專利名稱：活性物質(zhì)的控制釋放的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物及其劑型的控制釋放。具體地說，本發(fā)明涉及將具有可膨脹推進層和待輸藥的藥物層的劑型中的活性物質(zhì)基本全部釋放至應(yīng)用環(huán)境的改良方法、劑型和裝置。
背景技術(shù)：
某些藥物可能需要輸送較大的劑量，有時一天數(shù)次，以獲得所需的治療效果。盡管每日的大劑量藥物可通過一天內(nèi)多次給藥來實現(xiàn)，但是由于患者順從性的問題、潛在的副作用以及劑量過高的危險性等原因，多次給藥方案通常不是較佳的。因此，在可能的情況下，即使當需要在長時間(如12-24小時)內(nèi)輸送大量藥物時，也有采用一天一次或一天兩次的給藥方案的傾向。
高的每日給藥量范圍可能需要劑型的藥物組合物中藥物裝填量占組合物總重量的20％-90％或更高。在配制組合物以及制造適合口服且能毫無困難地吞咽的劑型時，這樣的裝填要求可能會產(chǎn)生問題。在配制每日以較少次數(shù)給藥(如一天給藥一次)的劑型時，高藥物裝填量會產(chǎn)生更多的問題，因為需要大的單位劑型。
針對高藥物裝填量有用的各種裝置和方法已有描述。例如美國專利No.4,892,778和4,940,465描述了將有益的物質(zhì)輸送給應(yīng)用環(huán)境的給藥裝置，該給藥裝置包括確定隔室的半滲透壁，該壁含有一層可膨脹的材料，該材料將藥物層推出壁所形成的隔室。該裝置的出口孔徑與壁所形成的隔室內(nèi)徑基本相等。
美國專利No.4,915,949描述了將有益的制劑輸送給應(yīng)用環(huán)境的給藥裝置，該給藥裝置包括一層可膨脹材料的半滲透壁，它將藥物層推出壁形成的隔室。該藥物層含有不連續(xù)的分散在載體中的細小藥丸。裝置的出口孔徑與壁形成的隔室內(nèi)徑基本上相同。
美國專利No.5,126,142描述了一種用來向牲畜輸送離子載體的裝置，該裝置包括一個可半滲透的外殼，該外殼內(nèi)有含離子載體和載體的組合物以及可膨脹的親水層，以及賦予裝置足夠密度以將其留在反芻動物瘤胃-網(wǎng)狀囊中的其它物質(zhì)。離子載體和載體在保藏時以干燥狀態(tài)存在，當其與應(yīng)用的液體環(huán)境接觸后，該組合物變成可分配的液體狀態(tài)。該文中描述了多種不同的出口排列，包括在該裝置末端的多個孔以及具有不同直徑的單個出口，以便通過擴散和滲透泵壓來控制單位時間內(nèi)釋放的藥物量。
以漿液、懸浮液或溶液形式通過可膨脹層作用從小的出口孔輸送藥物組合物的其它裝置在美國專利No.5,660,861,5,633,011；5,190,765；5,252,338；5,620,705；4,931,285；5,006,346；5,024,842和5,160,743中有所描述。典型的裝置包括在半滲透膜內(nèi)的藥物層以及可膨脹的推進層。在某些場合，藥物層具有一個亞層，以便在具有酸性pH的腸胃道中保護藥物組合物，延遲藥物組合物向使用環(huán)境的釋放，或與半滲透膜一起形成堅韌的包衣。然而，這些裝置通常不適合作為用于高藥物裝填量的劑型，因為容納大量漿液、懸浮液或溶液形式的藥物需要有一定的體積，且需要口服劑型有合適的大小以便吞咽。
另一劑型公開在美國專利5,536,507中，它描述了一種三組分藥物制劑，該制劑中利用了對pH敏感的聚合物，并任選地包括滲透劑，它在小腸下部以及大腸的較高pH區(qū)域中會溶脹，以便在這些環(huán)境中釋放藥物。劑型的其它組分包括延遲釋放的包衣和腸溶衣，以便在胃中釋放非常少的藥物(如果有的話)，在小腸中釋放少量，在大腸中釋放大約85％或更多的藥物。這種劑型提供了在給藥后不同時間的藥物釋放，它不會在1-3小時內(nèi)開始釋放，可能要到劑量通過胃并再過3小時以上劑型進入大腸后才釋放。
美國專利5,169,638描述了一種浮力控制釋放的藥物粉末制劑，它被裝填入膠囊中，該膠囊采用海藻酸和羥丙甲基纖維素制成的依賴于pH的聚合物來以控制的速度釋放藥物。從公開的內(nèi)容看，該膠囊配方有意模仿了片劑配方的特征。
在高填藥量的情況下，通常較佳的是在給藥裝置中提供較大的孔(約為藥物隔室內(nèi)徑的50％-100％)，從而使藥物層以非液體狀態(tài)配方。在接觸使用環(huán)境后，藥物通過侵蝕和擴散從藥物層釋放。藥物層以干燥狀態(tài)從輸送裝置分配的劑型釋放藥物的現(xiàn)有技術(shù)所常見的一個問題是，殘余量的藥物通常留在裝置中沒有釋放給對象?？赡苡?0-30％以上的組合物填藥量留在裝置中沒有被釋放。為了彌補這個不足，現(xiàn)有技術(shù)方法通常是裝填過量的藥物，盡管大量藥物留在輸送裝置中未被釋放，但獲得了所需的輸送量。裝填過量藥物使劑型大而難以吞咽的問題加劇。另外，由于活性物質(zhì)具有較高的材料或生產(chǎn)成本，故其成本也明顯增加。因此，需要有這樣一種改進的輸送裝置，該裝置具有可膨脹的推進層和藥物層，它適用于裝填大量藥物且裝置內(nèi)基本上所有的藥物都能釋放到使用環(huán)境中。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明包含一種活性物質(zhì)輸送裝置，該裝置包含一個壁，該壁確定了一個空腔，該壁中形成了或能形成出口孔，該壁的至少一部分是半滲透的；一層可膨脹層，該層位于空腔內(nèi)，遠離出口孔，它與壁的半滲透部分呈流體相連關(guān)系；一層藥物層，該層位于空腔內(nèi)，毗鄰出口孔，且與可膨脹層呈直接或間接接觸關(guān)系；一層流動促進層，該層插在壁內(nèi)表面和至少空腔內(nèi)藥物層外表面之間。
另一方面，本發(fā)明包含一種制品，它包含一種被流動促進層包覆的經(jīng)壓制的藥物組合物。經(jīng)壓制的藥物組合物可制成與可膨脹層直接或間接接觸的層形式，從而形成被流動促進層包覆的雙層芯。
還有一方面，本發(fā)明包含一種加速藥物從裝置中釋放的方法，該裝置包含經(jīng)壓制的藥物組合物、可半滲透的壁以及一層推進層，該方法包括在半滲透壁與壓制的藥物組合物之間插入一層流動促進層。
附圖簡述

圖1A和1B描述了本發(fā)明劑型的一個實施方案，圖1A描述了給予對象前的劑型，圖1B描述了給予對象后一段時間的劑型；圖2描述了從典型劑型中釋放出活性物質(zhì)鹽酸萘法唑酮的曲線(釋放速度對時間的函數(shù))，該劑型具有圖1所示的一般特征，具有190密耳的孔且含有400毫克鹽酸萘法唑酮；圖3描述了從典型劑型中釋放出活性物質(zhì)鹽酸萘法唑酮的曲線(釋放速度對時間的函數(shù))，該劑型具有圖1所示的一般特征，具有117密耳的孔且含有100毫克鹽酸萘法唑酮；圖4描繪了多個代表性劑型不同時間的鹽酸萘法唑酮的累積釋放，這些劑型含有聚環(huán)氧乙烷為基的鹽酸萘法唑酮顆粒，裝填了100毫克鹽酸萘法唑酮，且孔為117密耳；圖5描述了根據(jù)實施例3的程序制得的代表性劑型釋放活性物質(zhì)鹽酸萘法唑酮的曲線(釋放速度對時間的函數(shù))；圖6描述了根據(jù)實施例3的程序制得的代表性劑型不同時間的鹽酸萘法唑酮累積釋放；圖7描述了根據(jù)實施例4的程序制得的代表性劑型釋放活性物質(zhì)鹽酸萘法唑酮的曲線(釋放速度對時間的函數(shù))；圖8描述了根據(jù)實施例4的程序制得的代表性劑型不同時間的鹽酸萘法唑酮累積釋放；圖9描述了根據(jù)實施例5的程序制得的代表性劑型釋放活性物質(zhì)鹽酸萘法唑酮的曲線(釋放速度對時間的函數(shù))；圖10描述了根據(jù)實施例5的程序制得的代表性劑型不同時間的鹽酸萘法唑酮累積釋放；圖11描述了根據(jù)實施例6的程序制得的代表性劑型釋放活性物質(zhì)鹽酸萘法唑酮的曲線(釋放速度對時間的函數(shù))；圖12描述了根據(jù)實施例6的程序制得的代表性劑型不同時間的鹽酸萘法唑酮累積釋放；圖13A-13D提供了含有400毫克鹽酸萘法唑酮的有包衣的劑型和無包衣的劑型釋放速度對時間的曲線以及累積釋放的比較。
發(fā)明詳述參照本文提供的下列定義、附圖和代表性公開內(nèi)容，能最好地了解本發(fā)明。
定義“活性物質(zhì)”、“藥物”或“化合物”在本文中可互換使用，它們指在給予對象后能提供某些生理、心理、生物或藥理且通常是有益的效果的制劑、藥物、化合物或其組合物或混合物。
“均一的釋放速度”指，經(jīng)用USP7型Interval Release Apparatus(間隔釋放裝置)測定，從劑型釋放活性物質(zhì)的速度與長時間內(nèi)活性物質(zhì)的平均釋放速度正負相差不超過30％。較佳的均一的釋放速度與長時間內(nèi)的平均釋放速度正負相差不超過25％。
“長時間(延長的時間)”或“長期”指連續(xù)4小時或以上，更通常的為連續(xù)6小時或以上。
“劑型”指一種包含活性藥物的藥物組合物或裝置，該組合物或裝置任選地含有無活性的組分，例如藥學上可接受的載體、賦形劑、懸浮劑、表面活性物質(zhì)、崩解劑、粘合劑、稀釋劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、滲透劑、著色劑、增塑劑等可用來生產(chǎn)并輸送活性藥物的組分。
“藥學上可接受的酸加成鹽”或“藥學上可接受的鹽”在本文中可互換使用，它們指鹽中的陰離子對鹽的毒性或藥理活性沒有顯著貢獻的那些鹽，因此，它們是產(chǎn)生毒性或活性的基礎(chǔ)化合物的藥理學等價物?？捎糜谛纬甥}的藥學上可接受的酸的例子包括，但不局限于，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、扁桃酸、磷酸、硝酸、粘酸、羥基乙磺酸、棕櫚酸和其它酸。
