專利名稱：芳基取代的丙醇胺衍生物、它們的制備方法、包含它們的藥物和它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的丙醇胺衍生物及其酸加成鹽。
有幾類活性物質(zhì)已被描述可用于肥胖和脂質(zhì)代謝障礙的治療-聚合吸附劑，例如考來烯胺(Cholestyramin)-苯并硫氮雜(WO93/16055)-膽汁酸二聚物和軛合物(EP0489423)-4-氨基-2-脲基嘧啶-5-羧酸酰胺(EP0557879)為了提供更進(jìn)一步的具有治療學(xué)上可利用的降血脂作用的化合物，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
本發(fā)明因此涉及式Ⅰ化合物 其中R1是苯基、雜芳基，它們是未取代的或者任選被一至三個相互獨立的基團(tuán)取代，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)有可能被下列基團(tuán)一至三取代氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11、-(C=O)-R12、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基(-OH)-苯基、(C1-C6)-烷基-CF3、(C1-C6)-烷基-NO2、(C1-C6)-烷基-CN、(C1-C6)-烷基-NH2、(C1-C6)-烷基-NH-R9、(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、(C1-C6)-烷基-CHO、(C1-C6)-烷基-COOH、(C1-C6)-烷基-COOR11、(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-O-(C1-C6)-烷基-OH、-O-(C1-C6)-烷基-CF3、-O-(C1-C6)-烷基-NO2、-O-(C1-C6)-烷基-CN、-O-(C1-C6)-烷基-NH2、-O-(C1-C6)-烷基-NH-R9、-O-(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、-O-(C1-C6)-烷基-CHO、-O-(C1-C6)-烷基-COOH、-O-(C1-C6)-烷基-COOR11、-O-(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-N-SO3H、-SO2-CH3、-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基苯基、(C1-C6)-烷硫基、吡啶基，其中烷基基團(tuán)中的一個或多個氫有可能被氟取代，苯基和吡啶基本身有可能被甲基、甲氧基或鹵素一取代；R2是H、OH、CH2OH、OMe、CHO、NH2；R3是糖殘基、二糖殘基、三糖殘基、四糖殘基、HO-SO2-、(HO)2-PO-，其中糖殘基、二糖殘基、三糖殘基或四糖殘基任選地被糖保護(hù)基團(tuán)一或多取代；R4是H、甲基、F、OMe；R9至R12彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基；Z是-NH-C0-C16-烷基-C=O-、-O-C0-C16-烷基-C=O-、-(C=O)m-C1-C16-烷基-(C=O)n、氨基酸殘基、二氨基酸殘基、共價鍵，該氨基酸殘基或二氨基酸殘基任選地被氨基酸保護(hù)基團(tuán)一或多取代；n是0或1；m是0或1；和它們的藥學(xué)上可耐受的鹽與生理學(xué)上的功能衍生物。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中一個或多個基團(tuán)具有下列含義的那些R1是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基、咪唑基、香豆素基、鄰苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基或它們的苯并-稠合衍生物，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)有可能被下列基團(tuán)一至三取代氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11、-(C=O)-R12、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基(-OH)-苯基、(C1-C6)-烷基-CF3、(C1-C6)-烷基-NO2、(C1-C6)-烷基-CN、(C1-C6)-烷基-NH2、(C1-C6)-烷基-NH-R9、(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、(C1-C6)-烷基-CHO、(C1-C6)-烷基-COOH、(C1-C6)-烷基-COOR11、(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-O-(C1-C6)-烷基-OH、-O-(C1-C6)-烷基-CF3、-O-(C1-C6)-烷基-NO2、-O-(C1-C6)-烷基-CN、-O-(C1-C6)-烷基-NH2、-O-(C1-C6)-烷基-NH-R9、-O-(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、-O-(C1-C6)-烷基-CHO、-O-(C1-C6)-烷基-COOH、-O-(C1-C6)-烷基-COOR11、-O-(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-N-SO3H、-SO2-CH3、-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基苯基、(C1-C6)-烷硫基、吡啶基，其中烷基基團(tuán)中的一個或多個氫有可能被氟取代，苯基和吡啶基本身有可能被甲基、甲氧基或鹵素一取代；R2是H、OH、CH2OH、OMe、CHO、NH2；R3是糖殘基、二糖殘基、三糖殘基、四糖殘基、HO-SO2-、(HO)2-PO-，其中糖殘基、二糖殘基、三糖殘基或四糖殘基任選地被糖保護(hù)基團(tuán)一或多取代；R4是H、甲基、F、OMe；R9至R12彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基；Z是-NH-C0-C16-烷基-C=O-、-O-C0-C16-烷基-C=O-、-(C=O)m-C1-C16-烷基-(C=O)n、氨基酸殘基、二氨基酸殘基、共價鍵，該氨基酸殘基或二氨基酸殘基任選地被氨基酸保護(hù)基團(tuán)一或多取代；n是0或1；m是0或1；和它們的藥學(xué)上可耐受的鹽與生理學(xué)上的功能衍生物。
