專利名稱：體內(nèi)確定藥物對血液參數(shù)的影響的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種測量液體粘度的設(shè)備和方法，尤其涉及一種在體內(nèi)和較寬的剪切范圍上測量生物血液粘度的設(shè)備和方法。
確定血液粘度的重要性是眾所周知的。循環(huán)，1991年3月，第83卷，第3期，Yarnell等，纖維化、粘度和白細(xì)胞數(shù)是缺血性心臟病的主要危險因素；美國臨床營養(yǎng)期刊，1997年,65:36-40,Tangney等，急性試驗(yàn)餐后的血漿和血清粘度、血漿類脂和脂肪蛋白的飯后變化；動脈硬化28,1977年,第29-40頁,Leonhardt等，原發(fā)高脂肪蛋白(hyperliporoteinaemia)中血漿粘度研究；動脈硬化38,1981年，第89-95頁,Seplowitz等，脂肪蛋白對血漿粘度的影響；胃腸病學(xué)，1990年，98卷，第5期，Rosenson等，夏科氏肝硬變的高膽固醇血病人中的高粘滯度綜合癥；英國血液學(xué)期刊，1997年第96期，第168-171頁，Lowe等，血液粘度和心血管病的危險愛丁堡(Edinburgh)動脈研究；血管疾病期刊，血管學(xué)，1988年11月，Koenig等，與心血管危險因素相關(guān)的血液流變學(xué)和慢性心血管疾病流行病橫剖面調(diào)查結(jié)果；血管疾病期刊，血管學(xué)，1989年6月，Hell等，動脈硬化中血液粘彈性的重要性；醫(yī)學(xué)和生物工程，1973年3月，第11卷，第2期，Delanois等，大血管內(nèi)的連續(xù)血液速度測量和心臟輸出確定的熱方法；1985年生物工程手冊，第21章，Nerem等，動脈硬化中的流體力學(xué)。
人們已經(jīng)作出了很大的努力來開發(fā)確定血液粘度的設(shè)備和方法。生物流變學(xué)，1988，第25期，第697-712頁，Litt等，一次性臨床血液粘度計的理論和設(shè)計；臨床病理學(xué)期刊41,1988年，第1213-1216頁，Cooke等，通過毛細(xì)管粘度計進(jìn)行血漿粘度的自動測量；修訂版(Rev.)科學(xué)儀器65,1994年1月，第1卷，Jimenez和Kostic，新的計算機(jī)化的粘度計/流變計；手術(shù)刀，1963年8月10日，第280-281頁，John Harkness,一種新的測量血漿粘度的儀器；手術(shù)刀，1965年5月22日，第1086-1089頁，Pringle等，血液粘度和雷諾氏??；醫(yī)學(xué)與生物工程，1976年9月，第551-557頁，Walker等，采用錐筒粘度計進(jìn)行血液粘度的測量。
此外，還有大量涉及血液粘度測量設(shè)備和方法的專利。例如參見美國專利3,342,063(Smythe等)；3,720,097(Kron)；3,999,538(Phipot,Jr.)；4,083,363(Phipot)；4,149,405(Ringrose)；4,165,632(Weber等)；4,517,830(Gunn，已故，等)；4,519,239(Kiesewetter等)；4,554,821(Kiesewetter等)；4,858,127(Kron等)；4,884,577(Merrill)；4,947,678(Hori等)；5,181,415(Esvan等)；5,257,529(Taniguchi等)；5,271,398(Schlain等)；以及5,447,440(Davis等)。
Smythe的US3,342,063專利公開了一種在裝有血液樣品的導(dǎo)管中所檢測的壓力基礎(chǔ)上測量血液樣品粘度的設(shè)備。Kron的US3720097專利公開了一種采用一流量計、一壓力源和一壓力傳感器確定血液粘度的方法和設(shè)備。Phipot的US3,999,538專利公開了一種通過在恒定壓力下在一定時間內(nèi)從靜脈中取出血液并從取出的血液量確定血液粘度的方法。Phipot的US4,083,363專利公開了一種采用一空心針、一經(jīng)空心針從靜脈取出并收集血液的部件、一負(fù)壓測量裝置和一計時裝置來確定血液粘度的設(shè)備。Ringrose的US4,149,405專利公開了一種通過將血液樣品放在支撐件上、直射一束光通過樣品、然后在以給定的頻率和振幅振動支撐件的同時檢測反射光來測量血液粘度的方法。Weber的US4,165,632專利公開了一種通過將血液經(jīng)一毛細(xì)管測壓計抽入容器內(nèi)，然后以恒定的速度將血液經(jīng)該管返回來確定血液流動性的方法和設(shè)備，其中毛細(xì)管兩端之間的壓力差與血液粘度直接相關(guān)。Gunn的US4,517,830專利公開了一種使用一透明空心管、在一端的針、在另一端的用于產(chǎn)生真空以吸取預(yù)定的量的柱塞和一有孔的重力部件來確定血液粘度的設(shè)備，其中有孔的重力部件可在管內(nèi)移動，且由重力作用而移動的速度是血液粘度的函數(shù)。