“緩釋”指活性物質(zhì)在長時間內(nèi)連續(xù)釋放給環(huán)境。
“穩(wěn)態(tài)”指對象血漿中的藥物量在長時間內(nèi)不發(fā)生顯著變化的狀態(tài)。
“C”指對象血漿中的藥物濃度，它通常表示成單位體積中的重量，通常為納克/毫升。
“Cmax”指在將藥物給予對象后指定時間內(nèi)對象血漿中的最大藥物濃度，它通常表示成單位體積中的重量，通常為納克/毫升。
“Cmin”指在將藥物給予對象后指定時間內(nèi)對象血漿中的最小藥物濃度，它通常表示成單位體積中的重量，通常為納克/毫升。
“釋放速度測定”指用USP7型間隔釋放裝置基本上根據(jù)實施例2的描述測定化合物的標準化測定。應(yīng)理解，根據(jù)通常接受的程序，試驗中可替換相同等級的試劑。
“干燥的狀態(tài)”或“基本上干燥的狀態(tài)”指以類似于塞子的狀態(tài)將形成劑型藥物層的組合物擠出劑型，該組合物是足夠干的或高度粘稠的，因此它不易象液體那樣在受推進層施加的壓力時從劑型中流出。
對于劑型中需要填充大量藥物以輸送具有所需治療效果的藥物量的藥物的控制釋放，一種最合適的裝置是這樣的裝置，它具有確定隔室的半滲透壁，在隔室內(nèi)的藥物層和可膨脹的推進層，以及在劑型中形成的允許藥物層以基本干燥的狀態(tài)輸送至應(yīng)用環(huán)境的出口孔。在生產(chǎn)這些劑型時，常見的實踐方法是制造一種壓制的片劑，該片劑包含藥物層和推進層。通常，在垂直壓片機的模腔內(nèi)壓制推進層組合物(宜為顆?；蚍勰┬问?。然后將藥物層組合物(宜為顆?；蚍勰┬问?置于模腔內(nèi)推進層上，然后壓制成雙層片劑。盡管模腔表面非常光滑，但制成的雙層片劑的表面仍可能是不規(guī)則的。這更大程度上是藥物層的問題，而不是推進層的問題，尤其在采用高的填藥量時，潤滑劑、載體和粘合劑的用量可能因體積約束而受限制。
在許多應(yīng)用中，上述的藥物層不規(guī)則可能并不重要。然而，當藥物層從半滲透壁形成的隔室干燥狀態(tài)輸送時，藥物層的外表面被沿半滲透壁的內(nèi)表面推動。由于兩個表面之間存在摩擦力，藥物層的移動將受到阻力。該阻力的程度隨藥物層外表面以及半滲透壁內(nèi)表面的不規(guī)則數(shù)量和程度的增加而增加。另外，由于在實踐中是通過包被雙層藥物芯來形成半滲透壁的，因此半滲透壁內(nèi)表面最初將與藥物層外表面存在的不規(guī)則性相符。然后，當藥物層受力移動通過半滲透壁時，藥物層外表面上的不規(guī)則性必定向半滲透壁內(nèi)表面上的不規(guī)則性施力。這就產(chǎn)生了摩擦，阻礙了各層的移動。盡管各表面基本上是固體，可以將推進層膨脹時(ⅰ)藥物層或藥物層/推進層復(fù)合體和(ⅱ)半滲透外壁的相對移動方便地視為藥物層從裝置中“流出”。因此，內(nèi)層或底層包衣的特征和“促進流動”層一樣。實際上，流動促進層是置于藥物層外表面和半滲透壁內(nèi)表面之間的一層材料，當流體通過半滲透壁并被可膨脹層吸收時，它減少了兩者間的摩擦，促使兩者間的相對移動。
在沒有流動促進層的系統(tǒng)中，藥物層和外部半滲透壁之間的阻力可能會產(chǎn)生幾個問題。一是阻礙藥物層輸送的力的值與任一時間藥物層和外壁相對位置呈函數(shù)關(guān)系。阻力值的改變可能會改變藥物層傳遞到應(yīng)用環(huán)境的速度。然后，這會使劑型的藥物釋放發(fā)生改變，并可能改變對象中各時間的藥物血漿水平。從本文描述的劑型的釋放曲線可以看出，根據(jù)本發(fā)明實踐，活性物質(zhì)可在長時間內(nèi)從劑型均勻地釋放。這種均勻釋放可能在活性物質(zhì)輸送中提供了明顯的藥理學優(yōu)點。
其次，若沒有流動促進層存在，一部分藥物層會“粘”在外壁內(nèi)表面上并留在劑型內(nèi)，而其余的藥物層則被膨脹層輸送到應(yīng)用環(huán)境中。未輸送的殘余量可能很大；在藥物高填充量的條件下已經(jīng)觀察到殘余量達初始藥物層裝填量的20-30％以上。
本發(fā)明提供了劑型，制品以及使藥物從劑型(尤其是可能需要大量填充藥物以獲得所需藥理效果的劑型)中基本上完全釋放的方法。在標準釋放速度試驗中進行測試時，根據(jù)本發(fā)明制得的劑型可使耗盡的劑型僅保留20％(重量)或更少的、較佳為10％(重量)或更少的、最佳為5％(重量)或更少的初始藥物裝填量。
高范圍的藥物給藥劑量(例如每單位劑量100-2000毫克藥物)可能需要待給藥組合物的填藥量為組合物總重量的20-90％或更高。在配制組合物以及制作適合口服且能毫無困難地吞咽的裝置時，這樣的裝填量要求可能會產(chǎn)生問題。在配制每日以較少次數(shù)給藥(如一天給藥一次)的劑型時，這種裝填量要求會產(chǎn)生更多問題。當輸送裝置并非釋放所有藥物組合物時，體積問題進一步加劇，因為需要過量裝填藥物(即為了提供所需的藥理學效果，在輸送裝置中提供的量大于將釋放給對象的量)來確保對象能獲得適量藥物。
本發(fā)明的劑型能在長時間內(nèi)將有效量的活性物質(zhì)釋放給患者，并且通常提供了給藥頻率(包括一天給藥一次)低于以前立即釋放的組合物所需給藥頻率的優(yōu)點。本發(fā)明的劑型包含一種含有活性物質(zhì)的組合物，其中該組合物外部包覆了流動促進層。
活性物質(zhì)包括對應(yīng)用環(huán)境有益的食物、食物添加、營養(yǎng)物、藥物、抗酸劑、維生素、抗微生物物質(zhì)和其它物質(zhì)?；钚晕镔|(zhì)包括在動物體內(nèi)產(chǎn)生一種或多種局部或全身效果的生理學上或藥理學上有活性的物質(zhì)，這些動物包括恒溫動物、人和靈長類；家養(yǎng)或農(nóng)場動物，如貓、狗、羊、山羊、牛、馬和豬；實驗室動物如小鼠，大鼠和豚鼠；動物園和野生動物等?？奢斔偷幕钚晕镔|(zhì)包括無機和有機化合物，包括但不局限于，作用于末梢神經(jīng)、腎上腺素受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸(synoptic)部位、神經(jīng)效應(yīng)器連接部位、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自體有效物質(zhì)系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性物質(zhì)。
合適的活性物質(zhì)例如可以選自蛋白質(zhì)、酶、酶抑制劑、激素、聚核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、催眠藥和鎮(zhèn)靜劑、精神興奮劑、安定藥、抗驚厥劑、抗抑郁藥、肌肉松弛劑、抗帕金森氏病劑、鎮(zhèn)痛劑、抗炎藥、抗組胺藥、局部麻醉劑、肌肉收縮劑、抗微生物藥、抗瘧疾藥、抗病毒劑、抗生素、抗肥胖藥、激素類藥(包括避孕藥)、擬交感神經(jīng)藥、能引發(fā)生理效應(yīng)的多肽和蛋白質(zhì)、利尿藥、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、抗雄激素劑、抗寄生蟲藥、腫瘤藥、抗腫瘤藥、抗高血糖藥、降血糖藥、營養(yǎng)劑和補充物、生長補充物、脂肪、眼藥、抗腸炎藥、電解質(zhì)和診斷劑。
用于本發(fā)明的活性物質(zhì)的具體例子包括乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亞鐵、沙丁胺醇、氨基己酸、鹽酸美加明、鹽酸普魯卡因胺、硫酸苯丙胺、鹽酸甲基苯丙胺、鹽酸芐非他明、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸芬美曲嗪、氯貝膽堿、氯醋甲膽堿、鹽酸毛果蕓香堿、硫酸阿托品、溴化東莨菪堿、異丙碘銨、曲地氯銨、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌醋甲酯、膽茶堿、鹽酸頭孢氨芐、地芬尼多、鹽酸美克洛嗪、馬來酸丙氯拉嗪、酚芐明、馬來酸三乙基丙拉嗪、茴茚二酮、二苯茚酮丁四硝酸酯、地高辛、異氟磷、乙酰唑胺、硝苯地平、醋甲唑胺、芐氟噻嗪、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列齊特、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、二甲雙胍、troglitazone、orlistat、安非他酮、萘法唑酮、妥拉磺脲、氯地孕酮、非那二醇、別嘌呤醇、阿斯匹林鋁、甲氨蝶呤、醋磺胺異惡唑、氫化可的松、乙酸氫化皮質(zhì)甾酮(hydrocorticosterone)、乙酸可的松、地塞米松及其衍生物如倍他米松、曲安西龍、甲睪酮、17-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-甲醚、氫化潑尼松、乙酸17-羥孕酮、19-去甲基-孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、炔諾酮、norethiederone、孕酮、諾孕酮、異炔諾酮、特非那定、fexofenadine、阿斯匹林、醋氨酚、吲哚美辛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、普萘洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、甲氰咪胍、可樂定、丙咪嗪、左旋多巴、司來吉蘭、氯丙嗪、甲基多巴、二羥苯丙氨酸、葡糖酸鈣、酮洛芬、布洛芬、頭孢氨芐、紅霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亞鐵、長春胺、酚芐明、地爾硫、米力農(nóng)、卡托普利、頭孢孟多、quanbenz、氫氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、托美丁、阿氯芬、甲芬那酸、氟芬那酸、difuninal、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、加洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、賴諾普利、依那普利、卡托普利、雷米普利、依那普利拉、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖鋁、依汀替丁、tetratolol、米諾地爾、氯氮、地西泮、阿米替林和丙咪嗪，以及這些活性物質(zhì)的藥用鹽。