尤其優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中一個或多個基團(tuán)具有下列含義的那些R1是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基、咪唑基、香豆素基、鄰苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)有可能被下列基團(tuán)一或二取代氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、CHO、-COOH、OCF3；R2是H、OH、CH2OH、OMe、CHO、NH2；R3是糖殘基、二糖殘基、HO-SO2-、(HO)2-PO-，其中糖殘基或二糖殘基任選地被糖保護(hù)基團(tuán)一或多取代；R4是H、甲基、F、OMe；Z是-NH-C0-C16-烷基-C=O-、-O-C0-C16-烷基-C=O-、-(C=O)m-C1-C16-烷基-(C=O)n、共價鍵；n是0或1；m是0或1；和它們的生理上可耐受的酸加成鹽。
非常優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中一個或多個基團(tuán)具有下列含義的那些R1是苯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)有可能被下列基團(tuán)一至二取代氟、氯、溴、(C1-C8)-烷基；R2是H、OH、CH2OH、OMe、CHO、NH2；R3是 HO-SO2-，其中糖殘基任選地被糖保護(hù)基團(tuán)一或多取代；R4是H、甲基、F、OMe；Z是-NH-C6-C12-烷基-C=O-、-O-C6-C12-烷基-C=O-、-(C=O)m-C6-C12-烷基-(C=O)n；n是0或1；m是0或1；和它們的生理上可耐受的酸加成鹽。
上述雜芳基中，適合的雜原子的例子尤其是O、S和N。除非另有定義，雜芳環(huán)具有1-15個碳原子和1-6個雜原子，優(yōu)選為1-5個碳原子和1-2個雜原子。上述定義中提到的雜芳基的例子是噻吩、呋喃、吡啶、嘧啶、吲哚、喹啉、噁唑、異噁唑、噻唑或異噻唑。
所列舉的術(shù)語烷基指直鏈或支鏈烴。
所列舉的糖殘基指從可以屬于D或L系列的、具有3至7個碳原子的醛糖和酮糖衍生的化合物；它們也包括氨基糖、糖醇或糖酸?？梢蕴岬降睦邮瞧咸烟?、甘露糖、果糖、半乳糖、核糖、赤蘚糖、甘油醛、景天庚酮糖、氨基葡糖、半乳糖胺、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、半乳糖酸、甘露糖酸、葡糖胺、3-氨基-1,2-丙二醇、葡糖二酸和半乳糖二酸。
二糖被理解為由兩個糖單元組成的糖類。二、三或四糖是兩個或多個糖的縮醛樣連接的結(jié)果。連接可以按α-或β-方式發(fā)生?？梢蕴岬降睦邮侨樘?、麥芽糖和纖維素二糖。
如果糖被取代，那么取代位置優(yōu)選在糖OH基的氫原子上。
下列保護(hù)基團(tuán)基本上適用于糖的羥基芐基、乙?；?、苯甲?；?、新戊酰基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、亞芐基、亞環(huán)己基或亞異丙基保護(hù)基團(tuán)。
術(shù)語氨基酸或氨基酸殘基被理解為下列化合物的立體異構(gòu)形式，即D或L型丙氨酸 甘氨酸 脯氨酸半胱氨酸組氨酸 谷氨酰胺天冬氨酸異亮氨酸精氨酸谷氨酸 賴氨酸 絲氨酸苯丙氨酸亮氨酸 蘇氨酸色氨酸 甲硫氨酸纈氨酸酪氨酸 天冬酰胺2-氨基己二酸 2-氨基異丁酸3-氨基己二酸 3-氨基異丁酸β-丙氨酸 2-氨基庚二酸2-氨基丁酸2,4-二氨基丁酸4-氨基丁酸鎖鏈素γ-氨基丁酸(piperidinic acid) 2,2-二氨基庚二酸6-氨基己酸2,3-二氨基丙酸2-氨基庚酸N-乙基甘氨酸2-(2-噻吩基)甘氨酸3-(2-噻吩基)丙氨酸青霉胺N-甲基甘氨酸N-乙基天冬酰胺N-甲基異亮氨酸羥基賴氨酸6-N-甲基賴氨酸別羥基賴氨酸 N-甲基纈氨酸3-羥基脯氨酸 正纈氨酸4-羥基脯氨酸 正亮氨酸異鎖鏈素 鳥氨酸別異亮氨酸11-氨基十一酸術(shù)語氨基保護(hù)基團(tuán)被理解為適用于保護(hù)氨基酸殘基側(cè)鏈官能團(tuán)的基團(tuán)(例如參見T.W.Greene,P.G.M.Wuts《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》第2版，John Wiley and Sons,New York 1991)。主要采用下列保護(hù)基團(tuán)叔丁氧基-羰基(BOC)、9-芴基甲氧基-羰基(Fmoc)、芐氧基-羰基(Z)、2-(3,5-二甲氧基苯基)丙-2-基氧基羰基(Ddz)、甲基、叔丁基、三苯甲基、S-叔丁基。
由于水溶性優(yōu)于原始化合物或基本化合物，藥學(xué)上可耐受的鹽尤其適合于藥用。這些鹽必須具有藥學(xué)上可耐受的陰離子或陽離子。根據(jù)本發(fā)明的化合物的適合的藥學(xué)上可耐受的酸加成鹽是無機(jī)酸的鹽，酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，和有機(jī)酸的鹽，酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。出于藥用目的，尤其優(yōu)選地使用氯化物鹽。適合的藥學(xué)上可耐受的堿式鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂和鈣鹽)。
與非藥學(xué)上可耐受的陰離子所形成的鹽同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，因為它們是藥學(xué)上可耐受的鹽的制備或純化的有用中間體，和/或用在非治療應(yīng)用、例如體外應(yīng)用中的有用中間體。
這里所用的術(shù)語“生理學(xué)上的功能衍生物”指代根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物的任意生理學(xué)上可耐受的衍生物，例如酯，它們一旦對哺乳動物、例如人給藥后，能夠(直接或間接)生成式Ⅰ化合物或其活性代謝產(chǎn)物。
生理學(xué)上的功能衍生物也包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的前體藥物。這類前體藥物能夠在體內(nèi)代謝成為根據(jù)本發(fā)明的化合物。這些前體藥物本身可以是活性或無活性的。
