發(fā)明產(chǎn)物對MCF-7人乳腺腫瘤細胞生長的抗增殖活性。試驗說明a)細胞培養(yǎng)在含有5％胎牛血清的基本培養(yǎng)基(如1中)中，于37℃，在含5％CO2的濕氣氛下培養(yǎng)MCF-7細胞系。通過胰酶消化(0.1％胰蛋白酶，0.02％EDTA)，然后輕度離心洗滌，收集亞融合的細胞。用Malassez Cell 對懸浮液中的細胞樣品計數(shù)。b)生長研究在5％的不含類固醇的FCS存在下，將細胞再懸浮于不含酚紅的基礎培養(yǎng)基中，并且用0.1nM雌二醇或者用10ng/mlEGF+1ng/ml PDGF刺激。然后在多孔板(24孔，2.5cm2)中以每孔50000個細胞的量接種該細胞。在接種后24小時(DO)，以10-11至10-6M的濃度，向培養(yǎng)基中加入在乙醇溶液(乙醇終濃度0.1％)中的試驗產(chǎn)物，對照孔接受同樣濃度的乙醇。每48小時更新含有該產(chǎn)物的培養(yǎng)基。在實驗結(jié)束時(D7至D9)，萃取培養(yǎng)基，并立即用250微升甲醇固定細胞，以測定DNA的量。
通過將該產(chǎn)物與對照比較其抑制DNA增長的能力來評價其抗增殖活性。c)DNA的量通過熒光法，采用DABA(3，5-二氨基苯甲酸)(如2中)測定DNA的量向每一孔中加入200微升DABA；將該板在56℃培養(yǎng)45分鐘，然后加入2ml 1N HCl。用熒光計測量熒光(激發(fā)波長408nm，發(fā)射波長510nm)。
與在同樣條件下通過處理牛胸腺DNA標準物得到的參照量相比較，評估每孔DNA的量。結(jié)果用上述方法測定50％抑制由EGF+PDGF刺激的MCF-7細胞生長的mM濃度。結(jié)果實施例2的產(chǎn)物IC50＝0.016nM實施例7的產(chǎn)物IC50＝0.015nM實施例8的產(chǎn)物IC50＝0.026nM(1)如下制備基本培養(yǎng)基向MEM培養(yǎng)基(最低基礎培養(yǎng)基)中加入1％非必需氨基酸(GIBCO)，peni-strepto(100U/ml青霉素，0.1mg/ml鏈霉素)，0.1％二性霉素B，2mM谷氨酰胺，2.25mg/ml碳酸氫鈉。(2)Puzas和Goodman，Analytical Biochemistry，Vol.86，p.50，1978。
權利要求
1.式(IV)、(V)和(VI)的化合物
式中RA和RA＇相同或不同，它們各自代表氫原子、取代或未取代的烷基、?；?、取代或未取代的芳基或芳烷基，但RA和R＇A中至少一個不是氫原子；或者RA和R＇A與它們相連接的氮原子一起形成可含有選自氮、氧和硫原子作為第二雜原子、并且可被烷基取代或未取代的5元或6元飽和含氮雜環(huán)；N代表最多等于18的整數(shù)；和RP代表保護基。
2.權利要求1的化合物在制備取代的19-去甲甾類中作為中間體的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的在11β位具有苯氧烷基磺酰胺或苯氧烷基磺酰脲鏈的19－去甲甾類,其制備方法和該方法的中間體,其作為藥物的應用和含有這些化合物的藥物組合物。
文檔編號A61P15/08GK1271734SQ9810894
公開日2000年11月1日 申請日期1998年5月9日 優(yōu)先權日1993年6月17日
發(fā)明者F·尼克, Ｊ·Ｇ·托什, P·范迪費爾迪 申請人:魯索-艾克勒夫公司