其它例子是蛋白質(zhì)和多肽，包括但不局限于，胰島素、秋水仙堿、胰高血糖素、促甲狀腺激素、甲狀旁腺和腦垂體激素、降鈣素、腎素、催乳激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、促卵泡素、絨毛膜促性腺激素、促性腺激素釋放激素、牛生長激素、豬生長激素、催產(chǎn)素、后葉加壓素、去氨加壓素(desmopressin)、催乳激素、生長抑素、賴氨加壓素、促胰酶素、促黃體生成素、LHRH、干擾素、白介素、生長激素如人生長激素、牛生長激素和豬生長激素、生育抑制劑如前列腺素、生育促進劑、生長因子和人胰激素釋放因子。
抗抑郁藥領(lǐng)域中的活性物質(zhì)可以選自叔胺三環(huán)類抗抑郁藥，例如阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、(+)-曲米帕明；仲胺三環(huán)類，如阿莫扎平(amozapine)、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林；5-羥色胺再攝取抑制劑如氟西丁、氟伏沙明、帕羅西丁、舍曲林、文拉法辛、和非典型的抗抑郁藥，如brupropion(安非他酮)、萘法唑酮、曲唑酮、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、司來吉蘭及其藥學上可接受的鹽。該劑型在與活性物質(zhì)的組合物中通常可包括載體，如親水性聚合物。
圖1A描述了具有“推-粘”構(gòu)型的在給予對象前的本發(fā)明劑型1的較佳實施方案。劑型1包含壁2，壁2確定空腔3。壁2上有出口孔4。在空腔3內(nèi)遠離出口孔4的是推進層5。藥物層6位于空腔3內(nèi)毗鄰出口孔4處。根據(jù)本發(fā)明，其功能被描述成并可能形成第二個壁的流動促進層7延伸在藥物層6和壁2的內(nèi)表面之間。
壁2制成能使外部液體(如水和生物液體)滲透通過，而活性物質(zhì)、滲透劑(osmagent)、滲透聚合物等基本上不能滲透通過。因此，它是半滲透的。用來形成壁的選擇性半滲透組合物是基本上不受侵蝕的，它們在劑型使用期內(nèi)不溶于生物液體。壁2無需全部是半滲透的。但是，壁2的至少一部分應(yīng)是半滲透的，以使液體與推進層5接觸或相連，從而使推進層5在使用時吸收液體。用來制作半滲透壁2的具體材料是本領(lǐng)域中熟知的，下文描述了這些材料代表性例子。
第二壁7(其作為流動促進層)與半滲透壁2的內(nèi)表面以及藥物層與壁2相對的至少外表面接觸；但是第二壁7可以且最好延伸至包圍并接觸推進層的外表面。壁7通常將至少包圍藥物層外表面與壁2內(nèi)表面相對的那個部分。第二壁7可形成施加在包含藥物層和推進層的壓制芯周圍的包衣。外部的半滲透壁2圍繞并包裹了內(nèi)部的第二壁7。第二壁7宜制成至少是藥物層6表面的底包衣的形式，任選的是緊密的藥物層6和推進層5的整個外表面的底包衣。當半滲透壁2制成是藥物層6、推進層5和第二壁7形成的復(fù)合體的包衣時，保證了半滲透壁2與內(nèi)層包衣的接觸。
第二壁7幫助本發(fā)明劑型釋放藥物。在填充了大量藥物(即藥物層中的活性物質(zhì)占藥物層總重量的20％或更高，但更通常的為40％或更高)且沒有第二壁的劑型中，已經(jīng)觀察到在輸藥結(jié)束后有大量殘余藥物留在裝置內(nèi)。在一些情況下，在釋放速度試驗中測試時，在24小時后劑型內(nèi)可能有劑型中最初裝藥量的20％以上、甚至30％以上的殘余藥物量。對于具有83％填藥量(400毫克鹽酸萘法唑酮)的劑型，圖13A-13D顯示了具有流動促進層的本發(fā)明典型劑型以及沒有流動促進層的劑型釋放鹽酸萘法唑酮的比較結(jié)果(詳細情況見實施例8)。圖13A和13B是具有流動促進層的本發(fā)明劑型的典型例子，圖13C和13D是沒有流動促進層的相同劑型的典型例子。兩種劑型的平均、瞬時釋放速度和累積釋放速度明顯不同。另外，24小時后，沒有流動促進層的劑型中殘留的藥物量顯然明顯多于具有流動促進層的劑型中殘留的藥物量。
如上所述，通過加入由流動促進劑(即減少外部半滲透膜壁2與藥物層6外表面之間的摩擦力的物質(zhì))內(nèi)包衣形成的第二壁7，可有利地減少藥物殘留量。第二壁或內(nèi)包衣7減少了半滲透壁2與藥物層外表面之間的摩擦力，從而使裝置中的藥物被更完全地輸送。尤其當活性物質(zhì)具有高成本時，這種改進表現(xiàn)出很大的經(jīng)濟優(yōu)點，因為無需用過量藥物裝填藥物層來確保所需輸送的最小量。
內(nèi)部底包衣的7通常的厚度為0.01-5毫米，更通常地為0.5-5毫米，它包含選自下列的一個成員水凝膠、明膠、低分子量(例如分子量低于100,000)聚環(huán)氧乙烷、羥烷基纖維素(例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素和羥苯基纖維素)和羥烷基烷基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素)及其混合物。羥烷基纖維素包含數(shù)均分子量為9500-1250000的聚合物。例如，可使用數(shù)均分子量在80000-850000之間的羥丙基纖維素。流動促進層可用上述材料在水性溶劑或惰性有機溶劑中的常規(guī)溶液或懸浮液制成。用作底包衣或流動促進層的較佳的材料包括，羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及其混合物。更佳的是羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，它制備在有機溶劑中，尤其是具有1-8個碳原子的低級鏈烷醇的有機極性溶劑(較佳的是乙醇)中；羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素制備在水溶液中的混合物；以及羥乙基纖維素和聚乙二醇制備在水溶液中的混合物。最佳的是，底包衣由羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮制備在乙醇中的混合物組成。方便地，施加在雙層芯上的底包衣的重量可以和底包衣厚度以及如本文所述的釋放速度試驗中劑型中殘余的藥物量關(guān)聯(lián)起來。在生產(chǎn)操作期間，可通過控制包衣操作中底包衣吸收的重量來控制底包衣的厚度。
當?shù)诙?以底包衣形式形成(即包覆在藥物層和推進層的片狀雙層復(fù)合物上)時，底包衣能通過壓片過程填充雙層芯上形成的表面的不規(guī)則處。所得的光滑的外部表面有利于輸送藥物時經(jīng)包覆的雙層復(fù)合體與半滲透壁之間的滑動，使得在給藥期后僅較少量的藥物組合物殘留在裝置中。當壁7用形成凝膠的材料制成時，與應(yīng)用環(huán)境中的水接觸可促使形成凝膠或凝膠狀內(nèi)包衣，該包衣具有的粘度可促進并增強外壁2與藥物層6之間的滑動。
用于形成壁2的代表性聚合物包括半滲透的均聚物、半滲透的共聚物等。這些材料包含纖維素酯、纖維素醚和纖維素酯-醚。纖維素聚合物的脫水葡萄糖單元的取代程度(DS)為大于0至3(包括3)。取代程度(DS)指最初存在于脫水葡萄糖單元上的羥基基團被取代基團取代或轉(zhuǎn)變成另一基團的平均數(shù)。脫水葡萄糖單元可以部分或完全被諸如?；?、烷?；?、烯?；?、芳酰基、烷基、烷氧基、鹵素、烷羰基、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸酯、形成半滲透聚合物的基團等取代，其中有機部分含有1-12個碳原子，較佳的有1-8個碳原子。
半滲透組合物通常包括選自下列的一個成員?；w維素、二?；w維素、三?；w維素、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、纖維素單、二和三鏈烷基化物、單、二和三-鏈烯基化物、單、二和三-芳?；锏?。典型的聚合物包括DS為1.8-2.3、乙?；繛?2-39.9％的乙酸纖維素；DS為1-2、乙酰基含量為21-35％的二乙酸纖維素；DS為2-3、乙酰基含量為34-44.8％的三乙酸纖維素等。更具體的纖維素聚合物包括DS為1.8、丙?；繛?8.5％的丙酸纖維素；乙?；繛?.5-7％、乙?；繛?9-42％的乙酸丙酸纖維素；乙?；繛?.5-3％、平均丙?；繛?9.2-45％、羥基含量為2.8-5.4％的乙酸丙酸纖維素；DS為1.8、乙?；繛?3-15％、丁酰基含量為34-39％的乙酸丁酸纖維素、乙?；繛?-29％、丁?；繛?7-53％、羥基含量為0.5-4.7％的乙酸丁酸纖維素；DS為2.6-3的纖維素三?；铮缛焖崂w維素、cellulose trilamate、三棕櫚酸纖維素、三辛酸纖維素和三丙酸纖維素；DS為2.2-2.6的纖維素二酯，如二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、二辛酸纖維素、二辛酸纖維素等；以及混合的纖維素酯，如乙酸戊酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、丙酸琥珀酸纖維素、乙酸辛酸纖維素、戊酸棕櫚酸纖維素、乙酸庚酸纖維素等。半滲透的聚合物是美國專利No.4,077,407中已知的，它們可用Encyclopedia of PolymerScience and Technology，卷3,325-354頁(1964),Interscience PublishersIncNew York,NY中描述的程序來合成。