根據(jù)本發(fā)明的化合物也可以以各種多晶型形式存在，例如無定形和結(jié)晶的多晶型形式。根據(jù)本發(fā)明的化合物的全部多晶型形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，是本發(fā)明的進(jìn)一步內(nèi)容。
下文中，全部關(guān)于“根據(jù)式(Ⅰ)的化合物”的稱謂都涉及如上所述的式(Ⅰ)化合物和如本文所述的它們的鹽、溶劑化物和生理學(xué)上的功能衍生物。
為了達(dá)到所需生物學(xué)作用所必需的式(Ⅰ)化合物的量取決于一系列因素，例如所選擇的具體化合物、所需用途、給藥途徑和患者的臨床狀況。一般來說，每日劑量為0.1mg至100mg(通常從0.1mg至50mg)每天每千克體重，例如0.1-10mg/kg/天。片劑或膠囊劑例如可以含有0.01至100mg，通常為0.02至50mg。在藥學(xué)上可耐受的鹽的情況下，上述重量涉及從該鹽衍生的氨基丙醇離子的重量。式(Ⅰ)化合物本身可以以化合物的形式用于上述疾病的預(yù)防或治療，但是它們優(yōu)選地與可耐受的賦形劑一起以藥物組合物的形式存在。當(dāng)然，該賦形劑必須是可耐受的，也就是說它與組合物的其它組分是相容的，并且對患者無害。賦形劑可以是固體或液體，或二者皆是，優(yōu)選地與化合物配制成單一劑量，例如可以含有0.05至95重量％活性物質(zhì)的片劑。還可以存在其它藥學(xué)上的活性物質(zhì)，包括其它式(Ⅰ)化合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以通過一種已知的藥學(xué)方法加以制備，制備方法的本質(zhì)在于將各組分與藥理學(xué)上可耐受的賦形劑和/或助劑混合。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是適合于口服和經(jīng)口(例如舌下)給藥的那些，不過在每種具體情況下，最適合的給藥途徑取決于所治療疾病的性質(zhì)與嚴(yán)重性和在每種情況下所用式(Ⅰ)化合物的性質(zhì)。糖衣制劑和糖衣緩釋制劑也屬于本發(fā)明范圍。耐酸和胃液制劑是優(yōu)選的。適合的耐胃液包衣包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素的鄰苯二甲酸酯和異丁烯酸與異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適合于口服給藥的藥物化合物可以存在于獨立的單元內(nèi)，例如是膠囊劑、糯米紙囊劑、錠劑或片劑，它們均含有一定量的式(Ⅰ)化合物；例如是粉末或顆粒；例如是在水性或非水性流體中的溶液或懸浮液；或者例如是水包油或油包水型乳劑。已如上述，這些制劑可以通過任意適合的藥學(xué)方法加以制備，制備方法包括使活性物質(zhì)與賦形劑(它可以由一種或多種另外的組分組成)彼此接觸的步驟。一般來說，組合物是這樣制備的，將活性物質(zhì)與液體和/或細(xì)分的固體賦形劑均勻一致地混合，然后如果需要的話，使產(chǎn)物成型。例如，片劑可以這樣制備，壓制化合物與酌情的一種或多種另外的組分的粉末或顆粒，或者使其成型。壓制片可以這樣制備，在適合的機(jī)械中，將自由流動形式、例如粉末或顆粒形式的化合物壓片，酌情地化合物已與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑混合成混合物。成型片可以這樣制備，在適合的機(jī)械中，使粉狀的用惰性液體稀釋劑潤濕的化合物成型。
適合于經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括錠劑，其中包含式(Ⅰ)化合物與矯味劑、通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠，以及軟錠劑，其中在惰性基質(zhì)內(nèi)包含該化合物，惰性基質(zhì)例如是明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠。
本發(fā)明進(jìn)而也涉及式Ⅰ的異構(gòu)體混合物和式Ⅰ的純的非對映異構(gòu)體。
本發(fā)明進(jìn)而涉及式Ⅰ丙醇胺衍生物的制備方法。 制備式Ⅰ化合物方法的特征在于，其中R4取代的亞胺是從Ⅱ型的胺和Ⅲ型的醛制備的，其中的R4具有式Ⅰ給出的含義。為此，例如在20℃-150℃的溫度下，加入或不加入一種酸，例如對甲苯磺酸，使胺Ⅱ與醛Ⅲ本身反應(yīng)，或者在適合的溶劑中反應(yīng)，溶劑例如為乙醇、甲苯或乙酸(a)。
被基團(tuán)R1和R2取代的式Ⅶ酮化合物(其中R1和R2具有式Ⅰ給出的含義)通過文獻(xiàn)已知方法或其相似方法加以制備。例如，在-80℃與20℃之間的溫度下，甲基吡啶衍生物Ⅴ用適合的堿、例如正丁基鋰金屬化，并在四氫呋喃或另一種適合的溶劑中與相應(yīng)的羧酸衍生物Ⅵ反應(yīng)，例如羧酸二烷基酰胺或羧酸酯(基團(tuán)X)(b)。
使Ⅳ型亞胺與Ⅶ型酮反應(yīng)，得到Ⅷ型化合物，它們均被基團(tuán)R1、R2和R4取代，其中R1、R2和R4具有式Ⅰ給出的含義。該反應(yīng)例如可以這樣進(jìn)行，在20℃至150℃的溫度下，將這兩種化合物本身(沒有溶劑)混合，隨后加熱，或者在適合的溶劑中，例如二氯甲烷、乙醇、甲苯、二甘醇二甲醚或十四烷中進(jìn)行(c)。
借助于手性酸通過結(jié)晶法或色譜法，將Ⅷ型外消旋化合物拆分為Ⅸ和Ⅹ型純的非對映異構(gòu)體(手性酸例如是莰烷酸、五乙?；咸撬帷⒄聊X-10-磺酸、O-甲基扁桃酸或乳酸)(d)。
在-30℃與+40℃的溫度下，在適合的溶劑中，例如甲醇、THF或THF/水，將Ⅸ或Ⅹ型酮化合物用NaBH4或另一種適合的還原劑還原，得到Ⅺ型羥基化合物，這些化合物有可能被基團(tuán)R1、R2和R4取代，其中R1、R2和R4具有式Ⅰ給出的含義(e)。
在堿性或酸性條件下，例如使用KOH、NaOH或HCl，使手性酸在適合的溶劑中裂解，溶劑例如是甲醇、乙醇、THF或THF/水。隨后通過文獻(xiàn)已知的方法使硝基還原為胺，得到具有基團(tuán)R1、R2和R4的Ⅻ型化合物(f)。
利用文獻(xiàn)已知的方法，使Ⅻ型氨基化合物與烷基或?；鶊F(tuán)R3-Z-Y反應(yīng)，其中Y代表離去基團(tuán)，得到式Ⅰ化合物(g)。如果采用X-Z-Y作為該烷基或?；鶊F(tuán)，其中X是保護(hù)基團(tuán)，那么得到的是中間體，該中間體能夠進(jìn)一步與烷基或?；鶊F(tuán)R3-Y反應(yīng)，得到式Ⅰ化合物(h)。