Kiesewetter的US4,519,239專利公開了一種采用一由模擬生物體內(nèi)毛細(xì)管通道的自然微循環(huán)的通道構(gòu)造形成的測量室來確定懸浮液，主要是血液的流動剪切應(yīng)力的設(shè)備。Kiesewetter的US4,554,821專利公開了另一種確定流體，尤其是血液的粘度的設(shè)備，包括使用流動回路的兩個平行分支，并結(jié)合測量分支之一內(nèi)流體的流速測量裝置，來確定血液粘度。Kron的US4,858,127專利公開了一種在較寬的剪切速率范圍內(nèi)確定血液樣品粘度的設(shè)備和方法。Merrill的US4,884,577專利公開了一種采用與含有一多孔床的腔室連通的一中空流體柱和在流體柱內(nèi)測量血液流速的部件來確定血液樣品粘度的設(shè)備和方法。Hori的US4,947,678公開了一種通過將一溫度傳感器置于血液流中并刺激血液而產(chǎn)生粘度變化來測量粘度變化的方法。Esvan的US5,181,415專利公開了一種在驅(qū)動元件和被驅(qū)動元件相對滑動的基礎(chǔ)上檢測血液樣品粘度變化的設(shè)備，其中被驅(qū)動元件盛有血液樣品，這些元件被轉(zhuǎn)動。Taniguchi的US5,257,529專利公開了一種確定液體例如血液樣品的粘度的方法和設(shè)備，采用了一對經(jīng)細(xì)管連接在一起的垂直對齊的管，同時用一壓力傳感器測量管內(nèi)壓力隨通過時間和血液樣品流速變化的變化。Bedingham的US5,421,328專利公開了一種血管內(nèi)血液參數(shù)檢測系統(tǒng)，它使用一個有多個用于測量體內(nèi)特定血液參數(shù)的傳感器(例如，O2傳感器，CO2傳感器等)的導(dǎo)管探針。Schlain的US5,271,398專利公開了一種用于檢測血液參數(shù)傳感器不希望的器壁效應(yīng)和移動這些傳感器來減小或消除器壁效應(yīng)的血管內(nèi)方法和設(shè)備。Davis的US5,447,440公開了一種進(jìn)行相應(yīng)于樣品液體例如血液粘度變化的多種分析的設(shè)備。
液體的粘度測量裝置和方法是眾所周知的。例如參見美國專利1,810,992(Dallwitz-Wegner)；2,343,061(Irany)；2,696,734(Brunstrum等)；2,700,891(Shafer)；2,934,944(Eolkin)；3,071,961(Heigl等)；3,116,630(Piros)；3,137,161(Lewis等)；3,138,950(Welty等)；3,277,694(Canon等)；3,286,511(Harkness)；3,435,665(Tzentis)；3,520,179(Reed)；3,604,247(Gramain等)；3,666,999(Moreland,Jr等)；3,680,362(Geerdes等)；3,699,804(Gassmann等)；3,713,328(Aritomi)；3,782,173(Van Vessem等)；3,864,962(Stark等)；3,908,441(Virloget)；3,952,577(Hayes等)；3,990,295(Renovanz等)；4,149,405(Ringrose)；4,302,965(Johnson等)；4,426,878(Price等)；4,432,761(Dawe)；4,616,503(Plungis等)；4,637,250(Irvine,Jr等)；4,680,957(Dodd)；4,680,958(Ruelle等)；4,7503,51(Ball)；4,856,322(Langrick等)；4,899,575(Chu等)；5,142,899(Park等)；5,222,497(Ono)；5,224,375(You等)；5,257,529(Taniguchi等)；5,327,778(Park)；5,365,776(Lehmann等)。
下面的美國專利公開了采用光學(xué)監(jiān)測的粘度或流動性測量裝置，或液面檢測裝置3,908,441(Virloget)；5,099,698(Kath等)；5,333,497(Brnd Dag A.等)。Virloget的3,908,441專利公開了一種用于粘度計中的裝置，采用光檢測來檢測透明管內(nèi)液面。Kath的5,099,698專利公開了一種光學(xué)掃描一轉(zhuǎn)子流量計并確定其漂浮位置的設(shè)備。Brnd Dag A.的5,333,497專利公開了一種通過電荷耦合器件(CCD)傳感器進(jìn)行兩提升管內(nèi)液體流速連續(xù)測量的方法和設(shè)備。
美國專利5,421,328(Bedingham)公開了一種血管內(nèi)血液參數(shù)檢測系統(tǒng)。
法定的發(fā)明登記H93(Matta等)公開了一種采用電影或視頻攝影機(jī)來監(jiān)測測試液體的下降從而測量測試液體的伸長粘度的設(shè)備和方法。
下面的出版物討論了紅細(xì)胞的可變形性和/或用于確定紅細(xì)胞的可變形性的裝置IEEE生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)報，第38卷，第8期，1991年8月，Ogura等，采用薄Si3N4膜片上的單微孔測量人類紅細(xì)胞的可變形性；1993,Pall生物醫(yī)學(xué)制品公司，PALL BPF4高效白細(xì)胞去除血液處理過濾系統(tǒng)。
