專利名稱：用于將性甾體激素給藥的透皮治療系統(tǒng)(tts)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在較長的一段時間內(nèi)經(jīng)皮膚單獨地或與其它性甾體激素一起給予性甾體激素的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，以及不使用溶劑來制備該系統(tǒng)的方法，該方法對活性成分具有特別的保護作用。
口服給予活性組分的生物利用度常常是不令人滿意的。首次通過肝臟時，多種活性組分在肝中的代謝可導致不理想的與濃度相關的毒副產(chǎn)品和活性降低以及甚至喪失活性。與口服給藥相比，透皮給予活性組分具有各種優(yōu)點?？稍谳^長的一段時間內(nèi)較好地控制活性組分的引入，其結果是避免了血中濃度大幅度波動。另外，在大多數(shù)情況下，所需治療有效劑量可明顯降低。而且，在膏劑和片劑中，病人常常選擇前者，因為片劑每天必須服用一次或多次。
在過去，為了克服非透皮給予上述活性組分的缺點，針對治療不同疾病的各種活性組分來說，提出了大量具有不同結構的透皮治療系統(tǒng)(TTS)。
因此，下列技術文獻描述了各種各樣起全身作用或局部作用的活性組分，其非胃腸道給藥或者基于控釋系統(tǒng)或者基于常規(guī)的釋放系統(tǒng)。
例如，這些文獻是美國專利3598122；3598123；3731683；3797494；4031894；4201211；4286592；4314557；4379454；4435180；4559222；4568343；4573995；4588580；4645502；4702282；4788062；4816258；4849226；4908027；4943435和5004610。
在本世紀后60年中，最初從理論上設想所有半衰期短而活性高和透皮好的活性組分會適于通過TTS來安全和有效地給藥。這些早期對通過TTS透皮給予活性組分可能性的期望沒有實現(xiàn)。其主要原因是皮膚天然具有未知的各種特性來維持其對體外物質滲透完整屏障的功能。(參見Transdermal Drug DeliveryProblems and Possibilities，B.M.Knepp等人，CRC Critical Review and Therapeutic Drug CarrierSystems，第4卷，第1版(1987))所以，透皮給藥僅僅適用于少數(shù)的那些具有許多有利特性合適組合的活性組分。對于給定的活性組分來說，不能通過理論或實踐的方式預見允許安全和有效透皮給藥所需的全部特性。
對適于透皮給藥的活性組分的要求如下-經(jīng)皮膚的滲透性，-活性組分對膏藥的粘合沒有不利影響，-避免皮膚刺激，-避免過敏反應，-有利的藥代動力學特性，-有利的藥效學特性，-較寬的治療窗(window)，-治療應用與連續(xù)給藥一致的代謝特性。
無容置疑的是，上文所列的要求不是窮舉的。為了使活性組分適于透皮使用，所有這些要求的“正確”組合是合乎需要的。
上文對活性組分所描述的內(nèi)容類似地應用于含有特定組分的TTS組合物并應用于其結構。
一般來說，透皮治療系統(tǒng)(TTS)是膏藥，它具有不能滲透的覆蓋層、可揭去的保護層和含有活性組分的基料或具有半滲透膜的含有活性組分的儲藥庫。前者被稱為基料膏藥，后者被稱為膜系統(tǒng)。
對于覆蓋層，通常使用由聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚尿烷等制備的膜，它們也可被敷以金屬或著色。對于可除去的保護層，考慮使用由聚酯、聚丙烯或甚至含有聚硅氧烷和/或聚乙烯敷層的紙制備的膜。