式Ⅰ化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽與生理學(xué)上的功能衍生物是理想的藥物，用于脂質(zhì)代謝障礙、特別是高脂血癥的治療。式Ⅰ化合物也適合于影響血清膽固醇水平，用于動脈硬化現(xiàn)象的預(yù)防和治療。如果適當(dāng)?shù)脑?，該化合物也可以與他汀類藥物聯(lián)合給藥，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、cerivastatin、洛伐他汀或atorvastin。下列發(fā)現(xiàn)證實了根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)功效。
在測定對兔回腸刷狀緣膜囊(Buerstensaummembranvesikeln)中[3H]-?；悄懰猁}攝取的抑制作用的生物試驗中測試根據(jù)本發(fā)明的化合物。如下進(jìn)行抑制性試驗1、兔回腸刷狀緣膜囊的制備通過所謂的Mg2+沉淀法，從小腸細(xì)胞制備刷狀緣膜囊。通過靜脈內(nèi)注射0.5ml T61處死雄性新西蘭兔(體重2至2.5kg),T61是2.5mg丁卡因HCl、100mg乙甲丁酰胺和25mg碘環(huán)三甲銨的水溶液。摘除回腸，用冰冷卻的生理鹽水洗滌?；啬c的末端7/10(按口-直腸方向測量，即末端回腸，含有活性Na+-依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng))用于制備刷狀緣膜囊。在-80℃氮下，將小腸在聚合物袋內(nèi)冷凍。為了制備膜囊，將冷凍后的小腸在30℃水浴中解凍。刮掉粘膜，將其懸浮在60ml冰冷卻的12mM Tris-HCl緩沖液(pH7.1)/300mM甘露糖醇、5mM EGTA/10mg/l苯甲基磺酰氟/1mg/l大豆胰蛋白酶抑制劑(32U/mg)/0.5mg/l牛肺胰蛋白酶抑制劑(193U/mg)/5mg/l桿菌肽中?；旌衔镉帽鋮s的蒸餾水稀釋至300ml后，在Ultraturrax(18-桿，IKA Werk Staufen,Germany)中在75％最大功率下勻化3分鐘，同時用冰冷卻。加入3ml 1MMgCl2溶液后(最終濃度10mM)，混合物在0℃下放置1分鐘整。Mg2+的加入導(dǎo)致細(xì)胞膜聚集，并沉淀，而刷狀緣膜除外。在3000xg(5000rpm,SS-34轉(zhuǎn)子)下離心15分鐘后，棄去沉淀，將含有刷狀緣膜的上清液在48000xg(20000rpm,SS-34轉(zhuǎn)子)下離心30分鐘。棄去上清液，沉淀再用Potter Elvejhem勻化器(Braun,Melsungen,900rpm,10-沖程)在60ml 12mM Tris/HCl緩沖液(pH7.1)/60mM甘露糖醇、5mMEGTA中勻化。加入0.1ml 1M MgCl2溶液，在0℃下培養(yǎng)15分鐘后，混合物再在3000xg下離心15分鐘。上清液隨后在48000xg(20000rpm,SS-34轉(zhuǎn)子)下離心30分鐘。將沉淀溶于30ml 10mMTris/Hepes緩沖液(pH7.4)/300mM甘露糖醇，在1000rpm下用20沖程Potter Elvejhem勻化器再懸浮。在48000xg(20000rpm,SS-34轉(zhuǎn)子)下離心30分鐘后，將沉淀溶于0.5至2ml Tris/Hepes緩沖液(pH7.4)/280mM甘露糖醇(最終濃度20mg/ml)，借助于27-量針結(jié)核菌素注射器再懸浮。膜囊在制備后立即用于轉(zhuǎn)運(yùn)試驗，或者每份4mg貯存在-196℃液氮中。
2、對回腸刷狀緣膜囊中Na+-依賴性[3H]-?；悄懰猁}攝取的抑制作用憑借所謂的膜過濾技術(shù)，測定上述刷狀緣膜囊對底物的攝取作用。將10μl膜囊懸浮液滴(100μg蛋白質(zhì))吸移到聚苯乙烯培養(yǎng)管(11×70mm)壁上，培養(yǎng)管含有培養(yǎng)基以及有關(guān)的配體(90μl)。培養(yǎng)基含有0.75μl=0.75μCi[3H(G)]?；悄懰猁}(比活度2.1Ci/mMol)/0.5μl10mM?；悄懰猁}/8.75μl鈉轉(zhuǎn)運(yùn)緩沖液(10mM Tris/Hepes,(pH7.4)/100mM甘露糖醇/100mM NaCl)(Na-T-P)或8.75μl鉀轉(zhuǎn)運(yùn)緩沖液(10mM Tris/Hepes,(pH7.4)/100mM甘露糖醇/100mM KCl)(K-T-P)和80μl所研究抑制劑在Na/T緩沖液或K/T緩沖液中的溶液，這因?qū)嶒灦?。將培養(yǎng)基通過聚偏二氟乙烯膜濾器(SYHV LO 4NS,0.4μm,4mmΦ,Milipore,Eschborn,Germany)過濾。將膜囊與培養(yǎng)基混合，開始測量轉(zhuǎn)運(yùn)作用。每批培養(yǎng)的牛磺膽酸鹽濃度為50μM。經(jīng)過所需的培養(yǎng)時間(通常為1分鐘)后，加入1ml冰冷卻的猝滅溶液(10mMTris/Hepes,(pH7.4)/150mM KCl)以終止轉(zhuǎn)運(yùn)。立即在25至35毫巴真空下，通過硝酸纖維素膜濾器(ME25,0.45μm，直徑25mm,Schleicher&Schuell,Dassell,Germany)吸取所得混合物。濾器用5ml冰冷卻的猝滅溶液清洗。
為了測量對放射性標(biāo)記的牛磺膽酸鹽的攝取作用，將膜濾器溶于4ml閃爍體Quickszint361(Zinsser Analytik GmbH,Frankfurt,Germany)，通過液體閃爍測量法，在TriCarb2500裝置(CanberraPackard GmbH,Frankfurt,Germany)中測量放射性。裝置已經(jīng)借助于標(biāo)準(zhǔn)樣本加以校準(zhǔn)，并且任何可能存在的化學(xué)熒光已經(jīng)加以校正后，得到測量值，以dpm(每分鐘的分解量)表示。
分別在Na-T-P和K-T-P中測定對照值。Na-T-P和K-T-P之間攝取作用的差異代表Na+-依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)。術(shù)語IC50Na+用于表示相對于對照水平，抑制50％Na+-依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制劑濃度。
藥理學(xué)數(shù)據(jù)包括一系列試驗，這些試驗研究了根據(jù)本發(fā)明的化合物與末端回腸中的腸內(nèi)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)之間的相互作用。結(jié)果顯示在表1中。