盡管上述技術(shù)的存在，但仍然需要在審查藥物或其他化合物過程中使用的設(shè)備和方法，以確定在改變例如降低生物血液粘度、在改變生物血液內(nèi)紅細(xì)胞的可變形性和在改變生物血液的觸變特性中其影響或效力。
本發(fā)明目的因此，本發(fā)明的目的是提供一種用于滿足這些需要的設(shè)備和方法。
本發(fā)明的另一目的是提供用于體內(nèi)(in vivo)確定生物血液粘度的設(shè)備和方法，以便評價藥物改變生物血液粘度的效力。
本發(fā)明的另一目的是提供用于體內(nèi)確定生物血液內(nèi)紅細(xì)胞的可變形性的設(shè)備和方法，以便評價藥物改變生物紅細(xì)胞可變形性的效力。
本發(fā)明的另一目的是提供用于體內(nèi)確定生物血液觸變特性的設(shè)備和方法，以便評價藥物改變生物血液觸變特性的效力。
本發(fā)明概述本發(fā)明的這些和其他目的可通過提供用于審查藥物以確定其在改變生物血液粘度方面的效力的設(shè)備和方法而實(shí)現(xiàn)。該設(shè)備包括一種連接到生物血管系統(tǒng)內(nèi)流動血液的體內(nèi)儀器。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，該方法包括的步驟為將藥物(或其他化合物)引入生物體內(nèi)，以及利用體內(nèi)儀器來確定所引入藥物對生物血液粘度的可能影響。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，該方法包括的步驟為將藥物(或其他化合物)引入生物體內(nèi)，以及利用體內(nèi)儀器來確定所引入藥物對生物血液紅細(xì)胞的可變形性的可能影響。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，該方法包括的步驟為將藥物(或其他化合物)引入生物體內(nèi)，以及利用體內(nèi)儀器來確定所引入藥物對生物血液觸變特性(thixotropic properties)的可能影響。


通過參照下面結(jié)合附圖所作的詳細(xì)描述，本發(fā)明的其他目的和優(yōu)點(diǎn)將變得更好理解，其中圖1A和1B是一種用于體內(nèi)測量人體血液粘度的系統(tǒng)的一個實(shí)施例的示例圖和功能圖；圖2A是圖1所示系統(tǒng)的一部分，即血液接收部件和監(jiān)測部件的一部分的立體圖；圖2B是圖1所示系統(tǒng)的另一部分，即一示范測試站的立體圖；圖3是血液接收部件的結(jié)構(gòu)和功能的示例圖；圖4是圖1系統(tǒng)所測參數(shù)的曲線圖，即相對時間繪制的流體柱“位差”。
圖5A-5G是圖1所示系統(tǒng)一部分的示例圖，示出了其操作順序；圖6是該系統(tǒng)的一部分即毛細(xì)管的放大立體圖；圖7是類似于圖6的圖，但示出了該毛細(xì)管的另一實(shí)施例；圖8A是類似于圖6和7的圖，但示出了該毛細(xì)管的另一實(shí)施例；圖8B是沿圖8A的線8B-8B的放大截面圖；圖9是該毛細(xì)管的另一可選實(shí)施例的放大截面圖；圖10是通過圖3所示部件一部分的放大截面圖，包括部件例如一在血液/傳遞流體界面的緩沖器活塞，從而將人體的血液與該系統(tǒng)所用的傳遞流體隔開；圖11是圖1所示系統(tǒng)一部分即傳感器部件的框圖；圖12是沿圖2A的線12-12的傳感器部件的放大截面圖；圖13是用于圖1系統(tǒng)的校準(zhǔn)試驗(yàn)臺的示例圖；以及圖14是類似于圖4的曲線圖，示出了相對時間繪制的流體柱位差，以示出血液的觸變特性。
優(yōu)選實(shí)施例的詳細(xì)描述現(xiàn)在詳細(xì)參照各附圖，其中相同的標(biāo)號表示相同的部件，在圖1A和1B中以20示出了一種根據(jù)本發(fā)明構(gòu)成的液體粘度測量系統(tǒng)。該系統(tǒng)20特別適用于體內(nèi)測量生物的血液粘度。
雖然該設(shè)備20有多種應(yīng)用，但該設(shè)備20的優(yōu)選實(shí)施例用于測量病人血管系統(tǒng)中任一處的血液粘度，例如靜脈、動脈、肺部系統(tǒng)、左心房、左心室等。
應(yīng)當(dāng)理解的是血液是非牛頓流體。牛頓流體可以定義為一種粘度不隨在非紊流范圍內(nèi)的剪切速率變化的流體，但非牛頓流體，比如血液，粘度可隨在非紊流范圍內(nèi)的剪切速率變化。結(jié)果，當(dāng)非牛頓流體的粘度作為剪切速率的函數(shù)而繪制出來時，就產(chǎn)生一條曲線，而不是直線。因此，為了獲得血液粘度的精確確定，必須獲得整個剪切范圍內(nèi)的粘度測量值。