用來形成外壁2的其它半滲透聚合物包含乙酸纖維素乙醛二甲酯；乙酸纖維素乙基氨基甲酸酯；乙酸纖維素甲基氨基甲酸酯；二甲基氨基乙酸纖維素；半滲透的聚酰胺；半滲透的聚氨酯；半滲透的磺化聚苯乙烯；交聯(lián)的選擇性半滲透的聚合物，該聚合物通過陰離子和陽離子共沉淀形成，如美國專利No.3,173,876；3,276,586；3,541,005；3,541,006和3,546,142中公開的；如Loeb等人在美國專利No.3,133,132中公開的半滲透的聚合物；半滲透的聚苯乙烯衍生物；半滲透的聚(苯乙烯磺酸鈉)；半滲透的聚(氯化乙烯基芐基三甲基銨)；和表現(xiàn)出10-5-10-2(cc.mil/cm hr.atm，表示成半滲透壁兩側(cè)的靜壓或滲透壓差為一大氣壓)的流體滲透性的半滲透聚合物。聚合物是本領(lǐng)域在美國專利No.3,845,770；3,916,899和4,160,020以及Handbook of CommonPolymers,Scott和Roff(1971)CRC Press,Cleveland,OH中已知的。
壁2還可包含流量調(diào)節(jié)劑。流量調(diào)節(jié)劑是加入以幫助調(diào)節(jié)通過壁2的流體滲透性或流量的化合物。流量調(diào)節(jié)劑可以是流量增加劑或減少劑。試劑可以預(yù)先選擇來增加或減少液體流量。使對流體(如水)的滲透性顯著增加的試劑通常是基本上親水性的，而產(chǎn)生對流體(如水)顯著減少的那些是基本上疏水性的。當壁中摻入調(diào)節(jié)劑時，其用量通常為大約0.01％-20％(重量)或更多。在一個實施方案中，增加流量的流量調(diào)節(jié)劑包括多元醇、聚亞烷基乙二醇、聚亞烷基二醇、亞烷基二醇的聚酯等。典型的流量增加劑包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000等；低分子量的二醇，如聚丙二醇、聚丁二醇和聚戊二醇；聚亞烷基二醇如聚(1,3-丙二醇)、聚(1,4-丁二醇)、聚(1,6-己二醇)等；脂族二醇，如1,3-丁二醇、1,4-戊二醇、1,4-己二醇等；亞烷基三醇如甘油、1,2,3-丁三醇、1,2,4-己三醇、1,3,6-己三醇等；酯如乙二醇二丙酸酯、乙二醇丁酸酯、丁二醇二丙酸酯、甘油乙酸酯等。典型的流量減少劑包括被烷基或烷氧基或烷基和烷氧基兩者取代的鄰苯二甲酸酯，如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲氧基乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和鄰苯二甲酸二(2-乙基己酯)、鄰苯二甲酸芳酯如鄰苯二甲酸三苯酯和鄰苯二甲酸丁·芐酯；不溶性鹽如硫酸鈣、硫酸鋇、磷酸鈣等；不溶性氧化物如氧化鈦；粉末、顆粒等形式的聚合物，如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯和聚砜；酯如用長鏈烷基酯化的檸檬酸酯；惰性和基本上水不可滲透的填料；與形成纖維素基壁材料相容的樹脂等。
可用來形成壁2以使壁具有柔性和伸長性、使壁2不易破碎和具有撕裂強度的其它材料包括鄰苯二甲酸增塑劑，如鄰苯二甲酸二芐酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸丁·辛酯、6-7個碳原子的直鏈鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、鄰苯二甲酸二異癸酯等。增塑劑包括非鄰苯二甲酸酯，如三乙酸甘油酯、壬二酸二辛酯、環(huán)氧樹脂酸鹽、偏苯三酸三異辛酯、偏苯三酸三異壬酯、蔗糖乙酸異丁酸酯、環(huán)氧大豆油等。當壁中摻入增塑劑時，其用量約為0.01％-20％(重量)或更高。
藥物層6包含由活性物質(zhì)和載體(如親水性聚合物)制成的組合物。親水性聚合物提供了在藥物組合物中的親水性聚合物顆粒，它提供均一的活性物質(zhì)釋放速度和受控制的輸送方式。這些聚合物的代表性例子是數(shù)均分子量為100000-750000的聚環(huán)氧烷，包括聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧甲烷、聚環(huán)氧丁烷和聚環(huán)氧己烷；以及數(shù)均分子量為40000-400000的聚羧甲基纖維素，其代表是聚羧甲基纖維素堿金屬，聚羧甲基纖維素鈉、聚羧甲基纖維素鉀和聚羧甲基纖維素鋰。藥物組合物可包含用于增強劑型輸送性能的數(shù)均分子量為9200-125000的羥丙基烷基纖維素，典型的是羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基戊基纖維素；以及用于增強劑型流動性能的數(shù)均分子量為7000-75000的聚乙烯吡咯烷酮。這些聚合物中較佳的是數(shù)均分子量為100000-300000的聚環(huán)氧乙烷?？稍谖腑h(huán)境中被侵蝕的載體，即可生物侵蝕的載體是特別佳的。
載體中還可用表面活性物質(zhì)和崩解劑。典型的表面活性物質(zhì)是HLB在大約10-25之間的那些表面活性物質(zhì)，例如聚乙二醇400單硬脂酸酯、聚氧乙烯-4-失水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯-20-失水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸鈉等。崩解劑可以選自淀粉、粘土、纖維素、藻酸銨和樹膠以及交聯(lián)的淀粉、纖維素和聚合物。典型的崩解劑包括玉米淀粉、土豆淀粉、croscarmelose、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、淀粉羥乙酸鈉、Veegum HV、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、羧甲基纖維素、海藻酸、瓜耳膠等。
將藥物層6制成含有活性物質(zhì)和載體的混合物形式。藥物層可以從顆粒來制得，通過粉碎產(chǎn)生用于構(gòu)成藥物層的藥物大小和伴隨的聚合物的大小，根據(jù)本發(fā)明的模式和方法，通常是作為含化合物的芯。產(chǎn)生顆粒的手段包括制粒、噴霧干燥、篩分、凍干、壓碎、研磨、射流磨、微粉化和切割產(chǎn)生所需微米大小的顆粒。該方法可用粉碎機來進行，如微粉磨機、流能磨機、研磨機、輥磨機、錘磨機、碾磨機、梳磨機、球磨機、振動式球磨機、沖擊式粉磨機、離心粉碎機、粗壓碎機和細壓碎機。顆粒大小可通過篩選來確定，篩選包括柵格篩、平板篩、擺動篩、旋筒篩、搖動篩、振動篩和往復(fù)篩。制備藥物和載體顆粒的方法和裝備公開在Pharmaceutical Sciences,Remington,第17版，1585-1594頁(1985)；Chemical Engineers Handbook,Perry，第6版，21-13至21-19(1984)；Journal of Pharmaceutical Science,Parrot，第61卷，第6號，813-829頁(1974)；和Chemical Engineer,Hixon,94-103頁(1990)。
藥物層中活性化合物的量可在每劑1微克-5000毫克之間，這取決于在輸送期間(即連續(xù)給予劑型之間的時間)必須維持的所需給藥水平。通常，劑型中的化合物裝填量將每日為對象提供1微克至2500毫克的化合物劑量，更通常的是每日1毫克-2500毫克。在許多情況下，宜使每劑中的藥物量低于1000毫克，并滿足每日給藥量的要求(大于為滿足每日需求給予對象多劑型的量)。藥物層通常是干的組合物，它是通過將載體和藥物壓制成一層，將可膨脹的或推進層壓成第二層來形成的。當推進層吸收了應(yīng)用環(huán)境的流體后，可膨脹層將把藥物層推出出口孔，而外露的藥物層會侵蝕，將藥物釋放到應(yīng)用環(huán)境中。這可以參看圖1B。
推進層5是具有推動-位移組合物的可膨脹層，它與藥物層6成直接或間接接觸成層排列。當呈間接接觸成層排列時，可在藥物層和推進層之間放置一種惰性元件(未顯示)，如間隔層或圓片。