表1顯示對兔回腸刷狀緣膜囊中[3H]-牛磺膽酸鹽攝取的抑制作用測量值(生物學(xué)試驗)。所給出的數(shù)據(jù)是參照物質(zhì)、即?；敲撗跄懰?TCDC)與所研究的供試物質(zhì)的IC50Na值的商。
表1
表2
1對映異構(gòu)體2非對映異構(gòu)體對Ⅰ或Ⅱ3非對映異構(gòu)體混合物膽石形成試驗1．供試物質(zhì)、劑量和用藥mg/kg/d表1實施例9(=A1) 1000.1％，添加在飼料中2．目的該試驗研究膽石敏感性小鼠膽固醇膽石的形成。
3．材料和方法3.1動物和飼養(yǎng)環(huán)境所用實驗動物是雄性C57L小鼠(Jackson Laboratories)，在開始適應(yīng)時的平均體重為25-30g。
將動物隨機(jī)分為4組(n=10，第2和第3組的n=15)。從開始治療時開始，通過Altromin給動物飼喂標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動物飼料(第1組)或成石性飲食(第2-4組)；該飲食的組成如下15％奶油、1％膽固醇、50％糖、20％酪蛋白、0.5％膽酸、5％礦質(zhì)混合物、2.5％維生素混合物、2％玉米油、玉米淀粉至100％。
對動物每周進(jìn)行稱重，通過在飼喂前后連續(xù)稱重來測定食物消耗量，由此計算劑量。
3.2最后的檢查分別在11和13周后，將每組動物處死，隨后準(zhǔn)備膽囊。
記錄膽囊內(nèi)的膽石。切開膽囊，測定重量，分析膽汁和膽石的組成。
4．結(jié)果組/飼料 劑量 治療時間[周] 膽石頻率[mg/kg/d] [n/n]1正常飼料 - 13 0/102成石性飲食 - 11 5/153成石性飲食 - 13 5/154成石性飲食+實施例9 100 13 0/10測量值揭示了根據(jù)本發(fā)明的化合物有效預(yù)防膽石的形成。它們因此適合于膽石的預(yù)防和治療。
所選擇的表1實施例和完整結(jié)構(gòu)
下列實施例意在詳細(xì)闡述發(fā)明，并不將后者限于實施例中所描述的產(chǎn)物和實施方式。
實施例A1(=表1的實施例9)1a． 將0.7g對甲苯磺酸加入到25g(266mmol)2-氨基吡啶與40g(265mmol)2-硝基苯甲醛的300ml甲苯溶液中，混合物回流6小時。冷卻后，在真空中除去一半溶劑，放置過夜。用吸濾法濾出所得沉淀，用冷甲苯洗滌，在真空中干燥。隨后從正庚烷/乙酸乙酯2∶1重結(jié)晶，得到48.8g(81％)亞胺。
C12H9N3O2(227.2)MS(FAB)228.2 M+H+1b． 在-55℃下將250ml正丁基鋰(15％己烷溶液)滴加到50g(0.54mol)2-甲基吡啶的770ml四氫呋喃溶液中，混合物攪拌10分鐘?；旌衔镫S后加熱至0℃,30分鐘后，冷卻至-55℃。隨后緩慢滴加77g(0.52mol)N,N-二甲基苯甲酰胺的570ml四氫呋喃溶液。加入后，混合物加熱至室溫，攪拌1小時。加入500ml水和35ml濃HCl后，分離出有機(jī)相，含水相用乙酸乙酯萃取兩次。經(jīng)MgSO4干燥后，在真空中濃縮，將殘余物在高真空中蒸餾。沸點134-136℃/0.3毫巴。收率47.5g(47％)酮。
C13H11NO(197.2)MS(FAB)198.1 M+H+1c 1d在回流下，將200g(0.89mol)實施例1a亞胺和171g(0.88mol)實施例1b酮溶于二氯甲烷。原料已經(jīng)溶解后，混合物冷卻至室溫。反應(yīng)溶液用600ml乙酸乙酯和300ml正庚烷稀釋。該溶液借助于充滿500ml快速硅膠的玻璃料(1升)過濾，用500ml正庚烷/乙酸乙酯(1∶2)洗滌。濾液濃縮，得到370g粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物是全部四種可能的立體異構(gòu)體混合物。通過從乙醇中結(jié)晶，得到兩種所需的順式產(chǎn)物1c/d。為此，將粗產(chǎn)物溶于600ml乙醇，在室溫下放置兩天；得到190g產(chǎn)物1c/d。五天后進(jìn)一步從母液中分離到106g產(chǎn)物1c/d。立體異構(gòu)體在溶液中處于平衡狀態(tài)。對映異構(gòu)體對1c/1d微溶于乙醇，并可結(jié)晶，而反式對映異構(gòu)體對可溶于乙醇。得到296g(79％)1c/1d，為淡黃色晶體。
C25H20N4O3(424.2)MS(FAB)425.1 M+H+1e 1f 將33g(153mmol)(-)-莰烷酰氯CAMCl(Fluka)溶于500ml二氯甲烷，溶液冷卻至10℃。向該溶液中加入50ml三乙胺。然后，緩慢加入52.3g(123mmol)實施例1c/d的結(jié)晶性酮，使反應(yīng)溫度不超過20℃。用薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)終點(大約30分鐘)。反應(yīng)溶液用500ml乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。濃縮有機(jī)相至1f開始結(jié)晶。然后過濾，得到32.5g(44％)1f，為白色固體。母液用500ml正庚烷/乙酸乙酯(4∶1)稀釋，再濃縮至產(chǎn)物1e又開始結(jié)晶。得到32g(44％)1e，為無色晶體。
C35H32N4O6(604.7)MS(FAB)605.3 M+H+1g 1h將8.5g(14.1mmol)實施例1e酮化合物溶于150ml THF/水10∶1,溶液用2.0g(53mmol)硼氫化鈉處理，全部混合物在室溫下攪拌10小時。用2N HCl酸化至pH為1，混合物在50℃下攪拌30分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物用2N NaOH賦予堿性，用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，濃縮至1g開始結(jié)晶。收率3.6g白色晶體。母液進(jìn)一步濃縮，可以分離到第二部分1g(2.45g)?？偸章蕿?.05g(71％)1g。1f能夠按照相似程序反應(yīng)，得到1h，為無色晶體。用X-射線結(jié)構(gòu)分析測定1h的立體化學(xué)(附錄1)。