本發(fā)明的構(gòu)思是在基本連續(xù)的基礎(chǔ)上監(jiān)測與血液流經(jīng)的病人身體一部分相連、位于外部的流體柱上升位差，因此，有效地監(jiān)測病人體內(nèi)的血液。來自于該上升位差的數(shù)據(jù)用來計算在各種不同流速的流體柱上升過程中多點(diǎn)處的血液粘度，因此提供了在整個剪切范圍上的血液粘度。上升流體柱的監(jiān)測解決了如何產(chǎn)生獲得血液粘度的精確測量所必須的剪切范圍的問題。
如圖1A和1B所示，該設(shè)備20基本包括一血液取樣部件22和一計算部件24，它們連接在一起進(jìn)行粘度測量。血液取樣部件22包括一導(dǎo)管26，在優(yōu)選實(shí)施例中它包括一毛細(xì)管。導(dǎo)管26有一內(nèi)徑D1和一長度L1。導(dǎo)管26插入生物(病人)的身體28內(nèi)，到達(dá)一內(nèi)部位置30(例如靜脈、動脈等)，使血液31能流入導(dǎo)管26。這樣，導(dǎo)管26用作血液接收部件。導(dǎo)管26經(jīng)一突口32連接于內(nèi)徑為D2的導(dǎo)管部件34。第一閥部件36(例如三通閥)有選擇地將一注射部件38連接于導(dǎo)管部件34。該注射部件38包括一容器40，用于容納指示劑或傳遞流體(transmission fluid)41(例如，鹽溶液、乙醇或任何無菌水型液體類的一種液體)，當(dāng)注入導(dǎo)管部件34時，這些流體形成一個可被監(jiān)測(例如，光學(xué)監(jiān)測一可以使用一種最佳的染料將傳遞流體染色，以便使由光學(xué)傳感器的可讀性最大化)的流體柱42(稍后將討論)。導(dǎo)管部件34的另一端連接于一提升管44。提升管44的中空內(nèi)部形成一個內(nèi)腔，使得流體柱42的液面可以作為時間的函數(shù)而檢測。提升管44有一內(nèi)徑D3。提升管44的上端包括第二閥部件46(例如兩通閥)，當(dāng)閥46打開時，使提升管44與大氣相通。第一閥部件36和第二閥部件46最好包括疏水的通氣口(未示出)，以避免血液溢出。
應(yīng)當(dāng)理解的是，毛細(xì)管26、導(dǎo)管部件34和提升管44的管尺寸的最佳選擇是使傳遞流體41的粘度和表面張力的作用最小。還應(yīng)當(dāng)理解的是，最好毛細(xì)管26完全插入血管系統(tǒng)，即，毛細(xì)管26插入到直徑為D2的導(dǎo)管部件34的延續(xù)部分也位于血管系統(tǒng)中。
流體柱42通過監(jiān)測部件48監(jiān)測。監(jiān)測部件48包括一傳感器部件50(例如，電荷耦合器件CCD，包括相應(yīng)的電路，圖11，和相應(yīng)的電源51)，它連接到一微處理器部件52(例如個人計算機(jī))，該微處理器部件還包括適當(dāng)?shù)脑\斷軟件54。監(jiān)測部件48在測試或運(yùn)行過程中隨著流體柱在整個提升管44的長度上上升而監(jiān)測流體柱42的高度，從而確定病人的血液粘度。
外圍指示部件56，例如可視顯示器58、計數(shù)器部件60、打印機(jī)62，提供與粘度/剪切速率測量有關(guān)的數(shù)據(jù)和/或圖象。此外，可將一調(diào)制解調(diào)器64連接于監(jiān)測部件48，從而將全部相關(guān)數(shù)據(jù)，例如經(jīng)因特網(wǎng)(Internet)或萬維網(wǎng)(World Wide Web)66，提供給遠(yuǎn)程位置。
根據(jù)本發(fā)明的一優(yōu)選方面，可視顯示器58和/或打印機(jī)62用來將測量的參數(shù)比如粘度對剪切速率、或粘度對流體柱的高度(“位差”)、或診斷形成圖形表示。計數(shù)器部件60用來數(shù)字地顯示這些項(xiàng)目比如在特定剪切和/或位差時的粘度，此時流體柱的速度為零，例如觸變點(diǎn)(稍后將討論)。粘度/剪切速率數(shù)據(jù)可以存儲在微處理器部件52中，且可與數(shù)據(jù)庫54(在相應(yīng)的CD-ROM、磁盤或PC卡上)進(jìn)行比較，從而給醫(yī)生提供可能的診斷。
圖2A示出了系統(tǒng)20的實(shí)施例的一部分。如圖所示，注射部件38、導(dǎo)管部件34的一部分、第一閥部件36、提升管44，和第二閥部件46安裝在一支撐板68上，形成一管組件69。該管組件69制作成可移動地安裝在殼體70內(nèi)，殼體容納著傳感器部件50和電源51。支撐板68以適當(dāng)?shù)倪B接安裝在殼體70內(nèi)，以便將提升管44垂直且與傳感器部件50正對地定位以進(jìn)行正確監(jiān)測。此外，在管組件69的插入過程中，形成適當(dāng)?shù)拈y控制連接72，從而使第一閥部件36和第二閥部件46可以正確地順序自動被控制。設(shè)置了定位銷73和定位孔75，以確保支撐板68正確地對準(zhǔn)，從而使提升管44正對傳感器部件50布置。支撐板68由一透明材料構(gòu)成，該材料使得傳感器部件50可以光學(xué)地監(jiān)測流體柱42。應(yīng)當(dāng)理解的是，注射部件38預(yù)先充滿傳遞流體41，通過三通閥36而保持在容器40內(nèi)。僅當(dāng)閥36正確定向時，傳遞流體41才流出注射部件38而進(jìn)入導(dǎo)管部件34。