對于通常可藥用或醫(yī)用的含活性組分的基料，可使用以聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚異丁烯、丁基橡膠、苯乙烯/丁二烯共聚物或苯乙烯/異戊二烯共聚物為基礎的聚合物材料。
在膜系統(tǒng)中所使用的膜可以是多微孔膜或半透膜并且通?；诙栊跃酆衔铩⑻貏e是聚丙烯、聚醋酸乙烯酯或聚硅氧烷。
盡管依賴于所使用的活性組分，活性組分基質組合物可能是自粘性的，但是也可以存在非自粘性包含活性組分的基質，因此膏藥或TTS在其結構上必須具有一附加膠布(overtape)。
為了確保所需要的活性組分的流出速度，通常，作為添加劑的皮膚滲透促進劑是必需的，如脂肪族、環(huán)脂族和/或芳香-脂肪族醇，它們可以是單價的或多價的并且可以具有最多8個C-原子，包括醇/水混合物，飽和的和/或不飽和的具有8-18個碳原子的脂肪醇，飽和的和/或不飽和的具有8-18個碳原子的脂肪酸和/或它們的酯以及維生素。
因此，通常將穩(wěn)定劑如聚乙烯吡咯烷酮、α-生育酚琥珀酸鹽(或酯)、沒食子酸丙酯、蛋氨酸、半胱氨酸和/或半胱氨酸鹽酸鹽加到包含活性組分的基質中。
如上所述，所使用的眾多TTS結構和材料是已知的。無論如何，當一個藥物要滿足TTS形式中的醫(yī)學要求時，應該考慮很多相互影響作用。
在包含活性組分的TTS的開發(fā)中，主要應該考慮下列問題1.為了獲得治療上必需的活性組分通過皮膚時的滲透速度，大多數(shù)情況下要求在聚合物基質中加入高含量的活性組分。在敷用結束后，保留在TTS中的活性組分沒有起到治療作用而是滯留在膏藥中。然而，這是不理想的，特別是在高活性的和昂貴的活性組分的情況下，從環(huán)境保護和費用考慮，更是如此。
2.用于負載活性組分和任選地還有皮膚滲透促進劑的聚合物基料在長期貯存時，其物理性質不穩(wěn)定。尤其，可發(fā)生活性組分再結晶，這導致無法控制的、TTS釋放活性組分的能力降低。
3.在自粘性聚合物膜中，高負載活性組分和/或皮膚滲透促進劑的聚合物載體使得透皮系統(tǒng)最佳粘著性的調(diào)節(jié)困難。
4.在用不適宜的方法應用幾天后，活性組分的吸收速度降低，因此，需要附加的控制層和/或控制組分。
5.如果負載活性組分的層是由有機溶液制備的，那么干燥后，出現(xiàn)下列問題，即溶劑殘留物滯留在含活性組分的層中。除此之外，在生產(chǎn)過程中，存在不希望的、揮發(fā)性添加劑蒸發(fā)的危險。由于系統(tǒng)的物理穩(wěn)定性和與皮膚相容性的原因，通常，必須嘗試制備一種完全不含溶劑的系統(tǒng)，因此，如果可以，必須分數(shù)層構建儲藥庫。這再次導致生產(chǎn)費用提高。
因此，上述問題需要有各種各樣透皮治療系統(tǒng)的實施方案，這反映在對本領域技術的描述之中。
例如，近期在美國專利5,662,926(Wick等人，1997)中，就此提出綜述。該文獻描述了包含單片熱塑性聚合物膜的透皮系統(tǒng)，在所述膜中均勻地分布著活性組分，優(yōu)選尼古丁，也描述了通過將活性組分與聚合物載體材料在170℃-200℃的聚合物熔融狀態(tài)下混合來無溶劑生產(chǎn)包含該活性組分層的方法。為了將包含活性組分的基料附著在皮膚上，有一附加的應用在活性組分基料上的接觸粘膜，并且如果需要，有一附加的具有較大面積并應用在遠離皮膚基料一側上的含活性組分聚合物膜上的硬膏。
在開發(fā)必須用于治療更年期病的雌激素膏劑中要解決具體的藥物技術問題。每周僅僅使用一次或兩次。從花費和病人順應的原因考慮，被稱作7-天的膏劑越來越受到關注?；ㄙM方面是特別重要的，這是因為許多性甾體激素是能產(chǎn)生連續(xù)治療作用的但費用高的藥物。另外，從醫(yī)學的角度來看，給予激素時，常常需要聯(lián)合治療。因此，經(jīng)常連續(xù)不斷地或者順序地與促孕激素一起給予天然雌激素-17β-雌二醇來治療更年期病。