C35H34N4O6(606.7)MS(FAB)607.3 M+H+1i 將50g KOH溶于500ml乙醇。在室溫下向該溶液中加入57g(94mmol)莰烷酸衍生物1g的500ml二氯甲烷溶液。2小時后，混合物進(jìn)行含水處理，得到44.3g粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶于750ml二氯甲烷，加入7.5g炭上的鈀(10％)。氫化10小時后，完成氫的攝取(大約6.51)。反應(yīng)溶液通過硅膠過濾，用400ml甲醇洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)溶劑后，得到40g粗產(chǎn)物。在乙酸乙酯/正庚烷中重結(jié)晶，得到25.2g1i，為無色晶體(2步收率68％)。而且，從母液也得到10gli的無定形部分，純度為80-90％。
C25H24N4O(396.49)MS(FAB)397.2 M+H+旋光度(α)D20=+59°(C=1,CH2Cl2)1j 將8.0g(18.8mmol)五-O-乙酰基-D-葡糖酰氯(《有機(jī)合成》(Org.Synth.)卷5,887)加入到8.0g(40mmol)11-氨基十一酸(Fluka)的150ml無水DMF懸浮液中。該懸浮液在室溫下劇烈攪拌20小時。然后加入500ml乙酸乙酯和200ml水。含水相再用250ml乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)相用氯化鈉溶液洗滌三次，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。得到9.5g(86％)1j，為無色的油。TLC(二氯甲烷/甲醇/濃氨水30/10/3)Rf=0.8C27H43NO13(589.6)MS(FAB)590.4 M+H+1k 將27g(45.8mmol)1j和16g(40.3mmol)1i溶于300ml DMF(二甲基甲酰胺)。先后加入20g(61mmol)TOTU(Fluka)、7g(50mmol)肟(羥基亞氨基氰基乙酸乙酯；Fluka)和17ml(150mmol)NEM(4-乙基嗎啉)。在室溫下一小時后，混合物用1000ml乙酸乙酯稀釋，用水洗滌三次。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)，得到37.1g(95％)1k，為無定形固體。
C52H65N5O13(968.1)MS(FAB)968.7 M+H+A1(=表1的實施例9) 將37.1g(38.3mmol)1k溶于300ml甲醇。加入3ml 1M甲醇鈉的甲醇溶液后，混合物在室溫下放置一小時。然后用HCl甲醇溶液中和，濃縮。殘余物用快速色譜法純化(二氯甲烷/甲醇/濃氨水30/5/1)，得到24.5g(84％)A1(=表1的實施例9)，為無定形固體。
C42H55N5O8(757.9)MS(FAB)758.4 M+H+實施例A2(=表1的實施例23)2a 將10.0g(25.0mmol)1i和13.5g(50.0mmol)11-溴十一酸(Fluka)溶于100ml DMF(二甲基甲酰胺)。在0℃下先后加入15g(45.7mmol)TOTU(Fluka)和17ml(150mmol)NEM(4-乙基嗎啉)。在0℃下一小時后，混合物用500ml乙酸乙酯稀釋，用水洗滌三次。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物用快速色譜法純化(乙酸乙酯/正庚烷2∶1)，得到9.9g(62％)2a，為無定形固體。
C36H43BrN4O2(643.7)MS(FAB)643.3M+H+A2(=表1的實施例23) 將9.87g(15.3mmol)2a溶于200ml DMF。加入14g(77mmol)葡糖胺(Fluka)后，溶液在80℃下加熱兩小時。然后用500ml乙酸乙酯稀釋，用水洗滌三次。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物用快速色譜法純化(二氯甲烷/甲醇/濃氨水30/5/1)，得到7.3g(65％)A2，為無定形固體。
C42H57N5O7(743.9)MS(FAB)744.4M+H+實施例A33a 將92g(0.43mol)1-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-吡啶-2-基-乙酮(如實施例1b所述加以制備，但是用3,5-二甲基異噁唑羧酸乙酯代替N,N-二甲基苯甲酰胺)溶于1200ml熱乙醇。在室溫下加入96.7g實施例1a的亞胺，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌三天。數(shù)小時后，有淡黃色固體開始沉淀。為了分離反應(yīng)產(chǎn)物，濾出已經(jīng)沉淀出來的固體。得到118.9g(63％)淡黃色晶體，熔點為139-140℃。
C24H21N5O4(443.5)MS(FAB)444.4M+H+3b(強(qiáng)非極性非對映異構(gòu)體) 按照實施例1g/h所述程序，將117g(0.264mol)實施例3a酮用硼氫化鈉還原。所得粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯/正庚烷的2∶1混合物作為移動相。得到76g(65％)強(qiáng)非極性非對映異構(gòu)體，熔點95℃；另外，也分離到少量其它三種可能的非對映異構(gòu)體。
C24H23N5O4(445.5)MS(FAB)446.3M+H+3c(強(qiáng)非極性非對映異構(gòu)體) 將44.5g(0.1mol)實施例3b的氨基丙醇溶于1500ml乙醇，在20℃下用570ml 15％TiCl3水溶液處理。加入結(jié)束后，混合物在室溫下攪拌2.5小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，剩余殘余物用二氯甲烷/水萃取，加入NaHCO3中和，濾出不溶性氫氧化鈦。有機(jī)相干燥并在減壓下濃縮后，剩余殘余物通過短硅膠柱過濾(移動相為乙酸乙酯)。除去洗脫劑后剩余的殘余物用二乙醚攪拌、結(jié)晶，為無色晶體。得到33.2g(80％)無色晶體，熔點為115℃。
C24H25N5O2(415.5)MS(FAB)416.4M+H+3d(=表2的實施例55)