一旦管組件69固定在殼體70內(nèi)，可以將一門74可取下地固定，從而產(chǎn)生足夠的黑暗環(huán)境，以便在運(yùn)行過程中利于正確的流體柱照明76和傳感器部件50的液面檢測。一旦粘度測量程序或運(yùn)行完成，將管組件69取下、并與毛細(xì)管26脫開，然后扔掉。為了進(jìn)行另一次測試，可將一新的管組件69連接于毛細(xì)管26并重新裝入殼體70內(nèi)。
應(yīng)當(dāng)理解的是，在本發(fā)明的最寬范圍內(nèi)，第一閥部件36和第二閥部件46可以手動地被控制，即，設(shè)備20的正確運(yùn)行不需要第一閥部件36和第二閥部件46的自動控制。
圖2B示出了一個示范性的測試站。應(yīng)當(dāng)理解的是，雖然示出設(shè)備20的毛細(xì)管26插入病人的手臂，但設(shè)備20不限于用在病人身體的這一部分上?？梢圆捎闷渌臏y試站構(gòu)造，其中毛細(xì)管26插入病人身體的其他部分，以便血液流入毛細(xì)管26。采用圖2B所示的測試站，病人78坐下，她/他的手臂放在一水平面80上。毛細(xì)管26穿透皮膚插入病人的手臂直到其末端，且最好是其整個長度L1在所希望的血管里，例如靜脈。導(dǎo)管部件34將毛細(xì)管26連接于殼體70。殼體70可取下地置于一固定的垂直面82上。垂直面82包括調(diào)整部件84，它可使整個殼體70可以在垂直方向上手動地移動，然后可取下地固定在任何所希望的垂直高度上。重要的是，操作者可以相對毛細(xì)管26插入病人的部分的垂直位置改變殼體70的相對垂直位置，稍后將理解其原因。在該測試站還示出了微處理器部件52、可視顯示器58和打印機(jī)62。
圖3是設(shè)備20的功能圖。就圖3而言，圖3示出了設(shè)備20的基本操作。隨著血液31流入并通過毛細(xì)管26而進(jìn)入導(dǎo)管部件34，血液31遇到傳遞流體41而使傳遞流體41向上移入提升管44，從而形成流體柱42。傳感器部件50(例如，CCD陣列)通過檢測傳遞流體柱42的頂部和提升管內(nèi)流體上方的氣體(例如空氣)之間的界面而實(shí)時監(jiān)測流體柱42的上升。這種光學(xué)界面(例如彎月面)易于被傳感器部件50檢測。下面討論第一閥部件36和第二閥部件46的操作。
如果作出下面的假定，特別是，D1遠(yuǎn)小于D2；以及D1遠(yuǎn)小于D3那么毛細(xì)管26內(nèi)的血液粘度(η1(t))和剪切速率(γ1(t))可由下面的公式給出η1(t)=(ρsgtD1432L1D32)·1In(h∞h∞-h(t))]]>γ1•(t)=8D32D13(h∞(esgA)e-PSgtA)]]>，其中A=32η1(t)L1D32D14]]>
其中η1(t)表示粘度；γ1(t)表示剪切速率；ρs表示傳遞或指示流體的密度；g表示重力常數(shù)；t表示測量時間；D1表示毛細(xì)管的內(nèi)徑；L1表示毛細(xì)管的長度；D3表示傳遞或指示流體柱的內(nèi)徑；h∞表示傳遞或指示流體柱的最后高度；以及h(t)表示傳遞或指示流體柱的瞬時高度。
這樣，血液粘度η1(t)在圖4中圖形化示出。為了增加剪切范圍，可以使用更長的毛細(xì)管26(即增加L1)。
設(shè)備20的操作在圖5A-5H中示出，操作如下毛細(xì)管26降要插入的病人血管系統(tǒng)(例如靜脈、動脈等)的那部分置于水平面80上。病人身上的進(jìn)入點(diǎn)為“基準(zhǔn)”參考且表示垂直高度參考。
圖5A-5B一準(zhǔn)繩86經(jīng)穿孔器88引入病人的血管系統(tǒng)。移開穿孔器88，將準(zhǔn)繩86留在原位。
下面的步驟最好是自動的，使得一旦毛細(xì)管26插入病人體內(nèi)，操作者僅需要啟動控制器(未示出)的開關(guān)(未示出)，該控制器將自動進(jìn)行下面的步驟圖5C第一閥部件36打開，使得端口A和B連通，而A至C和B至C是關(guān)閉的；第二閥部件46關(guān)閉。然后沖洗毛細(xì)管26。
圖5D第一閥部件36完全關(guān)閉，毛細(xì)管26沿準(zhǔn)繩86穿進(jìn)而進(jìn)入病人的血管系統(tǒng)。為毛細(xì)管26和提升管44建立基準(zhǔn)面。在固定的垂直面82上作出基準(zhǔn)標(biāo)記。
圖5E去除準(zhǔn)繩86，為毛細(xì)管26和提升管44建立基準(zhǔn)面。在提升管44上作出與基準(zhǔn)面對齊的“0”標(biāo)記。
圖5F移動第一閥部件36以打開端口A和C之間的連通，并移動第二閥部件46以打開端口D和E之間的連通。然后操作者按壓注射部件38的推桿90，以使提升管44充滿傳遞或指示流體直到“0”或基準(zhǔn)標(biāo)記。然后關(guān)閉第一閥部件36和第二閥部件46。
圖5F使得血壓對流體柱42施壓。操作者打開第一閥部件36，使得端口B和C連通，從而使得血液(大約0.5cc血液)流入導(dǎo)管部件34。流體柱42將從0標(biāo)記上升到新的液面。然后操作者手動地向下移動殼體70，直到新的液面與固定的垂直面82上的基準(zhǔn)標(biāo)記對齊。該動作使得采用封閉的提升管44作為“氣壓計”來確定血液(例如靜脈)的靜態(tài)壓力。