推進層5包含一種聚合物，該聚合物吸收水性或生物液體，從而溶脹并將藥物組合物推動通過裝置的出口。代表性的吸收液體位移的聚合物包含選自數(shù)均分子量為1000000-15000000的聚環(huán)氧烷，其典型例子是數(shù)均分子量為500000-3500000的聚環(huán)氧乙烷和聚羧甲基纖維素堿金屬，其中堿金屬是鈉、鉀或鋰。用于配制推動位移組合物的其它聚合物例子包括滲透性聚合物，它包含形成水凝膠的聚合物，如Carbopol酸性羧基聚合物、丙烯酸和聚烯丙基蔗糖交聯(lián)的聚合物(也稱為羧基聚亞甲基)、以及分子量為250000-4000000的羧乙烯基聚合物；Cyanamer聚丙烯酰胺；交聯(lián)的水可溶脹的茚馬來酸酐聚合物；分子量為80000-200000的Good-rite聚丙烯酸；由縮合的葡萄糖單元組成的Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖，如二酯交聯(lián)的葡聚糖(polygluran)等。形成水凝膠的典型聚合物可從美國專利No.3,865,108(授予Hartop)、美國專利No.4,002,173(授予Manning)、美國專利No.4,207,893(授予Michaels)和《常用聚合物手冊》，Scott和Roff,Chemical Rubber CoCleveland,OH等現(xiàn)有技術(shù)得知。
滲透劑也稱為滲透性溶質(zhì)或有效滲透劑，它能使外壁和底包衣兩側(cè)表現(xiàn)出滲透壓梯度，它包含選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸氫鉀、甘露糖醇、脲、肌醇、琥珀酸鎂、酒石酸蜜三糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇、無機鹽、有機鹽和碳水化合物的成員。
適合制備用于本發(fā)明劑型的各個壁、層、包衣和底包衣的典型溶劑包括水性溶劑和對用于制備劑型的材料沒有不良影響的惰性有機溶劑。該溶劑廣泛包括選自下列的成員水性溶劑、醇、酮、酯、醚、脂族烴、鹵化溶劑、環(huán)脂族、芳族、雜環(huán)溶劑及其混合物。典型的溶劑包括丙酮、雙丙酮醇、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲基·異丁基酮、甲基·丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇單乙醚、乙二醇單乙醚乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、四氯化碳硝基乙烷、硝基丙烷四氯乙烷、乙醚、異丙醚、環(huán)己烷、環(huán)辛烷、苯、甲苯、石腦油、1,4-二噁烷、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、水、含有諸如氯化鈉、氯化鈣等無機鹽的水性溶劑，及其混合物，例如丙酮和水、丙酮和甲醇、丙酮和乙醇、二氯甲烷和甲醇、二氯乙烷和甲醇的混合物。
包衣鍋包衣方法可方便地用來提供除出口孔外的整個劑型。在衣鍋包衣系統(tǒng)，將各組合物連續(xù)噴灑到含藥物層和推進層的雙層芯上，并同時伴隨在轉(zhuǎn)動的鍋中翻動，使形成壁的組合物的包衣沉積。使用衣鍋包衣機是因為它能以商業(yè)規(guī)模進行生產(chǎn)。還可用其它技術(shù)來對藥芯包衣。經(jīng)包衣的劑型可在強制通風的烘箱內(nèi)或在溫度和濕度控制的烘箱內(nèi)干燥，以除去劑型中的溶劑。干燥條件可根據(jù)所用設(shè)備、環(huán)境條件、溶劑、包衣、包衣厚度等來作常規(guī)選擇。
還可采用其它包衣技術(shù)。例如，在使用空氣懸浮程序的技術(shù)中，可以形成半滲透的壁和劑型的底包衣。該程序包括使雙層芯在空氣、內(nèi)部底包衣組合物和形成半滲透外壁的組合物的氣流中懸浮并翻動，直至在任一操作中，底包衣和外壁包衣被施加到雙層芯上?？諝鈶腋〕绦蚍浅＿m合獨立形成劑型的壁?？諝鈶腋〕绦蛟诿绹鴮＠鸑o.2,799,241；J.Am.Pharm.Assoc48卷，451-459頁(1959)；和同上，49卷，82-84頁(1960)中有所描述。劑型還可用Wurster空氣懸浮包衣機來包衣(例如用二氯甲烷甲醇作為共溶劑)?？捎貌捎霉踩軇┑腁eromatic空氣懸浮包衣機。
本發(fā)明的劑型可用標準技術(shù)來生產(chǎn)。例如，劑型可用濕法制粒技術(shù)來生產(chǎn)。在濕法制粒技術(shù)中，用有機溶劑(例如變性無水乙醇)作為制粒液體，將藥物和含有第一層或藥物組合物的組分混合在一起。使形成第一層或藥物組合物的組分各自通過預(yù)選的篩網(wǎng)，然后在混合機中充分混合。然后，可將構(gòu)成第一層的其它組分溶解在一部分制粒液體(如上述溶劑)中。然后，將后制得的濕混合物緩慢加入藥物混合物中，在混合機中連續(xù)混合。加入制粒液體直至產(chǎn)生濕混物，然后使大團濕混物通過預(yù)定篩網(wǎng)擠到烘箱盤上。使該混合物在強制空氣烘箱內(nèi)24-35℃下干燥18-24時。然后對經(jīng)干燥的顆粒進行分級。然后，將硬脂酸鎂加入藥粒中，放入研磨缸中，在缸式磨機中混合10分鐘。將組合物壓成層，例如在Manesty壓機中。壓制速度設(shè)定為20rpm，最大裝填量設(shè)定為2噸。將第一層壓在形成第二層的組合物上，將雙層片劑喂入KilianDry Coater壓機上，用不含藥物的包衣包覆，然后外壁用溶劑包衣。
在另一個生產(chǎn)方法中，使面朝出口的有益的藥物和構(gòu)成第一層的其它組分混合并壓成固體層。層的尺寸對應(yīng)于該層在劑型中占據(jù)的區(qū)域的內(nèi)部尺寸，它還具有對應(yīng)于第二層的尺寸，用于和其形成接觸排列。藥物和其它組分還可與溶劑混合，并用常規(guī)方法(如球磨、壓延、攪拌或輥磨)混合成固體或半固體的形式，然后壓制成預(yù)定形狀。然后，使可膨脹層(如滲透聚合物組合物層)與藥物層以相同方式接觸。藥物配方和滲透聚合物層的成層可用常規(guī)雙層擠壓技術(shù)來完成。兩個接觸的層首先用促進流動的底包衣來進行包衣，然后用外部半滲透壁來包衣?？諝鈶腋『涂諝夥瓌映绦虬ㄊ菇?jīng)壓制的相互接觸的第一和第二層在含有延遲形成的組合物的氣流中懸浮和翻動，直至第一和第二層被壁組合物所包圍。
能用來提供形成隔室的組合物的另一種生產(chǎn)方法包括在流動床制粒機中混合粉末組分。粉末組分在制粒機中干混后，將制粒液體(例如含聚乙烯吡咯烷酮的水)噴灑到粉末上。然后使被包覆的粉末在制粒機中干燥。該過程使其中存在的所有組分成粒，同時加入了制粒液體。在顆粒干燥后，用手提式或Ⅴ型混合機將潤滑劑(如硬脂酸或硬脂酸鎂)混合入顆粒。然后以上述方式壓制顆粒。
本發(fā)明的劑型具有至少一個出口孔。出口孔與藥物芯協(xié)同作用，將藥物均勻地釋放出劑型。出口孔可在劑型的生產(chǎn)期間提供，或是輸送藥物期間由劑型在所用液體環(huán)境中時提供。出于本發(fā)明的目的而使用的術(shù)語“出口孔”包括選自通道、孔、穴、洞等的成員。該表達還包括從物質(zhì)或聚合物侵蝕、溶解或從外部包衣或壁或內(nèi)部包衣溶浸而形成的孔。這些物質(zhì)或聚合物可包括在外部或內(nèi)部包衣中的能被侵蝕的聚(羥基乙酸)或聚(乳酸)；膠狀細絲；可用水除去的聚乙烯醇；可瀝濾的化合物，如選自無機和有機鹽、氧化物和碳水化合物的液體可除去的致孔劑。通過選自山梨糖醇、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔羅糖、氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸鈉和甘露糖醇的成員的瀝濾，可以形成一個或多個出口，從而提供了具有均勻的釋放尺寸的出口孔。該出口孔可具有任何形狀，例如圓形，三角形，正方形，橢圓形等，從而使劑型均勻的按劑量劑量的釋放出藥物。劑型的一個或多個表面上可以形成一個或多個相互間隔的出口。出口孔可通過鉆孔(包括機械和激光鉆孔)通過外部包衣、內(nèi)部包衣或兩者來制得。出口以及形成出口的設(shè)備公開在美國專利No.3,845,770和3,916,899(授予Theeuwes和Higuchi)、美國專利No.4,063,064(Saunders等人)和美國專利No.4,088,864(Theeuwes等人)中。出口孔可占壁2形成的隔室內(nèi)徑的10％-100％，較佳的為30-100％，最佳的為50-100％。
盡管本發(fā)明的一些劑型可能需要高的填藥量來引發(fā)所需的患者應(yīng)答，但本發(fā)明中提供活性化合物均勻釋放速度的劑型可使每日每劑的化合物用量少于立即釋放產(chǎn)品中的活性物質(zhì)劑量與該立即釋放產(chǎn)品每日建議的給藥次數(shù)簡單相乘所計算出的用量。
即使在活性化合物占藥物層組合物重量的40-90％的高給藥水平下，本發(fā)明的劑型和裝置也能在延長的時間內(nèi)以均勻的釋放速度有效地釋放出活性化合物。較佳的，本發(fā)明劑型中活性化合物的重量百分數(shù)宜為75％或更低，最佳的為低于70％，但為40％或更高，最佳的高于60％(以藥物層組合物重量計)，以使劑型易被吞咽。在需要藥物給藥量超過藥物層組合物75％的情況下，通常較佳的是同時給予兩片或多片劑型，使總的填藥量等于單片劑中使用時較大的用量。
本發(fā)明將根據(jù)每日一次的劑型來說明，每一劑型中配制了100毫克、200毫克、300毫克、400毫克和500毫克鹽酸萘法唑酮。在每種情況下，24小時后用釋放速度試驗測試時，劑型中殘余量小于藥物初始量的10％。在最初的準備期(通常約為2-3小時或更短)后，劑型能在延長的時間(典型的為4-20小時或更長，通常為4-16小時，更通常為4-10小時)內(nèi)提供釋放速度均一的化合物。在長期均勻釋放的最后，劑型釋放藥物的速度會在一段時間(如數(shù)小時)內(nèi)稍有下降。劑型為范圍廣泛的應(yīng)用和個體需求提供了治療有效量的藥物。