一種已知的這種TTS的具體形式是由單片的活性組分膏劑代表的，它使得從一薄薄的粘著層中控釋活性成分成為可能。然而，實際上，含有性甾體激素的該活性組分膏藥的開發(fā)將會遇到下述一個或幾個困難，特別是當使用幾天時，通常，僅僅可通過昂貴的手段來解決并且它們增加了開發(fā)和/或生產(chǎn)的費用?；旧洗嬖谙铝袉栴}1.性甾體激素以每單位時間相對低的速度從粘合膜釋放透過皮膚，這樣，必須應用相對大的膏藥以便在經(jīng)過一段較長的時間后，血液中能夠保持治療必需的激素水平和/或必需與活性組分一起給予所謂的滲透促進劑以便獲得所需要的透皮轉運速度。
2.在自粘膜中，性甾體激素是物理上不穩(wěn)定的，這依賴于貯存條件，也就是說，在貯存期間，特別存在活性組分結晶的危險，這涉及不可控制的活性組分釋放能力的降低。
3.在通過不適宜的方法使用幾天后，活性組分的吸收速度降低，這樣，需要附加的控制層或控制成分。
4.高負載活性組分和滲透促進劑使得在開發(fā)期間TTS最佳粘著性的調(diào)節(jié)困難。
例如，自粘性儲藥庫層的冷流動表現(xiàn)出特殊的問題，在用于人時，它可導致含活性組分物質在膏藥邊緣外的滲漏并因此導致弄臟邊緣。此外，由于潮濕的作用(例如在淋浴、游泳、大汗期間)和/或由于導致肌肉和皮膚移動的強拉力的作用引起的TTS部分或完全分離可在皮膚/膏藥邊界觀察到。
5.因為透皮應用的儲藥庫層通常是從溶液中制備的，所以干燥后，出現(xiàn)下列問題，即，溶劑殘留物滯留在含活性組分的層上，以及在生產(chǎn)過程中，存在或不存在相關的蒸發(fā)和/或不希望的揮發(fā)性添加劑的蒸發(fā)。通常，由于系統(tǒng)的物理穩(wěn)定性和與皮膚相容性的原因，任選地應該努力嘗試獲得一種完全不含溶劑的系統(tǒng)，應該分數(shù)層構建儲藥庫，但是，這將導致生產(chǎn)費用更高。
關于以單片系統(tǒng)透皮應用雌激素和/或促孕激素和/或雄激素，其中將活性組分或活性組分的混合物混入自粘性基料，根據(jù)現(xiàn)有技術的描述-其中，由于它們對該組活性組分具有較好的溶劑特性-優(yōu)選使用不加(EP04168412，WO93/10772)或加有(WO96/08255，DE4405898)滲透促進劑、結晶抑制劑(WO95/09618，WO93/08795)、活性組分增溶劑(DE OS4405898)和結合水(DE3933460)物質的基于丙烯酸酯共聚物的粘合劑。
通常，所述制劑要求使用有機溶劑，該有機溶劑必須在生產(chǎn)過程中又定量地除去。而且，盡管單片TTS結構相對簡單，但由于上文所述的困難，對粘著性、活性成分釋放的重現(xiàn)性和儲存穩(wěn)定性的常規(guī)藥物質量要求需要高額的開發(fā)和生產(chǎn)技術費用才能實現(xiàn)。常常是為了維持使用的幾天內(nèi)血液中所需的活性組分濃度，必須使用大面積的膏藥，特別是給予促孕激素時更是如此，其結果是，首先，使用特性和相關病人的順應性變得更壞，另一方面，制備費用進一步增加。
而且，文獻中公開了以聚苯乙烯嵌段共聚物作為載體材料的性甾體單片系統(tǒng)，該系統(tǒng)的使用原則上允許經(jīng)熔融而不使用有機溶劑來生產(chǎn)自粘性活性組分儲藥庫。因此，在WO94/26257中描述含有載體物質的粘合劑，其中含有松香的酯并因此可通過長時間在高溫下熔融或強化捏和來制備含有雌二醇和/或左炔諾孕酮的粘合基料。以這種方式生產(chǎn)的透皮治療系統(tǒng)有這樣一些缺點，即，活性組分和/或藥物添加劑在制備過程的條件下部分分解，在幾天內(nèi)膏藥的粘合性和/或皮膚相容性不足，和特別是對于促孕激素成分來說，可得到的血漿濃度不足以達到治療水平。