將6.2g(0.015mol)實施例3c的氨基化合物(強(qiáng)非極性非對映異構(gòu)體，它重新以對映異構(gòu)體對的形式存在)溶于100ml無水DMF，在攪拌下用6.1g(0.015mol)五乙?；?D-葡糖酸(《有機(jī)合成》卷5,887)、5.9g TOTU(Fluka)、2.1g羥基亞氨基氰基乙酸乙酯和5.9ml N-乙基嗎啉處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。在減壓下除去溶劑，所得粗產(chǎn)物用水/二氯甲烷并使用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去萃取劑后，混合物用硅膠色譜法純化(移動相為乙酸乙酯/正庚烷=3∶1)。得到兩種可能的非對映異構(gòu)體，為無色晶體非極性非對映異構(gòu)體3.9g(31％)，熔點140℃C40H45N5O13(803.8)MS(FAB)804.1M+H+極性非對映異構(gòu)體4.3g(35％)，熔點204℃C40H45N5O13(803.8)MS(FAB)804.1M+H+3e(+對映異構(gòu)體) 使實施例3d中合成的3.5g(4.4mmol)非極性非對映異構(gòu)體如實施例A1所述進(jìn)行反應(yīng)(反應(yīng)時間1小時；反應(yīng)產(chǎn)物如表2所示，即實施例58)。將濃縮后所得粗產(chǎn)物溶于80ml 0.5M HCl的甲醇溶液，溶液在室溫下攪拌六小時。隨后在減壓下濃縮，用CH2Cl2/水萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。得到1.8g(98％)無色晶體；化合物以對映異構(gòu)純的形式存在(柱子CSP-Chiralpak AD,250×4.6；移動相正己烷/乙醇=10/1；純度99.7％；(+)-對映異構(gòu)體)，這可通過與由極性非對映異構(gòu)體(實施例3d)的相似反應(yīng)所得到的對映異構(gòu)體比較而加以證實。
C24H25N5O2(415.5)MS(FAB)416.2M+H+3f 使來自實施例3e的1.8g(4.3mmol)對映異構(gòu)純化合物與實施例1j化合物進(jìn)行類似于實施例1k的反應(yīng)。得到3.7g(86％)淡黃色油。
C51H66N6O14(987.1)MS(FAB)987.5M+H+3g(=表2的實施例44) 將3.7g(3.8mmol)實施例3f的乙?；衔锶鐚嵤├鼳1所述進(jìn)行脫酰作用(反應(yīng)時間2小時)及處理。硅膠色譜法(移動相CH2Cl2/甲醇/NH3[33％]=30/10/3)純化后，得到1.78g(60％)無色晶體，熔點為60℃。
C41H56N6O9(776.9)MS(FAB)777.4M+H+
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物 其中R1是苯基、雜芳基，它們是未取代的或者任選被一至三個相互獨立的基團(tuán)取代，芳環(huán)或雜芳環(huán)有可能被下列基團(tuán)一至三取代氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11、-(C=O)-R12、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基(-OH)-苯基、(C1-C6)-烷基-CF3、(C1-C6)-烷基-NO2、(C1-C6)-烷基-CN、(C1-C6)-烷基-NH2、(C1-C6)-烷基-NH-R9、(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、(C1-C6)-烷基-CHO、(C1-C6)-烷基-COOH、(C1-C6)-烷基-COOR11、(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-O-(C1-C6)-烷基-OH、-O-(C1-C6)-烷基-CF3、-O-(C1-C6)-烷基-NO2、-O-(C1-C6)-烷基-CN、-O-(C1-C6)-烷基-NH2、-O-(C1-C6)-烷基-NH-R9、-O-(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、-O-(C1-C6)-烷基-CHO、-O-(C1-C6)-烷基-COOH、-O-(C1-C6)-烷基-COOR11、-O-(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-N-SO3H、-SO2-CH3、-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基苯基、(C1-C6)-烷硫基、吡啶基，其中烷基基閉中的-個或多個氫有可能被氟取代，其中苯基和吡啶基本身有可能被甲基、甲氧基或鹵素一取代；R2是H、OH、CH2OH、OMe、CHO、NH2；R3是糖殘基、二糖殘基、三糖殘基、四糖殘基、HO-SO2-、(HO)2-PO-，其中糖殘基、二糖殘基、三糖殘基或四糖殘基任選地被糖保護(hù)基團(tuán)一或多取代；R4是H、甲基、F、OMe；R9至R12彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基；Z是-NH-C0-C16-烷基-C=O-、-O-C0-C16-烷基-C=O-、-(C=O)m-C1-C16-烷基-(C=O)n、氨基酸殘基、二氨基酸殘基、共價鍵，該氨基酸殘基或二氨基酸殘基任選地被氨基酸保護(hù)基團(tuán)一或多取代；n是0或1；m是0或1；或其藥學(xué)上可耐受的鹽或生理學(xué)上的功能衍生物。
2.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式Ⅰ化合物，其中R1是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基、咪唑基、香豆素基、鄰苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基或它們的苯并-稠合衍生物，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)有可能被下列基團(tuán)一至三取代氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11、-(C=O)-R12、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基(-OH)-苯基、(C1-C6)-烷基-CF3、(C1-C6)-烷基-NO2、(C1-C6)-烷基-CN、(C1-C6)-烷基-NH2、(C1-C6)-烷基-NH-R9、(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、(C1-C6)-烷基-CHO、(C1-C6)-烷基-COOH、(C1-C6)-烷基-COOR11、(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-O-(C1-C6)-烷基-OH、-O-(C1-C6)-烷基-CF3、-O-(C1-C6)-烷基-NO2、-O-(C1-C6)-烷基-CN、