在最初給藥后，劑型可使對象血漿中的藥物濃度在初始的一段時間(通常是數(shù)小時或更短)內(nèi)升高，然后在延長的時間(通常為4-24小時或更長)內(nèi)使血漿中的藥物保持在相對恒定的濃度下。本發(fā)明劑型的釋放曲線提供了在整個24小時(對應(yīng)于每日一次的給藥而言)內(nèi)的藥物釋放，從而使對象血漿中的穩(wěn)態(tài)藥物濃度在給予持續(xù)釋放劑型后24小時內(nèi)維持在有效治療的水平上。在大多數(shù)對象中，藥物的穩(wěn)態(tài)血漿水平通常可在24小時后實現(xiàn)，在一些情況下，可在數(shù)天(如2-5天)后實現(xiàn)。
對于具有100毫克、200毫克、300毫克、400毫克和500毫克鹽酸萘法唑酮的系統(tǒng)(例如它基本上根據(jù)實施例1所述的程序來進行生產(chǎn)，T90為12小時)，鹽酸萘法唑酮在4小時或更長的連續(xù)期(通常是大約4-10小時的連續(xù)期)內(nèi)分別以8.6、17.2、25.8、34.4和43.0毫克/小時的平均釋放速度釋放(在最初接觸浴液后大約2-3小時開始，用釋放速度試驗來測定)。在這些配方的每一種中，100毫克、200毫克、300毫克、400毫克和500毫克劑型中的藥物填充百分數(shù)約為藥物層總重量的69％。在每個例子中，劑型均在延長的時間內(nèi)以均勻的釋放速度釋放鹽酸萘法唑酮。
圖2中描述了含有400毫克鹽酸萘法唑酮的代表性劑型的釋放速度隨時間的變化情況。該劑型的T90等于17.7小時，平均釋放速度約為22毫克/小時。劑型上有190密耳的出口孔，由70/30％(重量)Klucel/PVPK29-23形成的40毫克底包衣，以及重70.4毫克的90/10％(重量)的乙酸纖維素398/聚乙二醇3350的半滲透膜包衣。在圖3中描述了用相似方法制造的劑型的釋放速度，該劑型的T90為18.5小時，平均釋放速度約為5.2毫克/小時。該劑型具有117密耳的出口孔、由70/30％(重量)Klucel/PVPK29-23形成的10.6毫克底包衣、以及重46.9毫克的97/3％(重量)乙酸纖維素398和聚乙二醇3350的半滲透膜包衣。在每種情況下，藥物層均含有65％的鹽酸萘法唑酮。從這些圖可以看出，對于圖2的劑型，勻速釋放的時間從大約4小時延長至大約18小時，對于圖3的劑型，時間從大約2小時延長至大約16小時。
對于如本文所述制得的100-400毫克的劑型，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于芯直徑約為3/16英寸的100毫克劑型而言，110-130密耳(較佳的為115-125密耳，最佳的為120密耳)的出口孔提供了有效釋放的特點。對于芯直徑為15/64英寸的200毫克劑型而言，145-165密耳(較佳的為150-160密耳，最佳的為155密耳)的出口孔提供了有效釋放的特點。對于芯直徑為17/64英寸的300毫克劑型而言，165-185密耳(較佳的為170-180密耳，最佳的為175密耳)的出口孔提供了有效釋放的特點。對于芯直徑約為9/32英寸的400毫克劑型而言，180-200密耳(較佳的為185-195密耳，最佳的為190密耳)的出口孔提供了有效釋放的特點。劑型釋放藥物的速度與在長時間內(nèi)測得的平均釋放速度的偏差小于30％。較佳的，該裝置釋放藥物的速度與在長時間內(nèi)測得的平均釋放速度的偏差小于25％。
本發(fā)明的劑型能在延長的時間內(nèi)以均一的速度釋放藥物，這可用如本文所述的標準釋放速度試驗來測定。在給予對象后，本發(fā)明劑型使對象血漿藥物水平在長時間內(nèi)的變化小于立即釋放劑型所獲得的變化。當本發(fā)明劑型定期一天一次給予后，本發(fā)明劑型提供了穩(wěn)態(tài)血漿藥物水平，從而使Cmax和Cmin在24小時內(nèi)的差別比給予立即釋放產(chǎn)品(它打算在24小時內(nèi)釋放出與本發(fā)明劑型所提供的相同量的藥物)所獲得的差別有顯著減少。
本發(fā)明的劑型適合在延長的時間(較佳的為6小時或更長時間)內(nèi)以均一的速度釋放活性物質(zhì)。釋放速度的測定通常在體外在模擬胃酸的條件下在酸化的水中進行，在有限的增加的時間內(nèi)進行，以提供瞬時釋放速度的近似值。關(guān)于特定劑型的這些體外釋放速度的信息可有助于選出提供所需體內(nèi)結(jié)果的劑型。這些結(jié)果可用本發(fā)明的方法來進行測定，例如是被醫(yī)師用來開現(xiàn)有的立即釋放劑型處方的血漿試驗和臨床觀察。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在給予本發(fā)明劑型后延長的時間內(nèi)，具有本文所述釋放速度曲線的本發(fā)明劑型可為患者提供基本上恒定的活性物質(zhì)血漿濃度和持續(xù)的活性物質(zhì)治療效果。本發(fā)明的持續(xù)釋放劑型表現(xiàn)出24小時內(nèi)的藥物血漿濃度變化比立即釋放配方(該立即釋放配方的特點是在給予對象后不久或很快就產(chǎn)生明顯的藥物峰)小。
通過一天一次口服將本發(fā)明劑型給予對象來治療對該劑型活性物質(zhì)有反應(yīng)的疾病狀況或癥狀來實施前述方法是較佳的。
下面大致描述了生產(chǎn)本發(fā)明劑型的較佳方法。百分數(shù)為重量百分數(shù)，除非另有所述。
實施例1藥物層顆粒的制備將羥丙基纖維素(Klucel MF,Aqualon Company)“HPC”加入水中，形成每0.995克水含有5毫克HPC的溶液，制得粘合劑溶液。將溶液混合直至羥丙基纖維素溶解。對于特定的投料量，在流體床制粒機(“FBG”)滾筒中加入所需量的鹽酸萘法唑酮(69.0％)、聚環(huán)氧乙烷(MW200000)(PolyoxN-80,Union Carbide Corporation)(20.3％)、羥丙基纖維素(Klucel MF)(5％)、硬脂酸40聚烴氧基酯(3％)和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(2％)。在滾筒中使干料混合后，加入如上所述制得的粘合劑溶液。然后在FBG中將顆粒干燥至適合研磨的稠度(水小于1％(重量))，將顆粒研磨通過7或10目篩。
將顆粒轉(zhuǎn)移到手提式混合機或V型混合機中。使所需量的抗氧化劑丁基化羥基甲苯(“BHT”)(0.01％)和潤滑劑硬脂酸(1％)篩分通過40目篩，并用手提式或V型混合機將兩者混入顆粒中，直至它們均勻分散(混合硬脂酸約1分鐘，混合BHT約10分鐘)。
滲透性推進層顆粒的制備將羥丙基甲基纖維素2910(“HPMC”)以1克水對5毫克HPMC的比例加入水中，制得粘合劑溶液?；旌显撊芤?，直至HPMC溶解。研磨并篩分氯化鈉粉末(30％)和紅色氧化鐵(1.0％)。在流體床制粒機(“FBG”)滾筒中加入所需量的聚環(huán)氧乙烷(MW7,000,000)(Polyox303)(63.7％)、HPMC(5.0％)、氯化鈉和紅色氧化鐵。在滾筒中使干料混合后，加入如上所述制得的粘合劑溶液。在FBG中將顆粒干燥至達到目標濕含量(水小于1％(重量))。將顆粒研磨通過7目篩，并轉(zhuǎn)移到手提式或V型混合機中。使所需量的抗氧化劑丁基化羥基甲苯(0.08％)篩分通過60目篩。使所需量的潤滑劑硬脂酸(0.25％)篩分通過40目篩，然后用手提式或V型混合機將兩者混入顆粒中，直至它們均勻分散(混合硬脂酸約1分鐘，混合BHT約10分鐘)。
雙層芯的壓制用圓形深的凹面沖頭和片模裝備縱向壓片機(Korsch壓片機)。在壓機上放置兩個供料斗。將如上所述制得的藥物層放在一個供料斗內(nèi)，而如上所述制得的滲透性推進層放在另一個供料斗內(nèi)。
初步調(diào)節(jié)壓片參數(shù)(藥物層)，制得具有均一的藥物層目標重量(通常為每片100毫克藥物)的芯。調(diào)節(jié)第二層(滲透推進層)的壓片參數(shù)，使藥物層與滲透層結(jié)合，產(chǎn)生最終芯重量、厚度、硬度和脆碎度均一的芯。上述參數(shù)可通過改變填充空間和/或壓力設(shè)定來調(diào)節(jié)。含有100毫克藥物目標量的典型片劑長約0.465英寸，直徑約為0.188英寸。
底包衣溶液的制備和底包衣的系統(tǒng)在有蓋子的不銹鋼容器中制備底包衣溶液。將適量聚乙烯吡咯烷酮(K29-32)(2.4％)和羥丙基纖維素(MW80,000)(Klucel EF,Aqualon Company)(5.6％)混入無水乙醇(92％)中，直至所得溶液變澄清。將如上制備的雙層芯放入旋轉(zhuǎn)的有孔的包衣鍋裝置。開動包衣鍋，并于達到28-36℃的包衣溫度后，在旋轉(zhuǎn)的片床上均勻施加如上制備的底包衣溶液。當施加足量溶液并提供了所需的底包衣重量增量后，停止底包衣過程。選擇所需的底包衣重量，以使劑型有合適的藥物殘余量(經(jīng)24小時的釋放速度試驗測得)。通常，在本文描述的標準釋放速度試驗中測試24小時后，希望劑型中有少于10％、更佳的少于5％、最佳的少于3％的藥物殘余量(以最初的填藥量計)。這可根據(jù)多個具有相同雙層芯、但底包衣重量不同的劑型在標準釋放速度試驗中的底包衣重量與藥物殘余量之間的關(guān)系來確定。
速度控制膜的制備和膜包衣系統(tǒng)將上述制得的底包衣的雙層芯置于旋轉(zhuǎn)的有孔的衣鍋包衣單元中。開啟包衣機，在包衣溫度達到28-38℃后，將如下A、B或C制得的合適的包衣液均勻地施加到旋轉(zhuǎn)壓片床上，直至獲得所需的膜重量增量。在整個包衣過程中定期測定重量增量，并可在釋放速度試驗中測試樣品膜包衣單元，以確定包衣單元的T90。釋放速度試驗中，厚度不同的膜的T90可以與重量增量相關(guān)聯(lián)。在施加了足量溶液(在獲得針對所需T90的所需膜重量增量時方便地確定)后，停止膜包衣過程。