再者，EP0186019公開了活性組分膏藥，其中將可膨脹的聚合物加到在水中的橡膠粘合物質中，由此可釋放雌二醇，為此，在某些具體情況下，可能使用熱溶法來制備。這些制劑仍難以保持溶液狀態(tài)的膏藥基料中足夠量的性甾體激素并且也難以在長的時間內(nèi)以大約恒定的速率將這些活性組分通過皮膚釋放。
另外，DE4429667中公開了透皮釋放雌二醇的制劑，不使用有機溶劑而通過熔融制劑成分來制備，加入甘油來防止儲存期間雌二醇半水合物沉淀。在本申請說明書和實施例中命名的基于聚苯乙烯嵌段共聚物的的粘合制劑相應于現(xiàn)有技術狀態(tài)，即該類型TTS的活性組分攝取和釋放容量通常在使用激素膏藥的幾天內(nèi)太低，特別是促孕激素和雄激素為活性組分時更是如此。
除了單片系統(tǒng)外，文獻中也充分公開了多層基料和儲藥庫的系統(tǒng)，其中活性組分儲藥庫層、粘合層和/或釋放控制層在功能上和/或空間地相互分離。EP0285563描述了結合使用雌激素和促孕激素的TTS。其中，活性組分儲藥庫中含有作為活性成分溶劑和釋放控制劑的乙醇。而且，膜也參與控制甾體激素的釋放，位于儲藥庫和分別安置的粘合層之間。使用此TTS可能的期限極大地取決于儲藥庫中乙醇的含量(J.A.Simon等人(1991)，F(xiàn)ertility and Sterility，561029-1033)，在人使用期間，此TTS在吸收期間持續(xù)減少并因此限制了系統(tǒng)起作用期限。因此，除了活性組分，增加吸收的另一成分也以較高的速率釋放，這取決于環(huán)境、儲存和使用的條件，有物理不穩(wěn)定、減少粘合力和/或局部皮膚刺激的危險。
被稱作“增強”的系統(tǒng)是已知的，其中除將活性組分外滲透促進劑也被釋放到皮膚上和還含有分離的儲藥庫、控制和粘合層，這些在現(xiàn)有技術中有所描述，而且也描述了透皮使用睪酮(US5152997)。
這種TTS對病人有益處，不再需要粘合到較易滲透的陰囊皮膚，相反地，由于無滲透助劑的睪酮膏藥的活性組分低吸收性，不得不將其粘合于陰囊皮膚(參見DE OS3523065)。然而，使用超過24小時時，這種“增強”的系統(tǒng)的應用會增加局部刺激皮膚的危險，這是由控制睪酮皮膚滲透的添加劑引起的。特別是在不適宜的使用條件下(出汗、皮膚強烈運動、淋溫)，問題的發(fā)生涉及粘合特性。
最后，在透皮系統(tǒng)的開發(fā)中，基于丙烯酸酯和甲丙烯酸酯的聚合物是特別有意義的，這是因為對各種活性組分的溶解和釋放具有較好的能力。為了避免在制備基于聚(甲)丙烯酸酯的基料系統(tǒng)中使用溶劑，DE4310012描述了皮膚治療系統(tǒng)，其中一層或多層是由聚(甲)丙烯酸酯混合物制成的并且通過熔融來生產(chǎn)，首先混合的成分由含有功能基的(甲)丙烯酸酯聚合物組成，其次混合的成分控制流動行為并且只含有少量的功能基。具有功能基的聚(甲)丙烯酸酯復合系統(tǒng)應該使控制活性組分在皮膚上或通過皮膚的釋放成為可能并且使制備方法簡單。然而，雖然與使用溶劑的方法相比在制備方法具有優(yōu)點，但根據(jù)經(jīng)驗這些系統(tǒng)顯示各種缺點并由下列原因引起1.在(1)聚合物熔融物制備，(2)活性組分或活性組分的混合物均勻混合和/或(3)熱的含有活性組分的物質在合適載體材料上涂敷過程中所有TTS成分較長時間的熱暴露，并且聚合物熔融物和/或含有活性組分的聚合物膜儲存期間增加了降解或分解反應的危險。2.含有聚(甲)丙烯酸酯層最佳粘合/粘著平衡方面的困難，因為在熔融制備含活性組分聚合物基料過程中丙烯酸酯共聚物不可能以共價鍵交聯(lián)，以及因在皮膚上應用和/或儲存期間聚合物冷流動發(fā)生的問題。在聚(甲)丙烯酸酯的聚合物基料中活性組分/甾體激素，特別是17β-雌二醇與高含量的游離氨基強烈結合，其結果是與不含游離氨基的聚(甲)丙烯酸酯基料相比在相同負載活性組分的情況下降低了性甾體的流動速度(參見