-O-(C1-C6)-烷基-NH2、-O-(C1-C6)-烷基-NH-R9、-O-(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、-O-(C1-C6)-烷基-CHO、-O-(C1-C6)-烷基-COOH、-O-(C1-C6)-烷基-COOR11、-O-(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-N-SO3H、-SO2-CH3、-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基苯基、(C1-C6)-烷硫基、吡啶基，其中烷基基團(tuán)中的一個或多個氫有可能被氟取代，苯基和吡啶基本身有可能被甲基、甲氧基或鹵素一取代；R2是H、OH、CH2OH、OMe、CHO、NH2；R3是糖殘基、二糖殘基、三糖殘基、四糖殘基、HO-SO2-、(HO)2-PO-，其中糖殘基、二糖殘基、三糖殘基或四糖殘基任選地被糖保護(hù)基團(tuán)一或多取代；R4是H、甲基、F、OMe；R9至R12彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基；Z是-NH-C0-C16-烷基-C=O-、-O-C0-C16-烷基-C=O-、-(C=O)m-C1-C16-烷基-(C=O)n、氨基酸殘基、二氨基酸殘基、共價鍵，該氨基酸殘基或二氨基酸殘基任選地被氨基酸保護(hù)基團(tuán)一或多取代；n是0或1；m是0或1；或其藥學(xué)上可耐受的鹽或生理學(xué)上的功能衍生物。
3.如權(quán)利要求1或2所要求保護(hù)的式Ⅰ化合物，其中R1是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基、咪唑基、香豆素基、鄰苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)有可能被下列基團(tuán)一或二取代氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、CHO、-COOH、OCF3；R2是H、OH、CH2OH、OMe、CHO、NH2；R3是糖殘基、二糖殘基、HO-SO2-、(HO)2-PO-，其中糖殘基或二糖殘基任選地被糖保護(hù)基團(tuán)一或多取代；R4是H、甲基、F、OMe；Z是-NH-C0-C16-烷基-C=O-、-O-C0-C16-烷基-C=O-、-(C=O)m-C1-C16-烷基-(C=O)n、共價鍵；n是0或1；m是0或1；或其生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽。
4.如權(quán)利要求1至3一項或多項所要求保護(hù)的式Ⅰ化合物，其中R1是苯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)有可能被下列基團(tuán)一至二取代氟、氯、溴、(C1-C8)-烷基；R2是H、OH、CH2OH、OMe、CHO、NH2；R3是 HO-SO2-，其中糖殘基任選地被糖保護(hù)基團(tuán)一或多取代；R4是H、甲基、F、OMe；Z是-NH-C6-C12-烷基-C=O-、-O-C6-C12-烷基-C=O-、-(C=O)m-C6-C12-烷基-(C=O)n；n是0或1；m是0或1；或其生理上可耐受的酸加成鹽。
5.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至4一項或多項所要求保護(hù)的化合物。
6.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至4一項或多項所要求保護(hù)的化合物和一種或多種具有降低脂質(zhì)活性的物質(zhì)。
7.如權(quán)利要求1至4一項或多項所要求保護(hù)的化合物，用作藥物，用于脂質(zhì)代謝障礙的預(yù)防或治療。
8.如權(quán)利要求1至4一項或多項所要求保護(hù)的化合物，用作藥物，用于高脂血癥的治療。
9.如權(quán)利要求1至4一項或多項所要求保護(hù)的化合物，用作藥物，用于動脈硬化現(xiàn)象的預(yù)防或治療。
10.如權(quán)利要求1至4一項或多項所要求保護(hù)的化合物，與至少一種其它具有降低脂質(zhì)活性的物質(zhì)結(jié)合用作藥物，用于脂質(zhì)代謝障礙的預(yù)防或治療。
11.如權(quán)利要求1至4一項或多項所要求保護(hù)的化合物，與至少一種其它具有降低脂質(zhì)活性的物質(zhì)結(jié)合用作藥物，用于高脂血癥的治療。
12.如權(quán)利要求1至4一項或多項所要求保護(hù)的化合物，與至少一種其它具有降低脂質(zhì)活性的物質(zhì)結(jié)合用作藥物，用于動脈硬化現(xiàn)象的預(yù)防或治療。
13.藥物的制備方法，該藥物包含一種或多種如權(quán)利要求1至4一項或多項所要求保護(hù)的化合物，該方法包括將該活性物質(zhì)與藥學(xué)上適合的賦形劑混合，并將該混合物制成適合于給藥的劑型。
14.如權(quán)利要求1至4一項或多項所要求保護(hù)的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于脂質(zhì)代謝障礙的預(yù)防或治療。
15.如權(quán)利要求1至4一項或多項所要求保護(hù)的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于高脂血癥的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的丙醇胺衍生物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽與功能衍生物。本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,其中各基團(tuán)具有所定義的含義,以及它們的生理學(xué)上可接受的鹽、生理學(xué)上的功能衍生物及其制備方法。該化合物例如適合作為降血脂劑。
文檔編號A61K31/444GK1321148SQ99811619
公開日2001年11月7日 申請日期1999年9月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月2日
發(fā)明者W·弗里克, R·克斯徹, H·格勞姆比克, W·卡米爾, H－L·斯徹費(fèi)爾 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司