A．在有蓋子的不銹鋼容器中制備包衣溶液。使合適量的丙酮(565毫克)和水(29.7毫克)與泊洛沙姆188(1.6毫克)和乙酸纖維素(29.7毫克)混合，直至固體完全溶解。包衣液在施加時具有大約5％的固體。膜產(chǎn)生的劑型具有的T90在釋放速度試驗中約為13小時。
B．使丙酮(505.4毫克)與乙酸纖維素(27.72毫克)混合，直至乙酸纖維素完全溶解。在分開的容器中混合聚乙二醇3350(0.28毫克)和水(26.6毫克)。將兩種溶液混合在一起，直至所得溶液變澄清。包衣液在施加時具有大約5％的固體。經(jīng)釋放速度試驗測得，膜產(chǎn)生的劑型的T90約為13小時(即13小時內(nèi)劑型中釋放出大約90％的藥物)。
C．使丙酮(776.2毫克)與乙酸纖維素(42.57毫克)混合，直至乙酸纖維素完全溶解。在分開的容器中混合聚乙二醇3350(0.43毫克)和水(40.9毫克)。將兩種溶液混合在一起，直至所得溶液變澄清。包衣液在施加時具有大約5％的固體。經(jīng)釋放速度試驗測得，膜產(chǎn)生的劑型的T90約為18小時(即18小時內(nèi)劑型中釋放出大約90％的藥物)。
膜包衣系統(tǒng)的鉆孔在膜包衣系統(tǒng)的藥物層末端鉆一個出口孔。在開口過程中，定期檢查樣品的孔徑、位置和出口孔的數(shù)目。
經(jīng)鉆孔的包衣系統(tǒng)的干燥將如上所述制得的經(jīng)鉆孔的包衣系統(tǒng)置于開口的烘箱盤上，將該烘箱盤置于相對濕度為43-45％的烘箱內(nèi)的臺架上，干燥除去其余的溶劑。
有色和透明的外包衣在有蓋子的不銹鋼容器內(nèi)制備任選的有顏色的或透明的包衣溶液。對于有色包衣，使88份純化的水與12份OpadryⅡ[顏色無關(guān)緊要]混合，直至溶液變均勻。對于透明包衣，使90份純化的水與10份Opadry Clear混合，直至溶液變均勻。將如上所述制得的經(jīng)干燥的芯置于旋轉(zhuǎn)的有孔的衣鍋包衣單元上。開啟包衣機，當包衣溫度達到35-45℃后，將有顏色的包衣溶液均勻地施加到旋轉(zhuǎn)片床上。當施加了足量溶液(可在獲得所需有色外包衣重量增量時方便地確定)后，停止有色包衣過程。然后，將透明包衣溶液均勻地施加到旋轉(zhuǎn)片床上。當施加了足量溶液后，或所需透明包衣增重足量后，停止透明包衣過程。施加透明包衣后，將助流劑(例如Car-nu-bo蠟)施加到片床上。
實施例2在下列標準化試驗中測定含有本發(fā)明劑型的裝置的藥物釋放速度。該方法涉及將系統(tǒng)釋放到酸化的水(pH3)中。將一份樣品釋放速度溶液注入色譜系統(tǒng)中，以測定在指定測試間隔時間內(nèi)釋放出的藥物量。使藥物溶解在C18柱上分離，用UV吸收(對于鹽酸萘法唑酮為254納米)來檢測。通過線性回歸分析含有至少5個標準點的標準曲線的峰面積，進行定量測定。
樣品用USP7型間隔釋放裝置制得。對每個待測試的系統(tǒng)(本發(fā)明的裝置)進行稱重。然后將每個系統(tǒng)粘在具有一個尖端的塑料棒上，使每個棒與一個釋放速度勺柄相連。每個釋放速度勺柄固定在上/下往復(fù)振搖機(USP7型間隔釋放裝置)上，以大約3厘米的幅度每周期2-4秒運行。將附有系統(tǒng)的棒末端連續(xù)浸在含有50毫升酸化水(用磷酸酸化至pH為3.00+0.05)的50毫升已校正的管中，在控制在37℃+0.5℃的恒溫水浴中平衡。在每個指定時間間隔(通常為1小時或2小時)的最后，將系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到含有新鮮酸化水的下一排測試管內(nèi)。該方法重復(fù)所需的間隔次數(shù)，直至釋放完全。然后取出含有釋放藥物的溶液管，在室溫下冷卻。冷卻后，將每個管用酸化水加至50毫升標記，使每一溶液充分混合，然后轉(zhuǎn)移到樣品管，用高壓液相色譜(“HPLC”)進行分析。制得濃度遞增的標準溶液，該濃度遞增包括從5微克到大約400微克，并用HPLC分析。用線性回歸分析制作出標準濃度曲線。用HPLC分析釋放試驗獲得的藥物樣品，并用線性回歸分析測定藥物濃度。計算出每個釋放間隔時間內(nèi)釋放的藥物量。圖2-13中描述了本發(fā)明各劑型的結(jié)果。
實施例3用實施例1的通用程序以及用量成比例的材料(所有百分數(shù)用重量百分數(shù)表示)，制得含有100毫克鹽酸萘法唑酮的下列劑型。
制得重量為145.0毫克的藥物層，它由69％鹽酸萘法唑酮、20.24％聚環(huán)氧乙烷(Polyox N-80)、5％羥丙基纖維素(Klucel MF)、3％硬脂酸40聚烴氧基酯(MYRJ52S)、2％交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP XL)、0.75％硬脂酸和0.01％丁基化羥基甲苯(BHT)組成。制得重量為92毫克的推進層，它由63.67％聚環(huán)氧乙烷(Polyox303)、30.0％氯化鈉、5％羥丙基甲基纖維素(HPMC E-5)、1％紅色氧化鐵、0.25％硬脂酸和0.08％BHT組成。如上所述，壓片制得含有藥物層和推進層的雙層芯。
然后，用70％Klucel EF和30％聚乙烯吡咯烷酮K29-32，以乙醇為溶劑，制得底包衣。底包衣在施加時含有8％的固體。施加后，雙層芯上的底包衣重量為13.5毫克。用99％乙酸纖維素398-10和1％聚乙二醇3350，以95％丙酮和5％水作為溶劑系統(tǒng)，制得半滲透膜。該膜包衣在施加時含有5％固體，施加后，底包衣雙層芯上的膜重量為43.8毫克。
在劑型中鉆直徑為114密耳的孔，然后在45℃、45％的相對濕度下干燥大約120小時，再在45℃或環(huán)境條件下干燥5小時。
在實施例2所述的試驗中測試劑型釋放鹽酸萘法唑酮的情況。圖5和圖6分別顯示了12個單個劑型的釋放速度以及釋放劑量的累積百分數(shù)。該劑型顯示出標稱T90為18.3小時，在延長的時間(基本上從間隔4到間隔18)內(nèi)的平均釋放速度為5.2毫克/小時。可以看出，該劑型在延長的時間內(nèi)以均一的釋放速度釋放鹽酸萘法唑酮。
當半滲透膜中乙酸纖維素的重量減少至28.5毫克時，用1.5毫克泊洛沙姆188代替聚乙二醇增塑劑，施加半滲透膜，使每劑重量約為26毫克，劑型的T90約為12小時。
當半滲透膜中乙酸纖維素的重量減少至27.2毫克，聚乙二醇增塑劑的用量減少至0.28毫克時，施加半滲透膜使每劑的重量約為28毫克，劑型的T90約為13小時。
實施例4用實施例1的通用程序以及用量成比例的材料(所有百分數(shù)用重量百分數(shù)表示)，制得含有200毫克鹽酸萘法唑酮的下列劑型制得重量為290毫克的藥物層，它由69％鹽酸萘法唑酮、20.24％聚環(huán)氧乙烷(Polyox N-80)、5％羥丙基纖維素(Klucel MF)、3％硬脂酸40聚烴氧基酯(MYRJ52S)、2％交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP XL)、0.75％硬脂酸和0.01％丁基化羥基甲苯(BHT)組成。制得重量為145毫克的推進層，它由64.10％聚環(huán)氧乙烷(Polyox303)、30.0％氯化鈉、5％羥丙基甲基纖維素(HPMC E-5)、0.5％紅色氧化鐵、0.25％硬脂酸和0.08％BHT組成。如上所述，壓片制得含有藥物層和推進層的雙層芯。
然后，用70％Klucel EF和30％聚乙烯吡咯烷酮K29-32，以乙醇為溶劑，制得底包衣。施加后，雙層芯上的底包衣重量為23.6毫克。用90％乙酸纖維素398-10和10％泊洛沙姆(Pluronics F68,BASF Corporation)，以95％丙酮和5％水作為溶劑系統(tǒng)，制得半滲透膜。施加后，底包衣雙層芯上的膜包衣重量為37.5毫克。
在劑型中鉆直徑為155密耳的孔，然后在45℃、45％的相對濕度下干燥大約120小時，再在45℃或環(huán)境條件下干燥5小時。
在實施例2所述的試驗中測試劑型釋放鹽酸萘法唑酮的情況。圖7和圖8分別顯示了5個單獨劑型的釋放速度以及釋放劑量的累積百分數(shù)。該劑型顯示出標稱T90為15.1小時，在延長的時間(基本上從間隔4到間隔10)內(nèi)的平均釋放速度為13.4毫克/小時。該劑型在延長的時間內(nèi)以均一的釋放速度釋放鹽酸萘法唑酮。
實施例5用實施例1的通用程序以及用量成比例的材料(所有百分數(shù)用重量百分數(shù)表示)，制得含有300毫克鹽酸萘法唑酮的下列劑型制得重量為435毫克的藥物層，它由69％鹽酸萘法唑酮、20.24％聚環(huán)氧乙烷(Polyox N-80)、5％羥丙基纖維素(Klucel MF)、3％硬脂酸40聚烴氧基酯(MYRJ52S)、2％交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP XL)、0.75％硬脂酸和0.01％丁基化羥基甲苯(BHT)組成。制得重量為174毫克的推進層，它由64.1％聚環(huán)氧乙烷(Polyox303)、30.0％氯化鈉、5％羥丙基甲基纖維素(HPMC E-5)、0.5％紅色氧化鐵、0.25％硬脂酸和0.08％BHT組成。如上所述，壓片制得含有藥物層和推進層的雙層芯。
然后，用70％Klucel EF和30％聚乙烯吡咯烷酮K29-32，以乙醇為溶劑，制得底包衣。施加后，雙層芯上的底包衣重量為31.4毫克。用85％乙酸纖維素398-10和15％泊洛沙姆(Pluronics F68)，以95％丙酮和5％水作為溶劑系統(tǒng)，制得半滲透膜。施加后，底包衣雙層芯上的膜重量為40.3毫克。