圖1，對比實施例)。
如上所示，已知許多用于這些目的的膏藥結構和材料。類似地，今天對于許多混入透皮治療系統(tǒng)的并且可以使用的活性組分仍然極大地需要，該系統(tǒng)可以釋放治療所需的活性組分，不昂貴并且總的來說各種成分具有最佳的關系。
這種系統(tǒng)也應用于經(jīng)皮給藥時性甾體類型的活性組分，特別是雌激素、促孕激素和雄激素。
所以，本發(fā)明的任務是避免上文所述的性甾體TTS的缺陷并且提供具有好的粘合特性單獨或與其它性甾體一起透皮給藥的TTS，該TTS制備簡單，與皮膚相容并且在長的儲存和使用期間物理和化學性質是穩(wěn)定的，并且a)在單位區(qū)域內(nèi)在皮膚上和通過皮膚釋放盡可能多的活性組分，b)不含溶劑，并且c)其中所使用的活性組分或活性組分的混合物遭受盡可能少的熱暴露。
為了完成這項任務，獲得了含有甾體激素的TTS及其不使用溶劑的制備方法，這種特定的組合物令人驚奇地完成了上文所述的任務。
本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)(TTS)含有層形式的含甾體激素的基料物質，其中基料物質具有在最高200℃熔融擠出的含銨基的(甲)丙烯酸酯共聚物，并且也含有至少一種單一的或與乙烯丙烯酸酯三元共聚物和/或聚乙二醇混合的增塑劑以及至少2％重量的存在于基料物質中且沒有熔融的各甾體激素，并且在外側具有覆蓋層。由覆蓋層和含有甾體的基料物質構成的層壓材料，除了釋放在皮膚表面外，由較大的不含活性組分的皮膚膏包圍，該皮膚膏用來將TTS結合到使用的位置和/或覆蓋開口邊緣的含活性組分的基料，或者在其釋放表面具有不含活性組分的粘合膜。有利的是，共價交聯(lián)的丙烯酸酯共聚物或聚硅氧烷基聚合物可用作不含活性組分的粘合膜。本發(fā)明TTS所產(chǎn)生的釋放速度是如此的高以致于與現(xiàn)有技術中已知的膏藥系統(tǒng)相比可延長應用時間而沒有增加應用面積(參見圖1)。
與單片基料系統(tǒng)相反，在本發(fā)明TTS開發(fā)中，可以有利地一方面將TTS的粘合/粘著特性而另一方面將活性組分的溶解性、溶出速度和釋放行為相互盡可能分別地調(diào)到最佳。而且，本發(fā)明TTS有下列驚奇之處(1)聚合物基料中活性組分的濃度比現(xiàn)有技術高，在長期儲存過程中系統(tǒng)提供了足夠的物理穩(wěn)定性，并且(2)可以省去引入含活性組分層和不含活性組分層之間的獨立的分離層或膜。
令人驚奇的是，在本發(fā)明的TTS類型中，含有活性組分的基料和作為結合助劑的皮膚膏藥的粘合特性以特定的方式相互補充，這種方式是TTS粘合后，活性組分基料和皮膚之間立即產(chǎn)生緊密接觸，甚至在使用僅僅約3.5mm寬度的不含活性組分粘合邊緣的較小面積皮膚膏藥時(例如，總面積20cm2具有圓形邊緣(包括結合助劑)的正方形TTS，含有活性組分基料的面積可高達約15cm2)，可保持數(shù)天。如果按照本發(fā)明將作為結合助劑的可交聯(lián)粘合層直接涂敷在活性組分層上，由此獲得的由覆蓋層、活性組分層和粘合層構成的自粘性TTS也在長期的應用過程中提供令人驚奇高的甾體釋放速度(參見圖1，實施例2)。
盡管高負載基料物質具有至少2％的重量活性組分，但由于基料物質的特別的定性和定量組合物，沒有觀察到混合的活性組分有再結晶的趨向，雖然，尤其是在含激素膏藥的情況下，對潮濕的敏感性是一個大的問題。其結果是，保持小的TTS的活性粘合表面，可延長TTS的功能期并因此可考慮病人的順應性。驚奇的是可以將超過10％重量的NETa(＝炔諾酮乙酸鹽)混入基料物質。
而且，驚奇的是，本發(fā)明基料組合物中，檸檬酸三丁酯作為增塑劑是特別有利的。
