一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的血塞通注射制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體地涉及一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的血塞通注射制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]血塞通注射液標(biāo)準(zhǔn)收載于衛(wèi)生部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-3822-98，中藥成方制劑第二十冊)，是三七總皂苷的滅菌水溶液。將0.26g乙二胺四醋酸二鈉溶于280ml的注射用水中，加入三七總皂苷Ig,攪拌使混懸,加入適量的碳酸氫鈉,邊加邊攪拌至pH7?7.5時(shí)為止，充分?jǐn)嚢枋谷呖傇碥栈救芙?，加注射用水?00ml，加入溶液體積0.1%的經(jīng)活化的活性炭，攪拌吸附20分鐘，除炭，精濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后灌封，經(jīng)100°C 15分鐘流通蒸氣滅菌，燈檢，包裝；或?qū)g乙二胺四醋酸二鈉溶于700ml的注射用水中，加入三七總皂苷4g，同法制成100ml注射液，即得。
[0003]血塞通注射液具有活血化瘀，通絡(luò)止痛的功效。臨床用于中風(fēng)后遺癥，冠心病，心絞痛。用法用量為肌內(nèi)注射，一次5mg，一日2次。靜脈滴注，一次10?20mg，用500ml 10%葡萄糖注射液稀釋后使用，一日I次。
[0004]由于血塞通注射主要成分為三七總皂苷，其在水中不易溶解，因此血塞通注射液在高溫滅菌和長期貯存過程中容易出現(xiàn)沉淀及溶液渾濁等問題。目前的血塞通注射液常使用聚山梨酯80作為增溶劑，然而聚山梨酯80在高溫滅菌和長期貯存過程中容易酸敗，導(dǎo)致雜質(zhì)含量上升；且聚山梨酯80本身就具有較強(qiáng)的溶血性和致過敏性，會(huì)增加注射液的不良反應(yīng)的發(fā)生幾率。而且添加了聚山梨酯80作為增溶劑的產(chǎn)品在長期貯存的過程中仍然會(huì)出現(xiàn)少量沉淀及溶液渾濁等問題，從而增加了臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)。
[0005]為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種血塞通注射劑，該注射劑采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(也稱為“聚乙二醇15羥硬脂酸酯”，poIyoxyethyIene-660-12-hydroxy stearate,商品名 Solutol?HS15)為增溶劑。首先，現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)研究已經(jīng)證實(shí)其具有遠(yuǎn)優(yōu)于聚山梨酯80的安全性；實(shí)驗(yàn)也證明妊娠家兔靜脈注射給予含有聚山梨酯80187.5mg/kg可導(dǎo)致明顯的母體毒性，而靜脈注射給予聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯215mg/kg卻無明顯影響；而且，本發(fā)明安全性實(shí)驗(yàn)也表明采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為增溶劑的血塞通注射液安全性明顯優(yōu)于采用聚山梨酯80作為增溶劑的血塞通注射液。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術(shù)中血塞通注射制劑存在的多種安全風(fēng)險(xiǎn)和制劑缺陷，提供一種采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(以下簡稱HS15)作為增溶劑的血塞通注射制劑。
[0007]本發(fā)明采用的具體技術(shù)方案如下:
一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的血塞通注射制劑，其特征在于:原料組成包括三七總皂苷、乙二胺四醋酸二鈉、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和注射用水；所述注射制劑中，三七總皂苷為4g/L、乙二胺四醋酸二鈉為lg/L、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯0.lg/L，余量為注射用水。
[0008]所述含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的血塞通注射制劑的制備方法，包括以下步驟:
(1)稱取三七總皂苷4g，乙二胺四醋酸二鈉lg，HS150.lg；
(2)將Ig乙二胺四醋酸二鈉溶于700ml的注射用水中，加入三七總皂苷4g，攪拌使混懸；
(3)加入碳酸氫鈉，邊加邊攪拌至pH7?7.5時(shí)為止；
(4)加入0.1g HS15，充分?jǐn)嚢枋谷呖傇碥杖芙夂螅偌幼⑸溆盟?00ml ；
(5)加入溶液體積0.1%的經(jīng)活化的活性炭，攪拌吸附20分鐘，除炭，精濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后灌封，再經(jīng)10(TC 15分鐘流通蒸氣滅菌，燈檢，包裝即得。
[0009]本發(fā)明所述的含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的血塞通注射制劑可用應(yīng)用于腦血栓、腦出血及其后遺癥；冠心病、心絞痛、心律失常；高粘血癥；頑固性頸周綜合征、椎基底動(dòng)脈供血不足及其他缺血及伴有微循環(huán)障礙等疾病。
[0010]本發(fā)明突出的技術(shù)效果在于:
1、由于HS15是一種非離子型表面活性劑，具有良好的生物耐受性且應(yīng)用范圍廣，并被證明是優(yōu)秀的增溶劑，因此本發(fā)明采用HS15作為血塞通注射劑的增溶劑，具有以下一些優(yōu)占-
^ \\\.?低組胺釋放——術(shù)前無需使用抗組胺劑和類皮質(zhì)激素；
?低溶血作用；
?較高的人體使用安全性，現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)研究已經(jīng)證實(shí)其具有遠(yuǎn)優(yōu)于聚山梨酯80的安全性；