在劑型中鉆直徑為175密耳的孔，然后在45℃、45％的相對濕度下干燥大約120小時，再在45℃或環(huán)境條件下干燥5小時。
在實施例2所述的試驗中測試劑型釋放鹽酸萘法唑酮的情況。圖9和圖10分別顯示了5個單獨劑型的釋放速度以及釋放劑量的累積百分數(shù)。該劑型顯示出標稱T90為11.9小時，在延長的時間(基本上從間隔4到間隔10)內(nèi)的平均釋放速度為26.7毫克/小時。該劑型在延長的時間內(nèi)以均一的釋放速度釋放鹽酸萘法唑酮。
實施例6用實施例1的通用程序以及用量成比例的材料(所有百分數(shù)用重量百分數(shù)表示)，制得含有400毫克鹽酸萘法唑酮的下列劑型制得重量為580.0毫克的藥物層，它由69％鹽酸萘法唑酮、20.24％聚環(huán)氧乙烷(Polyox N-80)、5％羥丙基纖維素(Klucel MF)、3％硬脂酸40聚烴氧基酯(MYRJ52S)、2％交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP XL)、0.75％硬脂酸和0.01％丁基化羥基甲苯(BHT)組成。制得重量為232.0毫克的推進層，它由64.1％聚環(huán)氧乙烷(Polyox303)、30.0％氯化鈉、5％羥丙基甲基纖維素(HPMC E-5)、0.5％紅色氧化鐵、0.25％硬脂酸和0.08％BHT組成。如上所述，壓片制得含有藥物層和推進層的雙層芯。
然后，用70％Klucel EF和30％聚乙烯吡咯烷酮K29-32，以乙醇為溶劑，制得底包衣。施加后，雙層芯上的底包衣重量為36.3毫克。用80％乙酸纖維素398-10和20％泊洛沙姆F68，以95％丙酮和5％水作為溶劑系統(tǒng)，制得半滲透膜。施加后，底包衣雙層芯上的膜重量為88.7毫克。
在劑型中鉆直徑為190密耳的孔，然后在45℃、45％的相對濕度下干燥大約120小時，再在45℃或環(huán)境條件下干燥5小時。
在實施例2所述的試驗中測試劑型釋放鹽酸萘法唑酮的情況。圖11和圖12分別顯示了5個單獨劑型的釋放速度以及釋放劑量的累積百分數(shù)。該劑型顯示出標稱T90為14小時，在延長的時間(基本上從間隔5到間隔13)內(nèi)的平均釋放速度為29.7毫克/小時。該劑型在延長的時間內(nèi)均一地釋放鹽酸萘法唑酮。
實施例7使對象每日一次口服含100-600毫克鹽酸萘法唑酮、孔徑為110-200密耳的本發(fā)明劑型的代表性樣品。每隔一定時間(通常為1-4小時)從對象體內(nèi)抽取血樣，分析所得血漿樣品中的鹽酸萘法唑酮含量。本發(fā)明的劑型提供了在5ng/ml至2500ng/ml之間的持續(xù)的血漿水平。穩(wěn)態(tài)血漿水平始終如一地維持在治療水平上，從而使給藥后24小時內(nèi)血漿中的鹽酸萘法唑酮比值(從[Cmax-Cmin]/Cmin得到)小于等于3。
令人驚奇的是，促進流動的壁7使根據(jù)本發(fā)明制得的劑型基本上釋放出全部的藥物(即80％(重量)或更多)。在藥物高填充量(即藥物層中的活性物質(zhì)占藥物層總重量的40％或更多)、且沒有流動促進壁7的劑型中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在輸藥時間結(jié)束后，如本文所述的裝置中可能留有大量的殘余藥物。在沒有流動促進層的一些情況下，在24小時期間的最后，裝置中留有20％以上的量。通過在藥物層上加上一層羥烷基纖維素內(nèi)包衣，就可減少殘余藥物量。當內(nèi)包衣含有數(shù)均分子量為80000的羥基丙基纖維素(Klucel EF)時，獲得7％、4％和3％殘余藥物量的底包衣重量分別為雙層芯重量的9％、12％和15％。流動促進層(或稱內(nèi)壁)7減少了半滲透壁2和藥物層外表面之間的摩擦力，從而使裝置能更完全地輸送藥物。尤其是在活性化合物成本高的情況下，這種改進具有很大的經(jīng)濟效益，因為無需再為了確保輸送所需的最少量而給藥物層裝填過量藥物。
實施例8用實施例1的通用程序，制得下列劑型，該劑型含有400毫克鹽酸萘法唑酮，該藥物占重482毫克的藥物層重量的83％，該劑型具有14.1毫克底包衣形成的流動促進層和81.3毫克半滲透膜，劑型末端有155密耳的出口孔。類似地，制得下列劑型，它含有相同量的鹽酸萘法唑酮和83.7毫克半透膜，劑型末端有155密耳的出口孔，但該劑型沒有底包衣。在釋放速度試驗中測試代表性劑型，其結(jié)果顯示在圖13A-13D中。有底包衣的劑型的結(jié)果顯示在圖13A中，該圖說明了基本上為0級的約為10.3毫克/小時的平均釋放速度，圖13B描述了T90約為26.6小時的累積釋放速度。相反，圖13C和13D中無包衣劑型的結(jié)果描述了一個變化的釋放速度，在26小時后它僅釋放出約55％的藥物。以底包衣形式施加流動促進層而制成的劑型在延長的時間內(nèi)提供了可控制的藥物釋放，在給藥24小時后，劑型中僅殘留了最少量的藥物。
本發(fā)明包括下列單獨的或一個或多個彼此組合的特征和特點用于活性物質(zhì)的劑型，它包含了確定空腔的壁，該壁中形成了或能形成出口孔，至少一部分壁是能半滲透的，一個可膨脹層位于空腔內(nèi)遠離出口孔，且與壁的半滲透部分呈流體接觸關(guān)系，一個藥物層位于空腔內(nèi)毗鄰出口孔，它與可膨脹層呈直接或間接的接觸關(guān)系，一個流動促進層夾在壁的內(nèi)表面和空腔內(nèi)藥物層的至少外表面之間；在該劑型中，藥物層含有占藥物層重量至少40％(重量)的藥物；在該劑型中，可膨脹層包含一種滲透劑；在該劑型中，流動促進層包含一種選自水凝膠、明膠、分子量低于100000的聚環(huán)氧乙烷、數(shù)均分子量在9500和1250000之間的羥烷基纖維素以及數(shù)均分子量在80000至850000之間的羥烷基烷基纖維素及其混合物的材料；在該劑型中，流動促進層有助于使藥物層中至少80％的藥物釋放到應(yīng)用環(huán)境中；一種制品，它包含一種經(jīng)壓制的藥物組合物，該組合物被流動促進層包覆；一種制品，它包含與藥物組合物直接或間接接觸的可膨脹層，該可膨脹層與藥物組合物形成雙層芯，其中該雙層芯被流動促進層包覆；一種制品，其中流動促進層包含一種選自水凝膠、明膠、分子量低于100000的聚環(huán)氧乙烷、數(shù)均分子量在9500和1250000之間的羥烷基纖維素以及數(shù)均分子量在80000至850000之間的羥烷基烷基纖維素及其混合物的材料；一種加速劑型釋放藥物的方法，該劑型包含經(jīng)壓制的藥物組合物、半滲透壁和推進層，該方法包括將流動促進層插在半滲透壁和經(jīng)壓制的藥物組合物之間。
權(quán)利要求
1．一種用于活性物質(zhì)的劑型，它包含確定空腔的壁，該壁中形成了或能形成出口孔，至少一部分壁是能半滲透的；一個可膨脹層，它位于空腔內(nèi)，遠離出口孔，且與壁的半滲透部分呈流體接觸關(guān)系；一個藥物層，它位于空腔內(nèi)，毗鄰出口孔，與可膨脹層呈直接或間接的接觸關(guān)系；一個流動促進層，它夾在壁的內(nèi)表面和空腔內(nèi)藥物層的至少外表面之間。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中藥物層含有占藥物層重量至少40％重量的藥物。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中可膨脹層包含一種滲透劑。
4．根據(jù)權(quán)利要求3所述的劑型，其中流動促進層包含一種選自水凝膠、明膠、分子量低于100000的聚環(huán)氧乙烷、數(shù)均分子量在9500和1250000之間的羥烷基纖維素以及數(shù)均分子量在80000至850000之間的羥烷基烷基纖維素及其混合物的材料。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中流動促進層有助于使藥物層中至少80％的藥物釋放到應(yīng)用環(huán)境中。
6．一種制品，它包含一種經(jīng)壓制的藥物組合物，該組合物被流動促進層包覆。
7．根據(jù)權(quán)利要求6所述的制品，它包含與藥物組合物直接或間接接觸的可膨脹層，該可膨脹層與藥物組合物形成雙層芯，該雙層芯被流動促進層包覆。
8．根據(jù)權(quán)利要求7所述的制品，其中流動促進層包含一種選自水凝膠、明膠、分子量低于100000的聚環(huán)氧乙烷、數(shù)均分子量在9500和1250000之間的羥烷基纖維素以及數(shù)均分子量在80000至850000之間的羥烷基烷基纖維素及其混合物的材料。
9．根據(jù)權(quán)利要求7所述的制品，其中流動促進層包含羥丙基纖維素。
10．一種加速劑型釋放藥物的方法，該劑型包含經(jīng)壓制的藥物組合物、半滲透壁和推進層，該方法包括將流動促進層插在半滲透壁和經(jīng)壓制的藥物組合物之間。
11．根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中流動促進層包含從羥烷基纖維素和低級鏈烷醇制得的經(jīng)壓制的藥物組合物上的包衣。
全文摘要
本發(fā)明描述了具有高填藥量的持續(xù)釋放推動輸送裝置中活性物質(zhì)的控制釋放,其中通過利用可半滲透壁與藥物層之間的流動促進層,最大程度地減少了裝置的殘余藥物含量。
文檔編號A61K9/52GK1325301SQ99812981
公開日2001年12月5日 申請日期1999年10月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月2日
發(fā)明者P·巴特, E·G·克魯茲, N·揚 申請人:阿爾扎有限公司