其中含有甾體激素的基料物質是固體溶液本發(fā)明的實施方案是特別有利的。
此外，本發(fā)明TTS可含有單一的雌激素或促孕激素或其組合物。
最后，作為一個實施方案，本發(fā)明的TTS可含有雄激素。
有利的是，用于TTS的在基料側的載體膜具有金屬蒸氣或金屬氧化物涂層。
本發(fā)明中，如下給出下列術語的定義a)“無溶劑”在制備聚合物基料時不使用溶劑，在“基于溶劑”的方法中，制備期間不得不再大量地除去溶劑。
b)“較長的使用期”本發(fā)明TTS可用于皮膚上，治療性使用長達7天。
c)“固體溶液”藥物活性組分以分子分散的形式存在于膏藥基料中。
d)“經(jīng)皮”與透皮具有相同的意思和功能。
e)“熱最少暴露活性組分”活性組分不用熔融即被加到通過熔融擠出加熱的基料物質中，在加入活性組分后冷卻。
本發(fā)明制備TTS方法的特征在于通過熔融擠出來生產(chǎn)可涂敷的含甾體激素的基料物質，其中稱重活性成分并且不用預熔融使將其連續(xù)混入加熱最高達200℃的熔融的熱聚合物中，然后將熱的含活性組分聚合物熔融物直接以0.02-0.4mm的厚度涂敷在可剝離的保護層(＝底物)上并且然后用覆蓋層覆蓋獲得的2-層層壓材料。為了將活性組分基料結合在皮膚上和/或為了覆蓋開口邊緣的基料，可使用較大的不含活性組分的皮膚膏藥或將不含活性組分的由交聯(lián)的丙烯酸酯共聚物制備的粘合膜直接層壓在含有活性組分的聚合物基料上。本發(fā)明TTS具有保護膜，該膜在將制劑用于皮膚前被揭去。
本發(fā)明方法的重要優(yōu)點是不用有機溶劑來生產(chǎn)活性組分儲藥庫(I)以及(II)以連續(xù)的并且特別是節(jié)省成本的方法來制備含有活性組分的基料物質并進一步制備成含有活性組分的層。制備時間可被縮短到幾分鐘并且同時含活性組分聚合物熔融物中分解反應的危險被降到最低。驚奇的是，發(fā)現(xiàn)聚合物熔融物中的性甾體于下文實施例所述條件下完全溶解，而不受短的制備時間影響。
此外，因連續(xù)制備含甾體激素聚合物物質，避免了放大問題。也就是說，為了增加批量規(guī)?；蜓b料量，不需要為了制備含活性組分聚合物熔融物或層壓物而更換較大的生產(chǎn)設備，這種更換通常需要花費時間和昂貴的設備、鑒定和批準工作以及可能也需要改變配方。
用下列實施例來解釋本發(fā)明A)載有一種活性組分的TTSI、實施例1將Eudragit RS100(丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯并具有約5％三甲基銨乙基甲丙烯酸酯氯化物的共聚物)、檸檬酸三丁酯(TBC)和17β-雌二醇半水合物在相繼工藝區(qū)連續(xù)裝載在裝備有三個劑量裝置的二螺桿擠壓機，并在130-150℃的溫度下以150g/分鐘的物質總輸出量熔融擠出混合物。從劑量裝置1，將Eudragit RS100以97.2g/分鐘的速度引入擠壓機的工藝部分，從劑量裝置2，以45.82g/分鐘的速度引入檸檬酸三丁酯，并且最后從劑量裝置3以6.975g/分鐘的速度引入17β-雌二醇半水合物。離開擠壓機后，將獲得的熱雌二醇聚合物熔融物經(jīng)加熱的入口管以連續(xù)流的方式直接引入并到涂敷設備的出口，用狹縫型噴嘴層壓在大約100μm厚的聚硅氧烷化的聚酯膜(＝保護膜)上，以使得含活性組分的基料層的面積重量約為80g/m2。經(jīng)過滾動冷卻裝置后，用約20微米厚的聚酯膜(＝載體膜)覆蓋兩層層壓物。由此獲得的網(wǎng)狀三層層壓物在滾上滾動，然后壓印為8cm2的片。按半水合物計算，所得TTS含有約2.88mg的17β-雌二醇。為了用于皮膚，揭去聚硅氧烷化的聚酯膜后，在TTS上粘合有16cm2不含活性組分的膏藥(“覆蓋帶”(overtape))，由基于交聯(lián)的丙烯酸酯共聚物的粘合膜和載體膜構成。