圖5G為了避免在運(yùn)行過程中提升管44的溢出，必須計算流體柱42的大約最后液面或位差h∞，并將殼體70降低這個數(shù)值。在步驟5F中用波義耳定律(Boyle’s Law)估計流體柱42的可能上升高度h∞。然后殼體70下降數(shù)值h∞。然后殼體70固定在這個高度，以備傳感器部件50檢測流體柱42的上升。然后第二閥部件46打開，流體柱42開始上升。
如果需要進(jìn)行再次測試，那么將管組件69丟棄，在殼體上安裝一個新的管組件69。如果注射部件38內(nèi)的傳遞流體41是生物相容性材料，那么一部分傳遞流體體41可用來沖洗設(shè)備20，一直到毛細(xì)管26的頂端，如圖5C所示。
在進(jìn)行粘度測量之前，作為上面討論的自動程序的一部分，獲得當(dāng)前的氣壓讀數(shù)(例如，從未示出的氣壓計上，在計算部件24內(nèi)部)，并提供給微處理器部件52。這樣，設(shè)備20在當(dāng)前氣壓的基礎(chǔ)上計算正確的粘度/剪切速率曲線。此外，可以設(shè)置穿過設(shè)備20的通氣口，以減小對所計算的粘度精度的影響。
應(yīng)當(dāng)理解的是，上述過程也可采用在毛細(xì)管26和導(dǎo)管部件34之間的止血閥(例如“肝素鎖”)來完成。這使得當(dāng)將要進(jìn)行多次操作時，毛細(xì)管26可以留在原處。而且，有“Y”形部件的止血閥可以接近毛細(xì)管28進(jìn)入血管的點(diǎn)布置，以便在設(shè)備20被沖洗而沒有氣泡之后允許準(zhǔn)繩86通過。
毛細(xì)管26應(yīng)當(dāng)由防止血液粘附到毛細(xì)管內(nèi)壁上的材料構(gòu)成，或涂敷有這些材料，例如可以使用抗血栓成形(anti-thrombogenic)材料，比如肝素，和/或抗溶血栓(anti-thrombolytic)涂層，例如磷酰膽堿(phosphorylcholine)等使血液凝結(jié)最小化。磷酰膽堿化合物可以從Biocompatibles,Ltd.,Uxbridge,UK得到。這種結(jié)構(gòu)和涂層有利于毛細(xì)管26長時間置于病人的血管系統(tǒng)內(nèi)。而且如圖6更清楚地顯示，毛細(xì)管26的頂端最好包括多個端口92。這確保一旦插入病人的血管系統(tǒng)，即使毛細(xì)管26的頂端靠在血管內(nèi)壁的任何部分上，流入毛細(xì)管26的血液流94也將不會被阻塞或阻礙。
在圖7中示出了毛細(xì)管26的另一實(shí)施例，包括一個血管內(nèi)毛細(xì)管，它有一用于粘度計功能的受控制的內(nèi)腔或阻滯器，且有另一個用于測量壓力。例如，毛細(xì)管126包括第一內(nèi)腔96，用于如前所述地傳輸血液31，并包括第二內(nèi)腔98，它連接于一個壓力傳感器(未示出)，而壓力傳感器連接于計算部件24。這樣，第二內(nèi)腔98給計算部件24提供病人血液壓力的連續(xù)參考數(shù)值。不同于前面討論的過程，在測試進(jìn)行之前操作者確定病人血壓，采用第二內(nèi)腔98在整個運(yùn)行過程中給計算部件24提供連續(xù)的血壓參考數(shù)值。對于某些病人來說，在運(yùn)行過程中實(shí)際血壓可能變化。在確定正確的粘度/剪切速率與時間的關(guān)系曲線時，必須考慮這些血壓變化或脈動。這樣，在確定血液粘度/剪切過程中，有連續(xù)的血壓參考可以用來補(bǔ)償。
在圖8A-8B和9中示出了毛細(xì)管26的另一實(shí)施例。該實(shí)施例包括一血管內(nèi)毛細(xì)管，它有一受控制的內(nèi)腔或管，內(nèi)腔或管具有另外的阻性部件，比如成束的多個小毛細(xì)管(圖8A-8B)。作為選擇，該管內(nèi)可充滿小球(圖9)，或者燒結(jié)的柱(未示出)。對于圖8A-8B所示的實(shí)施例，毛細(xì)管226包括多個小毛細(xì)管100，每一小毛細(xì)管有不同的內(nèi)徑(d1、d2、d3等)。使用多個小毛細(xì)管不僅可使長度L1更小，而且可以獲得非常小的剪切。如果這些直徑小于普通紅細(xì)胞的平均直徑，系統(tǒng)20可以用來確定血液開始流動時的血壓。該行為提供了生物紅細(xì)胞的可變形性的指示，因?yàn)檫@些細(xì)胞為通過小毛細(xì)管100將不得不變形。
在圖9所示毛細(xì)管的另一實(shí)施例中，毛細(xì)管326內(nèi)有非常小的球102，用來產(chǎn)生小于紅細(xì)胞平均直徑的空隙，從而使得這些細(xì)胞將不得不變形通過。
為了使在導(dǎo)管部件34內(nèi)傳遞流體/血液界面之間的可能混合性/污染問題消除或至少最小化，可以使用圖10所示的緩沖器活塞。該活塞可以是任何適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)，例如一碳塊，將血液31與傳遞流體41在其界面隔離開。特別是，有一大約為1.0的特定比重的活塞104將血液31的運(yùn)動或流動沿毛細(xì)管傳送到傳遞流體41，同時將這兩種流體互相分隔開。作為選擇，雖然沒有示出，但可在血液31和傳遞流體41之間的界面處引入一緩沖流體，以減少可混合性/污染問題。