?較高的生理耐受性；
?高增溶能力-使低容量高劑量的注射成為可能；
?低粘度，即使在高濃度時(shí)，30%濃度溶液亦可無痛給藥；
?已收載于德國藥典、英國藥典和歐洲藥典。
[0011]2、HS15在本發(fā)明制劑中的用量為0.01g/100ml，用量少，效果好。
[0012]3、在本發(fā)明制得的血塞通注射制劑中，每10ml溶液含相當(dāng)于0.4g三七總皂苷。
[0013]4、本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)研究表明，采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為增溶劑制成的血塞通注射制劑，安全性均優(yōu)于采用聚山梨酯80制成的血塞通注射制劑。
[0014]5、綜上所述，本發(fā)明提供了一種采用安全性更高的增溶劑(聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯)制備血塞通注射制劑的方法，由此解決了現(xiàn)行市售血塞通注射液中存在一定安全隱患和產(chǎn)品質(zhì)量的問題，有效避免了由于聚山梨酯80引起的眾多臨床用藥不良反應(yīng)，從而大大提高了血塞通注射制劑臨床用藥的安全性。
【具體實(shí)施方式】
[0015]實(shí)施例1 (HS15 用量為 0.01g/100ml)
三七總皂苷4g 乙二胺四醋酸二鈉Ig
HS150.1g
將Ig乙二胺四醋酸二鈉溶于700ml的注射用水中，加入三七總皂苷4g，攪拌使混懸。加入適量的碳酸氫鈉，邊加邊攪拌至PH7?7.5時(shí)為止，加入0.1g HS15，充分?jǐn)嚢枋谷呖傇碥杖芙?，加注射用水?000ml，加入溶液體積0.1%的經(jīng)活化的活性炭，攪拌吸附20分鐘，除炭，精濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后灌封，再經(jīng)100°C 15分鐘流通蒸氣滅菌，燈檢，包裝即得。
[0016]對照例I (聚山梨酯80用量為0.0lml/lOOml)
三七總皂苷4g
乙二胺四醋酸二鈉Ig
聚山梨酯800.1g
將Ig乙二胺四醋酸二鈉溶于700ml的注射用水中，加入三七總皂苷4g，攪拌使混懸。加入適量的碳酸氫鈉,邊加邊攪拌至PH7?7.5時(shí)為止，加入0.1g聚山梨酯80，充分?jǐn)嚢枋谷呖傇碥栈救芙?加注射用水至1000ml，加入溶液體積0.1%的經(jīng)活化的活性炭，攪拌吸附20分鐘，除炭，精濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后灌封，再經(jīng)100°C 15分鐘流通蒸氣滅菌，燈檢，包裝即得。
[0017]實(shí)施例1和對照例I安全性對比
安全性判定依據(jù):根據(jù)本發(fā)明不同處方產(chǎn)品(實(shí)施例1和對照例I)產(chǎn)生免疫反應(yīng)的差異和程度以及不同處方產(chǎn)品對動(dòng)物產(chǎn)生溶血性的差異和程度來比較其安全性。
[0018]結(jié)果:實(shí)施例1產(chǎn)生的免疫反應(yīng)和溶血反應(yīng)均低于對照例I。結(jié)論:本發(fā)明血塞通注射制劑(采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為增溶劑)的安全性明顯優(yōu)于采用現(xiàn)行的市售血塞通藥物注射制劑(采用聚山梨酯80作為增溶劑)?？梢灶A(yù)期在日后的臨床應(yīng)用當(dāng)中，能夠很大程度地降低由于聚山梨酯80所引起的過敏及溶血等不良反應(yīng)的發(fā)生，能夠最大限度的確保臨床用藥的安全，降低臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的血塞通注射制劑，其特征在于:原料組成包括三七總皂苷、乙二胺四醋酸二鈉、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和注射用水；所述注射制劑中，三七總皂苷為4g/L、乙二胺四醋酸二鈉為lg/L、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯0.lg/L，余量為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的血塞通注射制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)稱取三七總皂苷4g，乙二胺四醋酸二鈉lg，HS150.1g ； (2)將Ig乙二胺四醋酸二鈉溶于700ml的注射用水中，加入三七總皂苷4g，攪拌使混懸； (3)加入碳酸氫鈉，邊加邊攪拌至pH7?7.5時(shí)為止； (4)加入0.1g HS15，充分?jǐn)嚢枋谷呖傇碥杖芙夂?，再加注射用水?00ml ； (5)加入溶液體積0.1%的經(jīng)活化的活性炭，攪拌吸附20分鐘，除炭，精濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后灌封，再經(jīng)10(TC 15分鐘流通蒸氣滅菌，燈檢，包裝即得。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的血塞通注射制劑及其制備方法。該血塞通注射制劑主要由三七總皂苷、乙二胺四醋酸二鈉以及作為增溶劑的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯共溶于注射用水而制成，其中所使用的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.01g/100ml。本發(fā)明采用安全性更高的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為增溶劑制備血塞通注射制劑，由此解決了現(xiàn)行市售血塞通注射液中存在一定安全隱患和產(chǎn)品質(zhì)量的問題，有效避免了由于聚山梨酯80引起的眾多臨床用藥不良反應(yīng)，從而大大提高了血塞通注射制劑臨床用藥的安全性。
【IPC分類】A61K9-08, A61P3-06, A61P9-10, A61K47-34, A61P9-00, A61K36-258, A61P9-06
【公開號】CN104666379
【申請?zhí)枴緾N201310635290
【發(fā)明人】張 浩, 金紅娣, 梁慧容
【申請人】成都力思特制藥股份有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2013年12月3日