II.實施例2(1)制備含活性組分的儲藥庫層按實施例所述方法，通過熔融擠壓和熱溶涂敷來制備含活性組分的儲藥庫層。
(2)制備不含活性組分的粘合膜用醫(yī)用葉片涂敷器，將750g基于丙烯酸酯共聚物(具有至少一種丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物)的可交聯(lián)粘合劑溶液(例如，Duro-Tak87-2852)涂敷在約100μm厚的聚酯膜上，該膜的一面涂敷有蒸發(fā)的鋁并且兩面都涂敷有聚硅氧烷，以便在40-80℃除去溶劑并干燥大約18分鐘后，得到20g/m2面積重量的含活性組分的粘合膜。
(3)制備TTS揭去保護膜后，將(1)中獲得的儲藥庫層覆蓋在(2)中獲得的不含活性組分的粘合膜上，并將所得4-層層壓物(由保護膜、粘合膜、含有活性組分的基料層和載體膜構成)壓印成10cm2片。按半水合物計算，獲得的自粘性TTS大約含有3.6mg的17β-雌二醇。
III.對比實施例(在與DE4310012相對應的組合物中的聚甲丙烯酸酯混合物)將Eudragit RS100(丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯并具有約5％三甲基銨甲丙烯酸酯氯化物的共聚物)、Eudragit E100(甲丙烯酸丁酯、甲丙烯酸甲酯和氨基含量為25％的2-二甲基氨基乙基甲丙烯酸酯的共聚物)、檸檬酸三丁酯(TBC)和17β-雌二醇半水合物在相繼工藝區(qū)連續(xù)裝載在裝備有四個劑量裝置的二螺桿擠壓機。在130-150℃的溫度下以150g/分鐘的物質總輸出量熔融擠出混合物。從劑量單位1和2，將Eudragit RS100(1)和Eudragit E100(2)分別以(1)42.75g/分鐘和(2)59.85g/分鐘的速度引入擠壓機的第一個工藝區(qū)，在接下來的兩個工藝區(qū)，以39.9g/分鐘的速度借助劑量裝置3引入TBC并且以7.5g/分鐘的速度借助劑量裝置4引入雌二醇半水合物。進一步的過程按實施例1來進行，由此，將涂敷后的3-層層壓物(網(wǎng)狀的、由保護膜、具有80g/m2面積重量的含有活性組分基料和載體膜構成)壓印為16cm2的片。按半水合物計算，所得自粘性TTS含有約6.4mg的17β-雌二醇。
IV.體外研究體外測定雌二醇的流出為了體外評價活性組分的釋放情況，將5cm2壓印面積的TTS固定在由裸鼠皮膚制備的改良Franz擴散池中。此后立即使用作為釋放介質的蒸餾水填充該池，除去氣泡并將溫度保持在37±0.5℃。
每次取樣時，使用新鮮的溫度保持在37±0.5℃的水替代釋放介質。
使用高效液相色譜法測定取出的釋放介質中雌二醇的含量。實施例1和2以及對比實施例和聲稱每天釋放50μg雌二醇的商購基料膏藥的研究結果顯示在表1中。如流出速度比較表明，本發(fā)明TTS中雌二醇經(jīng)皮膚的釋放量明顯高于對比系統(tǒng)。
表1雌二醇的流出速度
V.本發(fā)明TTS中雌二醇的生物利用度在開放的人藥理學研究中，使用表1所示的TTS，按4-重交叉研究設計方案對8名絕經(jīng)后的婦女進行雌二醇生物利用度試驗。在6天的時間內(nèi)重復給予各自類型的TTS，即，3天后更換膏藥。與對比和試驗制劑號相對應，總共治療4次，每次有2個緊跟在后面的膏藥施用。
兩次治療之間的洗出期至少為1周。為了測定透皮吸收活性組分的量，以特定的時間間隔從受試者中取血。使用靈敏的GC/MS方法(定量限度5pg/mL)來定量測定血漿的雌二醇濃度。
圖1中顯示了試驗膏藥和對比膏藥6天(各自在3天后更換TTS)所獲得的雌二醇血漿濃度的隨時間的正態(tài)分布曲線。由該圖可見，與相應于對比實施例和試驗的商購制劑的TTS相比，使用本發(fā)明TTS時血漿中每單位面積下雌二醇的濃度明顯要高。