圖11是傳感器部件50的方框圖，而圖12示出了其結(jié)構(gòu)，即沿圖2A的線12-12所作的橫截面圖，但支撐板68已經(jīng)固定到殼體70上。這樣，可以看出傳感器部件50的實(shí)施例包括一線性列照明裝置76(參見圖2A和12)、柱透鏡106、和安裝在PCB基板110上的傳感器片108。一特別有用的商品可由Jose,CA獲得。傳感器部件50包括一玻璃蓋112，當(dāng)支撐板68如前所述地安裝時玻璃蓋鄰靠提升管44。一整體透鏡114可設(shè)在玻璃蓋112的另一側(cè)，從而改進(jìn)柱透鏡106的觀察。
為了正確地運(yùn)行系統(tǒng)20，計算部件24必須考慮安裝在殼體70內(nèi)的管組件69的流體阻力。為實(shí)現(xiàn)該目的而采用一測試臺。圖13示出一用于系統(tǒng)20的管組件69的示范性測試臺116。在支撐板68(圖2A和13)上設(shè)置有條形碼118，它含有用于特定管組件69的校準(zhǔn)系數(shù)。因此，在進(jìn)行粘度測量之前，一連接于PC 52的自動掃描儀119掃描條形碼118，為PC 52加載特定的校準(zhǔn)系數(shù)。
為了確定校準(zhǔn)系數(shù)，要校準(zhǔn)的管組件A2連接于測試臺116，如圖13所示。空氣源120將干凈干燥的空氣以預(yù)定的壓力PAS(例如100psi)輸出，該壓力可以調(diào)整(經(jīng)調(diào)整器REG)到30英寸水柱(in H2O)?？諝庠?20輸出氣流通過校準(zhǔn)的小孔A1，小孔A1阻力已知。要測試的管組件A2的輸入端連接于A1的輸出端，而要測試的管組件A2的輸出端與大氣相通。當(dāng)空氣源120輸出氣流時，依據(jù)要測試的管組件A2的內(nèi)部流體阻力，在要測試的管組件A2的輸入端有壓力PTA。一對端部開口的壓力計122A和122B分別連接于A1的輸入端和A1的輸出端，從而分別監(jiān)測PAS和PTA。比值PAS/PTA表示校準(zhǔn)系數(shù)。然后將該校準(zhǔn)系數(shù)編入條形碼118中。因此，每次管組件69裝入殼體70而條形碼118讀入PC 52時，計算部件24可以在所裝管組件69的特定流體阻力的基礎(chǔ)上確定粘度。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面且為了使測量誤差最小化，系統(tǒng)20包括控制傳遞流體柱42頂端彎月面124(圖3)的形成的部件。尤其是，可在提升管44上形成涂層，以通過提供受控的表面能而精確控制表面張力，從而使彎月面124變平。該彎月面124還可通過改變提升管44、所用傳遞流體41和流體柱42上方氣體的分子組成而進(jìn)一步控制。而且，為了使得表面能可重復(fù)和預(yù)測，提升管44的內(nèi)表面可以通過汽相沉積而涂敷表面活性劑，例如硅酮。通過在噴出物中含有適當(dāng)?shù)幕钚詣热绻柰?，表面活性劑以可預(yù)知的方式轉(zhuǎn)移到表面上。
設(shè)備20的另一實(shí)施例(未示出)包括一提升管44，該提升管是傾斜的，從而增加靈敏度。尤其是，如果提升管44與垂直方向偏離一定的角度，對于流體柱42垂直高度上的每一毫米的上升，那么在提升管44上流體柱42的偏移將多于一毫米。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，可以提供部件124(圖2B)，來給病人施加振動能，以確定振動能對病人血液粘度的影響，然后形成的數(shù)據(jù)可用來提供專門的振動治療，從而提供有益的效果。尤其是，本發(fā)明的這一方面采用產(chǎn)生振幅和頻率可由操作者控制的振動能的振動源124。在粘度測量進(jìn)行中或之前施加振動能。雖然在圖2B中示出振動能僅施加到病人的手臂上，但振動能可施加到病人身體的全部或一部分上也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。振動也可施加到流體柱42上，和/或施加到毛細(xì)管26上，以獲得更平滑的液流。
系統(tǒng)20的另一重要特征是其監(jiān)測流體柱42速度為零處液面的能力，即，血流的觸變點(diǎn)。觸變點(diǎn)表示以零速度維持的剪應(yīng)力，如圖14所示。在一定時間后在靜止?fàn)顟B(tài)流動重新開始處的剪切或位差形式指示了病人的凝結(jié)特性。
應(yīng)當(dāng)理解的是，診斷軟件54考慮了流體柱42減速的動態(tài)影響和當(dāng)血液31和傳遞流體41經(jīng)過系統(tǒng)20時管的不同直徑的粘滯影響。
應(yīng)當(dāng)理解的是，系統(tǒng)20的另一種實(shí)現(xiàn)方式包括了一種模制或蝕刻的通道系統(tǒng)，作為上述討論的管子的替代物。
如前所述，設(shè)備20有其他的應(yīng)用，比如其他可流動材料的粘度測量，例如油、油漆和化妝品。
本發(fā)明的體內(nèi)設(shè)備可以用于審查或測試一種或多種藥物或其他化合物，以確定它(它們)對生物血液的一或多個參數(shù)的可能影響。例如，該設(shè)備可用于確定生物血液的體內(nèi)粘度，以審查在一個測試對象例如活的試驗(yàn)動物或人中的一種藥物或其他化合物，從而預(yù)測在改變藥物將最終被引入機(jī)體的生物例如人的血液粘度方面的可能影響，例如在減少時的效力。該系統(tǒng)也可用于確定生物紅細(xì)胞的可變形性，以審查藥物或其他化合物在測試對象中的影響，以便預(yù)測對藥物將最終被引入機(jī)體的生物紅細(xì)胞的可變形性的可能影響。該系統(tǒng)也可用于確定生物血液的觸變性，以審查藥物或其他化合物在測試對象中的影響，以便預(yù)測對藥物將最終被引入機(jī)體的生物血液觸變性的可能影響。
不用進(jìn)一步的詳細(xì)闡述，上述內(nèi)容完全闡明了本發(fā)明，其他人可通過應(yīng)用現(xiàn)在的或未來的知識容易地在各種工作條件下使用本發(fā)明。
權(quán)利要求
1．一種審查藥物以確定其改變生物血液粘度的效力的方法，包括步驟將藥物引入測試生物體內(nèi)，以及利用一體內(nèi)粘度測量儀器來確定當(dāng)所述藥物被引入機(jī)體時所述藥物對生物血液粘度的可能影響。
2．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括確定藥物在降低生物血液粘度方面的效力。
3．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物將被注入機(jī)體的所述生物是人。
4．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述生物是動物。
5．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述測試生物是人。
6．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述測試生物是動物。
7．一種審查藥物以確定其改變生物血液紅細(xì)胞的可變形性的效力的方法，包括步驟將藥物引入測試生物體內(nèi)，以及利用一體內(nèi)測量儀器來確定當(dāng)所述藥物被引入機(jī)體時所述藥物對生物血液紅細(xì)胞的可變形性的可能影響。
8．如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述藥物將被注入機(jī)體的所述生物是人。
9．如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述生物是動物。
10．如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述測試生物是人。
11．如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述測試生物是動物。
12．一種審查藥物以確定其改變生物血液觸變特性的效力的方法，包括步驟將藥物引入測試生物體內(nèi)，以及利用一體內(nèi)測量儀器來確定當(dāng)所述藥物被引入機(jī)體時所述藥物對生物血液觸變特性的可能影響。
13．如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述藥物將被注入機(jī)體的所述生物是人。
14．如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述生物是動物。
15．如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述測試生物是人。
16．如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述測試生物是動物。
全文摘要
一種血液粘度測量系統(tǒng)和方法,監(jiān)測表示生物體內(nèi)血液的流體柱(42)提升位差,以在剪切范圍上確定血液粘度。該系統(tǒng)包括一毛細(xì)管(26),其至少一部分位于生物的血管系統(tǒng)(30)內(nèi):以及一提升管(44)。內(nèi)有連接于毛細(xì)管的流體。設(shè)置一傳感器(48,50)和相應(yīng)的微處理器(52),以確定沿毛細(xì)管的長度在多點(diǎn)處的提升管(44)內(nèi)流體高度的變化,從這些數(shù)據(jù)計算粘度。該系統(tǒng)可用于確定生物血液紅細(xì)胞的可變形性和/或生物血液的觸變特性。采用該系統(tǒng)可以審查藥物或其他化合物對測試對象,比如活人或試驗(yàn)動物的影響,以確定藥物在改變將最終被注入藥物的生物例如人的血液參數(shù),例如粘度、紅細(xì)胞的可變形性、或觸變特性方面的效力。
文檔編號A61B5/15GK1305355SQ99807323
公開日2001年7月25日 申請日期1999年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月23日
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