B)載有多種活性組分的TTS實施例3將Eudragit RS100(丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯并具有約5％三<p>表1
。在高施用量條件下，禾草敵單獨防除稗草有一定的效果。然而，當只加入3-6g/ha的乙氧氟草醚時，即可獲得完全的稗草防除效果。
權利要求
1.用于用使TTS與皮膚結合的固著助劑長時間將性甾體給藥的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其特征在于該TTS包含層形式的含甾體激素的基料物質，其中包含具有銨基(甲)丙烯酸酯共聚物和至少一種單一的或與乙烯丙烯酸酯三聚物混合形式的增塑劑，至少2％重量的以分子分散形式分布在基料物質中的各甾體激素，并且它被較大的不含活性組分的用于與使用部位結合的膏藥包圍，其在皮膚上的釋放表面除外。
2.權利要求1的TTS，其特征在于，在邊緣上，在含有甾體激素的基料物質上，涂敷有不含活性組分的由交聯(lián)的丙烯酸酯共聚物構成的粘合膜，該膜將含活性組分的基料結合在皮膚上。
3.權利要求1或2的TTS，其特征在于，其中含有至少一種活性組分，該活性組分遭受最小的熱暴露。
4.權利要求1-3的TTS，其特征在于，含甾體激素的基料物質是固體溶液。
5.權利要求1-4的TTS，其特征在于，含甾體激素的基料物質含有至少一種增塑劑。
6.權利要求1-5的TTS，其特征在于，含甾體激素的基料物質含有檸檬酸三酯作為增塑劑。
7.權利要求1-6的TTS，其特征在于，其中含有單一的雌激素或促孕激素或其組合物。
8.權利要求1-7的TTS，其特征在于，其中含有雄激素。
9.權利要求1-8的TTS，其特征在于，載體膜在其基料側具有金屬蒸汽氧化物涂層。
10.權利要求1和3-9的透皮治療系統(tǒng)(TTS)的制備方法，其特征在于，(1)通過熔融擠出來制備均勻的可涂敷的含甾體激素的基料物質，即連續(xù)稱重至少2％重量的各甾體激素并不用熔融便混入加熱到最高達200℃的聚合物熔融物中，該聚合物由含銨基甲丙烯酸酯共聚物和至少一種單一的或與乙烯丙烯酸酯三聚物混合的增塑劑構成，(2)用(1)中制備的熱的含活性組分的聚合物熔融物連續(xù)涂敷載體到厚度為0.02-0.4mm，(3)由(2)獲得的2-層層壓物用覆蓋層覆蓋，和(4)較大的不含活性組分的膏藥涂敷在其上面來使TTS結合在皮膚上。
11.制備權利要求2和3-9的TTS的方法，其特征在于，通過熔融擠出來制備均勻的可涂敷的含甾體激素的基料物質，即連續(xù)稱重并不用熔融便混入至少2％重量的各甾體激素到加熱到最高達200℃的聚合物熔融物中，該聚合物由含銨基甲丙烯酸酯共聚物和至少一種單一的或與乙烯丙烯酸酯三元聚合物混合的增塑劑構成，用該熱的含活性組分的聚合物熔融物涂敷合適載體到厚度為0.02-0.4mm，然后涂敷使TTS結合在皮膚上的不含活性組分的由交聯(lián)的丙烯酸酯共聚物構成的粘合膜。
全文摘要
本發(fā)明涉及長時間透皮給予性甾體激素的透皮治療系統(tǒng)(TTS)。本發(fā)明系統(tǒng)由固著助劑和含甾體激素的聚甲丙烯酸酯基料組成。本發(fā)明也涉及其不用溶劑、節(jié)省活性物質的制備方法。本發(fā)明TTS的特征在于是物理和化學穩(wěn)定的。顯示長時間給藥時好的粘合特性和在單位表面上經(jīng)皮膚高速度地釋放活性物質。制備方法的一個優(yōu)點是活性物質遭受盡可能少的熱暴露,由此所述活性物質產(chǎn)生最少的分解或崩解反應。
文檔編號A61K31/57GK1269716SQ98808860
公開日2000年10月11日 申請日期1998年6月29日 優(yōu)先權日1997年7月4日
發(fā)明者H·M·沃爾夫, C·阿斯 申請人:施瓦茨制藥有限公司